特異性免疫治療在兒童哮喘中的應用進展

鐘潔 丁博 盧燕鳴

支氣管哮喘作為兒童期最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，不僅對兒童的生活質量造成負面影響，加重家庭經濟負擔，還易產生焦慮煩躁等心理問題[1-2]。目前研究認為，吸入性變應原導致的早期致敏(≤3歲)是兒童發(fā)生持續(xù)性哮喘的主要高危因素[1]。其中，塵螨作為最常見的一種吸入性變應原，在兒童中的陽性率顯著高于成人[3]。由于攜帶塵螨的微?？梢陨钊敕尾繉ζ湓斐捎绊懀覊m螨具有蛋白水解酶的活性，可以減少上皮細胞的緊密連接，促進過敏原的持續(xù)攝取[4]。因此，這一機制導致部分哮喘患兒經規(guī)范化藥物治療后，仍然不能完全控制癥狀，并且無法改變疾病的自然進程。而變應原特異性免疫治療(allergen-specific immunotherapy, AIT)可以通過誘導機體對變應原產生免疫耐受，有效預防癥狀加重，防止鼻炎發(fā)展為哮喘，還可以降低新變應原致敏的風險，是目前唯一可獲得長期療效，改變過敏性疾病自然進程的對因治療[3]。AIT根據(jù)不同的給藥方式進行分類，目前常用的有皮下免疫治療(subcutaneous immunotherapy, SCIT)和舌下免疫治療(sublingual immunotherapy, SLIT)。SCIT需患兒前15周每周1次，之后每月1次至醫(yī)院進行皮下注射治療，并在每次注射后觀察30 min，而SLIT需患兒每天自行舌下服用滴劑或片劑治療。二者在有效性、安全性等方面既有相似也有不同。目前針對兒童AIT的研究對象主要為過敏性鼻炎患兒，對哮喘患兒的研究較少，或僅將哮喘作為合并癥進行討論?，F(xiàn)本文就AIT在兒童哮喘中的應用進展進行綜述。

AIT在兒童哮喘中應用的有效性

一、AIT對癥狀評分和藥物評分的影響

目前對哮喘的癥狀評分包括日間和夜間癥狀評分，日間癥狀評分根據(jù)癥狀的嚴重程度，對生活和工作的影響，分為0～5分，夜間癥狀評分根據(jù)入睡情況和醒來的次數(shù)，分為0～4分，分別進行評估。而藥物評分采用“三步”評分法，即抗組胺藥、抗白三烯類藥、支氣管舒張藥計1分，吸入糖皮質激素2分，口服糖皮質激素3分，累計即為藥物總評分[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，塵螨過敏的哮喘兒童在接受1年SCIT后，癥狀評分和藥物評分與對照組相比均顯著提高(P<0.05)[5]。國外一項Meta分析也發(fā)現(xiàn)，相較于單純的藥物治療， SCIT和SLIT可以顯著提高癥狀評分和藥物評分[6]。此外，在兒童期接受SCIT治療的哮喘患者，停止治療9年后再次評估發(fā)現(xiàn)哮喘發(fā)生的頻率與持續(xù)單純藥物治療相比仍然明顯降低[7]。并且SLIT也具有相似的長期效應[8]。有研究將兩種治療方式進行比較后發(fā)現(xiàn)，SCIT相對SLIT起效更早，在減少咳嗽等方面療效更佳，同時對特異性IgG4也有更明顯的影響[9-10]。除了對單一過敏的患兒有效外，標準化的AIT對多重過敏哮喘患兒的癥狀評分和藥物評分也有明顯降低的作用[11]。

二、AIT對ICS劑量的影響

吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroid, ICS)是哮喘長期控制治療的優(yōu)選藥物，但長期大劑量的使用ICS對兒童可能產生不良影響。AIT的優(yōu)點在于控制哮喘癥狀的同時可減少ICS的劑量，幫助哮喘兒童更快更順利地完成降階梯治療，從而減少激素帶來的副作用[1]。有學者在患兒進行3年標準化SCIT后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，治療組中的患兒使用ICS的劑量逐年遞減，并且在第三年的停藥率也顯著增加[12]。SLIT也有相似作用，Nadir等[13]報道，單一或多重過敏的哮喘患兒接受SLIT半年內，即使不使用ICS，也可控制哮喘的癥狀。另有Jessica[14]等認為哮喘兒童接受SCIT后，可以持續(xù)有效地減少長期控制藥物尤其是ICS的使用。

三、AIT對肺功能的影響

肺功能是判斷哮喘患兒病情嚴重程度的客觀指標之一，反復的哮喘急性發(fā)作會導致肺功能不斷下降，最終造成不可逆的改變。Djuric等[15]發(fā)現(xiàn)59例哮喘兒童在接受AIT治療后的第一年一秒用力呼氣容積(FEV1)顯著提高，并隨著治療的進展進一步提高，同時呼出氣一氧化氮(FeNO)測定的數(shù)值也明顯降低，因此認為AIT可以改善哮喘患兒的氣道炎癥和肺功能。另有一項關于SLIT長期效應的研究，將哮喘患兒分為接受4～5年SLIT的治療組和僅接受哮喘藥物治療的對照組，10年后進行比較發(fā)現(xiàn)，治療組的最大呼氣流量(PEF)仍然顯著高于對照組[16]。而一項薈萃分析結果顯示，尚無確切證據(jù)表明AIT可以提高患兒的PEF和FEV1[6]。另有國內學者報道，接受SCIT的患兒與對照組相比，PEF、FEV1、用力肺活量(FVC)水平沒有明顯差異(P>0.05)，肺功能無顯著改善[17]。因此目前AIT對哮喘患兒肺功能的影響還尚存爭議。

四、AIT對氣道高反應性的影響

氣道高反應性(bronchial hyper-responsiveness, BHR)是兒童哮喘的基本特征之一，但不具有特異性。目前研究常通過支氣管激發(fā)試驗(bronchial allergen provocation, BAP)中的PD20FEV1(即可以引起FEV1下降20%的激發(fā)劑量)來評估氣道對過敏原的反應性。Rosewich等[5]對42例塵螨過敏的哮喘兒童進行為期1年的SCIT后，通過BAP發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患兒BHR可以顯著下降。值得一提的是，雖然SCIT治療組兒童的sIgE、IgG4均有改善，但并非所有治療組兒童的癥狀均能夠得到控制，只有在治療組中PD20FEV1顯著增加的患兒，其癥狀評分和藥物評分在治療后才出現(xiàn)明顯降低。因此，該研究認為BAP還可以用來評估AIT的有效性。另有報道提出AIT對變應原特異性BHR的影響要遠大于對非特異性BHR的影響[18]。此外，隨著哮喘病程的延長，氣道對AIT的反應性會逐漸降低，強調了哮喘患兒早期接受AIT的重要性[19]。

綜上，雖然目前AIT對肺功能的影響尚有爭議。但總體而言，AIT是一種有效的治療方式，它可以長期有效控制哮喘癥狀、減少對癥藥物使用、并且降低氣道高反應性。因此建議哮喘患兒在控制良好的情況下盡早開始AIT。

AIT在兒童哮喘中應用的預防作用

一、一級預防

一級預防就是預防致敏或產生特異性IgE。目前AIT對哮喘一級預防作用的研究較少。國外一項隨機對照試驗中，納入了111名1歲以下有致敏高風險(≥2個患有過敏性疾病的一級親屬)但暫未出現(xiàn)過敏的嬰兒，將他們分為SLIT組和對照組，進行為期12個月的治療，每天2次分別予塵螨舌下滴劑和安慰劑。最終發(fā)現(xiàn)，有致敏高風險的嬰兒預防性接受SLIT后可以有效減少對常見變應原的致敏風險，并且與對照組相比，不良反應的發(fā)生率沒有明顯差異[20]。因此，該研究認為AIT具有安全有效的一級預防作用。另外一項波蘭的研究發(fā)現(xiàn)，在同樣患有過敏性疾病的父母中，一方或雙方在生育前接受AIT者與未接受者相比，其子女患哮喘或其他過敏性疾病的機率均明顯降低[21]。

二、二級預防

二級預防是預防癥狀的產生和疾病的進一步演變，比如從一種過敏原過敏發(fā)展為多種過敏原過敏，或從鼻炎發(fā)展為哮喘。由于兒童免疫系統(tǒng)具有可塑性，因此對于患有過敏性疾病的兒童盡早開始免疫治療可以防止疾病的發(fā)展[22]。有文獻報道SCIT不僅在治療期間可以防止呼吸道過敏性疾病由鼻炎發(fā)展為哮喘，還可以在治療停止后的7年內，發(fā)揮預防作用[10]。Zielen[8]等報道了SLIT也具有同樣的長期預防作用。汪在華[23]等分析了122名5～12歲接受SCIT的CVA兒童，發(fā)現(xiàn)SCIT在預防CVA發(fā)展為典型哮喘方面有一定的療效，但需要更多的研究加以確認。另有研究認為AIT可以防止新的過敏原產生，并提出即便少數(shù)患者在治療期間產生新的過敏原，也大多出現(xiàn)在AIT的起始階段，隨著治療時間的延長，新增過敏原的概率逐漸降低。并且與多重致敏患者相比，單一致敏患者新增過敏源的概率更低[24]。Eifan等[25]發(fā)現(xiàn)AIT達到3～4年的療程后，可具有減少新增過敏原的長期預防作用。但目前只有部分研究支持這一觀點，暫缺乏強有力的證據(jù)支持AIT可以預防新的過敏原產生[26-27]。

三、三級預防

三級預防是預防疾病的加重，如哮喘的加重或惡化。AIT對哮喘的治療作用較為明確，可以有效控制哮喘的癥狀并防止病情進一步加重。Chen等[28]對35例哮喘兒童進行1年的AIT后發(fā)現(xiàn)，哮喘急性加重需要急診的次數(shù)，較僅使用ICS組相比明顯減少。根據(jù)全球哮喘防治倡議(global initiative for asthma，GINA)的分類，患者藥物的使用，被看作是哮喘嚴重程度的標志，GINA共定義了1～5共五個步驟，如果哮喘控制不佳或進一步加重，即需要升階梯治療。德國一項研究發(fā)現(xiàn)AIT可以防止哮喘患者的升階梯治療，并且年齡越小效果越好，進一步表明AIT可以有效防止哮喘加重及早期接受AIT治療的重要性[29]。Benedikt等[30]在AIT治療完成后的第5年隨訪發(fā)現(xiàn)，AIT治療組可以實現(xiàn)哮喘的降階梯治療并預防哮喘的加重惡化，和單純藥物治療的對照組相比具有顯著意義(P<0.05)。在第9年再次隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組仍然可以很好地控制哮喘，甚至完成降階梯治療。由此可見，AIT無論在短期或長期的三級預防作用方面均可發(fā)揮很好的作用。

AIT在兒童哮喘中應用的安全性

一、SCIT應用的安全性

SCIT常見的不良反應包括局部不良反應(local reaction, LR)和全身不良反應(system reaction, SR)。其中，LR相對常見，而嚴重的SR十分罕見, 發(fā)生率僅有0.06%～1.01%[14,19]。一項對持續(xù)三年SCIT患兒的SR研究發(fā)現(xiàn)，91.7%的SR都發(fā)生在最高濃度的變應原提取物注射過程中，因此在劑量遞增至最高濃度過程中，需謹慎調整劑量，并密切監(jiān)測患兒有無不良反應發(fā)生[31]。未控制的哮喘是引起SCIT發(fā)生SR最常見的原因之一，因此患兒每次接受治療前，必須經過敏專科醫(yī)生評估確認哮喘完全控制后，才可接受注射[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)在230萬患者共2450萬次注射中，未發(fā)現(xiàn)任何局部或全身的感染，表明SCIT反復的注射并不會增加感染的風險[32]。綜上可見，SCIT是安全可耐受的一種治療方式。

二、SLIT應用的安全性

目前研究表明，在哮喘兒童中使用AIT尤其是SLIT是十分安全的[10]。SLIT的不良反應多發(fā)生在早期，且大多為LR，表現(xiàn)為口舌瘙癢、嘴唇腫脹、咽喉刺激、咳嗽等，常可自行緩解或僅需調整劑量后得到緩解，不影響治療進程，而SR如蕁麻疹、血管性水腫等，較為少見[33]。有報道，SR在1億次治療中只出現(xiàn)了1次，并且無死亡病例報道[14,34]。由于患兒在家中每日自行口服治療，缺乏?？漆t(yī)護人員治療后的監(jiān)測，因此患兒家長應密切關注有無嚴重不良反應的發(fā)生，如有發(fā)生需立刻就醫(yī)治療。

總體而言，AIT的安全性較高，并且可以通過標準化的治療流程進一步降低不良反應的發(fā)生率：如在哮喘完全控制后開始AIT、在?？漆t(yī)護人員和搶救設備齊全的情況下進行注射、嚴格執(zhí)行治療后觀察30 min等[32]。

AIT在兒童哮喘中應用的依從性

由于療程較長，因此依從性是AIT成功的關鍵因素。兒童的依從性高于成人，且接受SCIT的兒童依從性高于接受SLIT的兒童[35-36]。有調查發(fā)現(xiàn)患者自行終止治療大多發(fā)生在第一年，最常見的原因是治療的費用問題，其次還包括不良反應、療效欠佳等[35]。AIT的依從性可以通過解決上述問題得到提高。有西班牙學者報道，SCIT組患者在治療僅1年后的醫(yī)療經濟支出即可與單純藥物治療組的患者基本持平，并且隨著治療時間的延長，SCIT組的經濟支出減少的更加明顯[37]。同時患兒其他間接醫(yī)療支出，如，搶救藥物的使用、誤學的時間、看?？漆t(yī)生和需要急診的時間等，較單純藥物治療組相比也明顯減少。另有報道從AIT開始后的6年內，SCIT或SLIT與藥物治療相比，都具有更高的經濟效益，并且SCIT較SLIT的藥物經濟支出更少[38-39]。因此AIT對哮喘而言是一種經濟有效的治療方式。此外，起效慢是部分患兒及家長認為AIT療效欠佳的原因之一。這是由其機制所決定的：封閉性抗體IgG4直到治療的12周才開始增加，早期低濃度的IgG4無法抑制過敏原和sIgE的結合，因此AIT起效較慢[40]。另外AIT往往需要3年以上的治療時間才可以更好地發(fā)揮作用，因此足療程對療效而言也起到至關重要的作用[41]。

良好的醫(yī)患溝通是提高AIT依從性的重要保障。在開始AIT之前，?？漆t(yī)生應該與患兒及其家長有充分的溝通，解答相關疑問；在治療過程中，應該提高管理患者的能力，定期隨訪，及時解答患者問題、處理不良反應，有條件者可以引入電子監(jiān)測系統(tǒng)和治療提示系統(tǒng)[1,42]。另外集群或沖擊免疫治療可以在保證安全有效的前提下更快達到劑量維持階段，這可能比常規(guī)的AIT治療方式更有助于提高患者的依從性[43]。

奧馬珠單抗

奧馬珠單抗(Omalizumab，OMA)是一種單克隆抗IgE抗體，是全球首個批準治療中重度哮喘的靶向藥物。OMA一方面可以減少嗜酸性粒細胞的數(shù)量、阻斷肥大細胞活化、促進IFN的產生；另一方面還可以減少RV的排泄量和感染的持續(xù)時間，通過多種途徑控制哮喘的癥狀，預防急性發(fā)作[44]。

在AIT開始之前接受OMA治療，可以控制哮喘癥狀，提高患者對治療的耐受性，減少不良反應發(fā)生，幫助治療順利進行[45]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)重度持續(xù)性哮喘患者在開始SCIT之前，接受8個月的OMA治療后癥狀均得到了顯著改善，接著通過集群免疫治療迅速達到維持劑量，肯定了OMA+AIT聯(lián)合治療方案的有效性[46]。另有哮喘兒童在劑量遞增階段出現(xiàn)嚴重過敏反應，經OMA治療后1周，即可恢復AIT的正常治療進程[47]。由此可見，無論在AIT開始治療前或治療過程中，與OMA聯(lián)合治療都可以幫助其順利進行。因此OMA+AIT的聯(lián)合治療作為一種新的方案，逐漸得到越來越多臨床實踐的肯定。

總結與展望

綜上所述，AIT作為針對哮喘唯一的對因治療方法，是安全且長期有效的，并具有三級預防作用，應在兒童哮喘的早期積極應用。為幫助AIT的順利進行，需要重視并提高治療的依從性。對中重度或難治性哮喘，必要時可與OMA聯(lián)合治療以取得滿意療效。2021年GINA提出，將會審查有關哮喘患者SCIT和SLIT的證據(jù)，后續(xù)進一步更新相關建議。期待未來AIT在臨床尤其是兒科中的廣泛開展。