噪聲習(xí)服機(jī)制的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用前景

趙銳 安俊俊 石林

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻喉科（大連 116000）

噪聲是一把雙刃劍，一方面它對(duì)人體聽(tīng)覺(jué)、神經(jīng)內(nèi)分泌等多個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生影響[1,2]；另一方面，適量的噪聲對(duì)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)存在一定的保護(hù)效應(yīng)，人們稱這種現(xiàn)象為“習(xí)服”。噪聲習(xí)服即在給動(dòng)物高強(qiáng)度噪聲暴露之前，先給予低水平、無(wú)破壞性的聲音刺激，從而減少隨后高強(qiáng)度噪聲引發(fā)的暫時(shí)性或永久性聽(tīng)力閾移（Temporary Threshold Shift,TTS or Permanent Threshold Shift,PTS）[3-6]。關(guān)于噪聲習(xí)服對(duì)聽(tīng)力的保護(hù)作用機(jī)理，雖然目前尚不明確，但有大量動(dòng)物研究探索噪聲習(xí)服在預(yù)防噪聲性耳聾、預(yù)防老年性聾以及抑制藥毒性方面的保護(hù)作用。這就引發(fā)人們思考，如何通過(guò)探尋噪聲習(xí)服的機(jī)制將低強(qiáng)度聲音應(yīng)用于對(duì)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的保護(hù)上，本綜述通過(guò)總結(jié)習(xí)服對(duì)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的保護(hù)機(jī)制來(lái)分析低強(qiáng)度噪聲在臨床上的應(yīng)用前景。

1 噪聲習(xí)服的機(jī)制

1.1 毛細(xì)胞的保護(hù)性反應(yīng)

毛細(xì)胞死亡是導(dǎo)致聽(tīng)力下降的重要原因[6]，研究表明噪聲習(xí)服可以上調(diào)毛細(xì)胞bcl-2基因的表達(dá)，阻止細(xì)胞色素C的釋放[7]；同時(shí)增加的鈣調(diào)蛋白和Ca2+的結(jié)合減輕了噪聲暴露后引起的鈣超載，使胞內(nèi)Ca2+濃度維持在較低水平[8-10]；噪聲習(xí)服還會(huì)提高耳蝸外毛細(xì)胞的主動(dòng)能動(dòng)性，避免強(qiáng)噪聲導(dǎo)致的耳聲發(fā)射水平降低[11]。

1.2 激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸

聲信號(hào)從丘腦經(jīng)杏仁核、下丘腦到達(dá)室旁核和弓形區(qū)，激活HPA軸，使腎上腺皮質(zhì)激素釋放。Tahera發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度噪聲會(huì)使下丘腦室旁核和耳蝸中的糖皮質(zhì)激素受體下調(diào)，糖皮質(zhì)激素減少，但習(xí)服動(dòng)物類固醇受體輻活化子-1表達(dá)增加，提高了糖皮質(zhì)激素水平，增加糖皮質(zhì)激素釋放，來(lái)發(fā)揮作用[12]。

1.3 氧化應(yīng)激反應(yīng)

強(qiáng)噪聲暴露后，耳蝸內(nèi)活性氧（Reactive Oxygen Stke,ROS）含量增加，脂質(zhì)過(guò)氧化作用增強(qiáng)，產(chǎn)生大量丙二醛（Malonaldehyde,MDA），導(dǎo)致氧化與抗氧化失衡，誘發(fā)毛細(xì)胞凋亡[13,14]。而噪聲習(xí)服能通過(guò)增加抗氧化物酶和谷胱甘肽的含量減輕噪聲對(duì)耳蝸的氧化損傷[15,16]。陶源等人通過(guò)對(duì)豚鼠進(jìn)行噪聲習(xí)服發(fā)現(xiàn)耳蝸內(nèi)MDA含量明顯降低[17]，由此推測(cè)噪聲習(xí)服可能通過(guò)恢復(fù)氧化與抗氧化的平衡而發(fā)揮聽(tīng)力保護(hù)的作用[10,18]。

1.4 保護(hù)突觸

研究表明高強(qiáng)度噪聲暴露后，耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞釋放大量谷氨酸，其興奮毒性會(huì)導(dǎo)致聽(tīng)神經(jīng)傳入纖維的樹(shù)突末梢腫脹和斷裂，突觸數(shù)目減少[19,20]。噪聲習(xí)服一方面釋放少量谷氨酸，使帶狀突觸產(chǎn)生適應(yīng)，另一方面會(huì)“消耗”谷氨酸，降低其在后續(xù)強(qiáng)噪聲暴露中的釋放，從而減少突觸的損傷[18]。

1.5 聽(tīng)覺(jué)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控

Maison SF通過(guò)手術(shù)切除小鼠耳蝸內(nèi)外側(cè)橄欖束后進(jìn)行噪聲暴露，發(fā)現(xiàn)切除內(nèi)側(cè)橄欖束的動(dòng)物聽(tīng)力下降更為明顯，證實(shí)了橄欖束的調(diào)控在聽(tīng)力保護(hù)中的作用[21]。Buno W的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給貓一側(cè)耳低強(qiáng)度噪聲刺激、對(duì)側(cè)耳同一頻率高強(qiáng)度噪聲刺激時(shí)，比單耳高強(qiáng)度噪聲刺激產(chǎn)生的TTS小，但如果對(duì)側(cè)耳受到不同頻率低噪聲刺激時(shí)，聽(tīng)力保護(hù)現(xiàn)象不明顯，由此推測(cè)噪聲習(xí)服的機(jī)制與耳蝸橄欖束活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)[22,23]。

2 噪聲習(xí)服的應(yīng)用前景

2.1 預(yù)防噪聲性耳聾

隨著多媒體的發(fā)展和電子產(chǎn)品的廣泛應(yīng)用，噪聲已經(jīng)成為世界七大公害之首，職業(yè)噪聲誘發(fā)的聽(tīng)力損失（Occupational noise-induced hearing loss,ONIHL）是世界上最流行的職業(yè)病之一[24]。ONIHL的機(jī)制主要有兩個(gè)：一是以毛細(xì)胞壞死和凋亡所引起的機(jī)械性損傷；二是噪聲暴露后繼發(fā)的一系列代謝障礙性損傷[25]。大量研究證實(shí)噪聲習(xí)服通過(guò)激活耳蝸傳出神經(jīng)系統(tǒng)、保護(hù)毛細(xì)胞、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)平衡以及代謝調(diào)節(jié)機(jī)制使聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)對(duì)其后的高強(qiáng)度噪聲性聽(tīng)損害產(chǎn)生一定的保護(hù)作用[26]，國(guó)內(nèi)研究者基于噪聲習(xí)服的機(jī)制，研制了一臺(tái)集聽(tīng)力檢測(cè)和噪聲習(xí)服于一體的儀器，用來(lái)預(yù)防ONIHL[27]。

2.2 耳鳴的噪聲習(xí)服療法

目前推測(cè)耳鳴發(fā)生的機(jī)制是外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)受損導(dǎo)致，聽(tīng)皮層可塑性發(fā)生變化，而可塑性的重要分子機(jī)制是長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（Long-term potentiation,LTP）[28]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示純音、窄帶噪聲或白噪聲習(xí)服均可以誘發(fā)中樞出現(xiàn)LTP，因此將這種噪聲習(xí)服式的方法應(yīng)用于耳鳴[29]。慢性耳鳴目前常用的治療方式是聲治療，根據(jù)聲音強(qiáng)度不同分為完全掩蔽和部分掩蔽（Tinnitus retraining therapy,TRT），噪聲習(xí)服類似TRT治療，即采用低強(qiáng)度聲音進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間刺激，相比于完全掩蔽它的優(yōu)勢(shì)在于：1不會(huì)損傷聽(tīng)力；2可以用于聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏的患者；3理論上說(shuō)，這種低強(qiáng)度噪聲進(jìn)行習(xí)服的方法還可以通過(guò)保護(hù)毛細(xì)胞、帶狀突觸及激活HPA軸來(lái)增加外周輸入，提高耳鳴治療的效果，并降低聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏患者的敏感性[28]。

2.3 預(yù)防和延緩老年性聾

目前認(rèn)為老年性聾的其發(fā)病機(jī)制為線粒體DNA突變及氧自由基增加引發(fā)毛細(xì)胞或螺旋神經(jīng)節(jié)損傷。由于毛細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)損傷不可逆，因此預(yù)防和延緩是老年性聾的重要干預(yù)手段?？寡趸瘎┦悄壳肮J(rèn)的延緩老年性聾發(fā)生的有效藥物[9]。而噪聲習(xí)服一大主要保護(hù)機(jī)制即增加抗氧化物酶的活性，保護(hù)毛細(xì)胞，因此推測(cè)其在干預(yù)老年性聾方面可能有一定效果。Tanaka等對(duì)中年Fischer 344/NHsd大鼠噪聲習(xí)服后發(fā)現(xiàn)其聽(tīng)力閾值在13周后無(wú)明顯改變，而對(duì)照組大鼠隨著年齡進(jìn)展呈現(xiàn)明顯的高頻聽(tīng)力下降，并發(fā)現(xiàn)噪聲習(xí)服使外毛細(xì)胞的prestin蛋白表達(dá)增加[30]。另一項(xiàng)研究證實(shí)噪聲習(xí)服可以通過(guò)鈣調(diào)蛋白和NO合成酶的上調(diào)表達(dá)來(lái)預(yù)防老年性聾[10]。雖然目前尚缺乏噪聲習(xí)服應(yīng)用于老年性聾臨床防治的大樣本研究，但是前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及分子生物學(xué)研究基礎(chǔ)為老年性聾的預(yù)防帶來(lái)可探索的空間。

2.4 抑制藥物對(duì)耳蝸的損害

耳毒性藥物通過(guò)多因素、多途徑作用導(dǎo)致聽(tīng)力下降[31-33]。研究證實(shí)，氨基糖苷類藥物和順鉑會(huì)誘導(dǎo)毛細(xì)胞凋亡及突觸減少，引發(fā)PTS[34]。Roy等通過(guò)對(duì)使用耳毒性藥物的小鼠進(jìn)行噪聲習(xí)服發(fā)現(xiàn)，噪聲習(xí)服可以抑制耳毒性藥物對(duì)內(nèi)耳的損害，是安全無(wú)創(chuàng)的預(yù)防藥物性聾的有效手段[35]。

2.5 減輕大腦氧中毒（Cerebral oxygen toxicity，COT）

在醫(yī)療應(yīng)用、科技和軍事潛水中長(zhǎng)吸入高氧含量氣體，容易導(dǎo)致大腦氧中毒，COT的具體機(jī)制還不明確，可能與高水平ROS有關(guān)。減輕COT的方法有設(shè)定潛水深度和時(shí)間限制、服用抗驚厥藥物和抗氧化劑等，但是其中的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)法評(píng)估的，有研究人員認(rèn)為可以上調(diào)機(jī)體的固有抗氧化系統(tǒng)來(lái)降低COT。Shupak等通過(guò)對(duì)癲癇小鼠進(jìn)行噪聲習(xí)服發(fā)現(xiàn)噪聲習(xí)服可以通過(guò)增加內(nèi)源性抗氧化酶從而減輕COT[36]。

噪聲習(xí)服在多種動(dòng)物甚至人類中均有發(fā)現(xiàn)，目前已有成熟的噪聲習(xí)服技術(shù)應(yīng)用于軍事、工業(yè)中對(duì)噪聲性聾的預(yù)防，然而習(xí)服治療在臨床的應(yīng)用還有諸多挑戰(zhàn)，我們將在未來(lái)的研究中以基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，通過(guò)逐步探索完善的聲音條件或聲音設(shè)備，在預(yù)防耳聾領(lǐng)域開(kāi)創(chuàng)更廣闊的應(yīng)用前景。

致謝：本文得到中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科研究所于寧老師的幫助、審閱、指導(dǎo)。