圍術(shù)期心肌保護(hù)藥物應(yīng)用研究進(jìn)展

邢長(zhǎng)雙，付 敏，郭 海，馬海平

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，烏魯木齊 830054)

在人口老齡化大背景下，中老年患者高危手術(shù)日益增多，圍術(shù)期心血管不良事件逐漸引起麻醉醫(yī)生的重視。2019年中國(guó)心血管病報(bào)告顯示，我國(guó)心血管疾病的高危人群約為3.3億，以缺血性心臟病為主，并仍以每年5.05%的幅度上浮[1]。盡早恢復(fù)心臟缺血區(qū)心肌血供（即再灌注治療）被認(rèn)為是治療心肌缺血最有效的手段，但再灌注治療同時(shí)會(huì)出現(xiàn)心肌損傷加重甚至發(fā)生不可逆性的心肌細(xì)胞死亡，即缺血再灌注損傷（I/R）。因此，如何對(duì)此類患者實(shí)施更為有效的心肌保護(hù)策略、減少圍術(shù)期相關(guān)的并發(fā)癥與死亡率是圍術(shù)期醫(yī)學(xué)亟待解決的系統(tǒng)問(wèn)題。本研究對(duì)圍術(shù)期心肌保護(hù)藥物研究的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床心肌保護(hù)用藥提供理論參考。

1 心肌保護(hù)藥的定義

心肌保護(hù)主要通過(guò)促進(jìn)心肌代謝及預(yù)防心肌缺血等實(shí)現(xiàn)。心肌保護(hù)藥主要包括心肌能量代謝藥物、β受體阻滯劑（BBs）及鈣增敏劑等藥物。其中心肌能量代謝藥物則主要通過(guò)穩(wěn)定缺血心肌ATP含量、減少缺血再灌注時(shí)的組織損傷（MIRI）等，即刻恢復(fù)心肌收縮功能；BBs主要通過(guò)抑制交感神經(jīng)活性，從而保護(hù)心??；而鈣增敏劑則克服了傳統(tǒng)強(qiáng)心藥增加心肌耗氧量和引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載等缺點(diǎn)，起到了良好的心肌保護(hù)作用。心肌保護(hù)麻醉藥物主要包括七氟烷、右美托咪定（DEX）及阿片類藥物。

2 心肌保護(hù)藥的分類

2.1 心肌能量代謝藥物 環(huán)肌酸（CCr）及其水溶性鹽—環(huán)肌酸磷酸酯（CCrP）是有效的生物能劑，可在缺血過(guò)程中使心肌保持高水平的ATP；CCrP比CrP穩(wěn)定性好，是一種長(zhǎng)效能源儲(chǔ)備物，在低酸度下使ADP繼續(xù)磷酸化，繼而在心肌缺血期間有更長(zhǎng)的時(shí)間合成ATP[2]。CCr和CCrP通過(guò)穩(wěn)定缺血心肌ATP含量，可減少缺血再灌注時(shí)的組織損傷、酸中毒、水腫、炎癥和細(xì)胞凋亡，恢復(fù)心肌收縮功能[3]。

2.2 β受體阻滯劑（BBs）BBs是治療慢性心臟?。╟hronic kidney disease，CHD）的主要方法，通過(guò)降低心肌耗氧量及改善左心室與促進(jìn)血管重構(gòu)，進(jìn)而改善預(yù)后和癥狀[8]。其中非選擇性β-腎上腺素受體阻滯劑（第三代BBs）卡維地洛，兼有α1和β受體阻斷作用，已被證明可以預(yù)防心肌損傷，其機(jī)制可能與卡維地洛上調(diào)心肌細(xì)胞存活調(diào)節(jié)劑微小RNA（microRN，AmiR）-199a-3p和miR-214有關(guān)[9]。

2.3 鈣增敏劑 鈣增敏劑主要通過(guò)增加心肌收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性來(lái)發(fā)揮強(qiáng)心作用，而且不增加細(xì)胞耗氧量及心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度，因此在心臟保護(hù)方面具有較強(qiáng)效果[10]。其中左西孟旦是一種心肌鈣增敏劑，具有ATP依賴性的促鉀通道開(kāi)放作用?？稍鰪?qiáng)心肌收縮力，降低心率，舒張血管和保護(hù)心肌特性；增加心肌細(xì)胞中肌鈣蛋白C（TnC）與鈣離子結(jié)合的牢固性，因此可在不增加心肌耗氧的情況下增強(qiáng)心肌收縮力[11]。

2.4 心肌保護(hù)麻醉藥物 氟烷類吸入性麻醉藥已被證實(shí)均有心肌保護(hù)作用，因中國(guó)大陸醫(yī)院普遍以應(yīng)用七氟醚為主，故此處以七氟烷為討論重點(diǎn)。七氟烷應(yīng)用于臨床已有20余年，其在預(yù)處理和后處理心肌保護(hù)作用中已得到業(yè)界學(xué)者的普遍認(rèn)可。七氟烷預(yù)處理（APC）指手術(shù)開(kāi)始前以1.5%～4%七氟醚吸入10～15 min獲得心肌保護(hù)作用的醫(yī)療措施。APC與缺血預(yù)處理（IPC）具有某種共同的特質(zhì)，目前認(rèn)為其機(jī)制可能是通過(guò)增強(qiáng)線粒體和肌纖維膜的K+-ATP通道開(kāi)放，發(fā)揮心臟保護(hù)作用[4]。DEX作為一種高選擇性α2受體激動(dòng)劑，在臨床麻醉、術(shù)后ICU鎮(zhèn)靜及小兒鼻滴鎮(zhèn)靜、胃腸鏡鎮(zhèn)靜等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用；其心肌保護(hù)作用與減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善MIRI后微循環(huán)功能障礙、抑制心肌細(xì)胞凋亡、保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能等有關(guān)[5]。目前研究認(rèn)為，DEX的心肌保護(hù)作用可通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-Akt-mTOR途徑實(shí)現(xiàn)[6]，也可通過(guò)調(diào)節(jié)FKBP12.6 / RyR2信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)抑制Ca2+超載和細(xì)胞凋亡而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。阿片類藥物除了具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用和心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能外，還具有心肌細(xì)胞的保護(hù)作用；現(xiàn)認(rèn)為該作用可能是通過(guò)心臟分泌的內(nèi)源性的阿片肽（強(qiáng)啡肽、內(nèi)啡肽、腦啡肽）激動(dòng)δ、κ、μ受體來(lái)對(duì)抗應(yīng)激，誘發(fā)哺乳動(dòng)物的冬眠和相關(guān)的代謝保護(hù)，觸發(fā)對(duì)缺血/缺氧（預(yù)處理）的強(qiáng)大適應(yīng)性及抗逆性，并可增加體力活動(dòng)時(shí)的心臟益處[7]。

3 心肌保護(hù)藥的應(yīng)用

3.1 心肌能量代謝藥物的應(yīng)用 目前仍未有研究CCrP對(duì)心臟益處的大樣本臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)，但同類產(chǎn)品中的磷酸肌酸（PCr）在臨床應(yīng)用中的心肌保護(hù)作用效果顯著；可以有效減少心肌術(shù)后損傷，提高左心室射血分?jǐn)?shù)，但這些研究的樣本量較小，需后續(xù)更多高質(zhì)量研究[12]。

3.2 心肌保護(hù)麻醉藥物的應(yīng)用

3.2.1 七氟烷 吳彥其等[13]的Meta分析顯示，七氟烷鎮(zhèn)靜具有明確的心肌保護(hù)作用。該研究共納入7項(xiàng)RCT研究，涉及537例在手術(shù)后帶氣管插管轉(zhuǎn)入ICU的患者。在這些患者中，有272例患者接受七氟醚鎮(zhèn)靜，而其他265例患者接受丙泊酚鎮(zhèn)靜；最終七氟烷組患者心肌保護(hù)作用指標(biāo)更好。而在暢艷娜等[14]的研究中，將210例合并冠心病的非心臟手術(shù)患者分為對(duì)照組、觀察A組和觀察B組，采用相同的麻醉誘導(dǎo)和維持方案，其中對(duì)照組患者腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）維持在40～50；觀察A組患者持續(xù)給予高濃度2.5%～4.0%的七氟烷，BIS維持在35～45；觀察B組患者持續(xù)給予低濃度（1.0%～2.5%）七氟烷，BIS維持在45～55；依次在患者麻醉誘導(dǎo)前、拔管畢即刻測(cè)定血清肌鈣蛋白T、超敏心肌肌鈣蛋白T和超敏C-反應(yīng)蛋白水平，結(jié)果顯示，觀察B組患者3項(xiàng)指標(biāo)水平低于觀察A組，觀察A組水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。由此可見(jiàn)，吸入七氟烷麻醉對(duì)冠心病患者非心臟手術(shù)圍術(shù)期心肌功能可起到明顯的保護(hù)作用，吸入低濃度（1.0%～2.5%）七氟烷維持BIS在45～55所起到的保護(hù)作用更佳。而在吳緒才等[15]的研究中，對(duì)合并冠心病的非心臟手術(shù)圍手術(shù)期患者采用吸入低濃度七氟烷的方式以保護(hù)心肌，研究結(jié)果表明，在吸入1.0%～2.5%七氟烷后并維持BIS在45～55可有效改善患者的心肌狀況，并有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。王潔[16]通過(guò)研究七氟醚對(duì)圍術(shù)期老年患者心肌I/R和線粒體能量代謝的影響，發(fā)現(xiàn)七氟醚可有效抑制細(xì)胞凋亡，而將其應(yīng)用于非心臟手術(shù)圍手術(shù)期的老年患者中維持麻醉效果可有效降低心肌損傷程度，并有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。為了有效降低MIRI，許少丹[17]在利多卡因的基礎(chǔ)上增加使用七氟醚，研究結(jié)果表明，聯(lián)合使用利多卡因與七氟醚的研究組患者肌酸激酶同工酶以及肌紅蛋白水平均低于單純使用利多卡因的對(duì)照組，充分證實(shí)了七氟醚吸入麻醉可以降低對(duì)心肌酶的影響，而以上研究均表明七氟醚具有良好的心肌保護(hù)作用。

3.2.2 右美托咪定(DEX) 彭曉恩等[18]的一項(xiàng)納入105例重度燒傷患者的研究中，應(yīng)用DEX患者顯著減少了血清心肌酶值和心血管事件的發(fā)生率，這與侯天亮等[19]對(duì)DEX用于冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者的Meta分析結(jié)果一致。但汪懿等[20]的一項(xiàng)更大規(guī)模的隨機(jī)雙盲Meta分析結(jié)果顯示，DEX不僅不能降低圍術(shù)期非心臟手術(shù)患者的病死率及心臟相關(guān)并發(fā)癥，反而會(huì)增加患者低血壓和心動(dòng)過(guò)緩的風(fēng)險(xiǎn)。DEX在不增加圍術(shù)期死亡率的前提下，可降低心肌氧耗、維持循環(huán)穩(wěn)定、減少麻醉藥物和血管活性藥物用量，進(jìn)而促進(jìn)患者早期拔管，減少ICU住院時(shí)間。在丁晶晶等[21]的研究中，選擇80例行非心臟手術(shù)的老年房顫患者進(jìn)行分組研究，對(duì)照組患者給予常規(guī)麻醉誘導(dǎo)，觀察組患者在常規(guī)麻醉誘導(dǎo)基礎(chǔ)上聯(lián)合使用DEX。分別在患者入室和氣管插管后10 min測(cè)定患者心肌缺血損傷相關(guān)指標(biāo)心肌肌鈣蛋白、N端前腦鈉肽，以及腦損傷相關(guān)指標(biāo)S100β蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶。結(jié)果顯示，氣管插管后10 min后兩組心肌缺血損傷相關(guān)指標(biāo)和腦損傷相關(guān)指標(biāo)水平均上升，但觀察組患者水平始終低于對(duì)照組，由此可見(jiàn)，DEX的使用利于穩(wěn)定老年房顫非心臟手術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)，具有心腦功能保護(hù)的作用，臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)突出。推測(cè)其起作用的原因，可能與DEX對(duì)兒茶酚胺的抑制作用有關(guān):一方面弱化神經(jīng)元對(duì)毒性谷氨酸鹽的敏感度，緩解腦缺血造成的損傷；另一方面還有助于下調(diào)炎性因子水平，減少一氧化氮，抑制神經(jīng)源性一氧化氮合酶的表達(dá)，從而產(chǎn)生保護(hù)心肌和腦功能效應(yīng)。而張迪[22]通過(guò)對(duì)高齡高血壓患者全身麻醉圍手術(shù)期心肌保護(hù)效果進(jìn)行分析，將60例高血壓患者平均分為兩組，研究組患者使用DEX，而對(duì)照組患者則使用生理鹽水。研究結(jié)果表明兩組患者在各個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的血超敏肌鈣蛋白（cTnI）水平均存在差異，研究組患者在均明顯低于對(duì)照組，證實(shí)了在高齡高血壓患者全身麻醉圍術(shù)期使用DEX可以有效改善其心肌功能；但是單純使用DEX也存在一定的缺點(diǎn)，首先該藥物的鎮(zhèn)靜作用呈一定的濃度依賴性，患者手術(shù)過(guò)程中心率下降也和該藥物存在關(guān)聯(lián)性。因此單純?cè)黾覦EX的劑量有可能導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩、心率降低等癥狀的發(fā)生。因此靳彥濤等[23]通過(guò)對(duì)DEX聯(lián)合氯胺酮（KET）對(duì)冠心病非心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期的心肌保護(hù)藥作用進(jìn)行明確。研究結(jié)果顯示，兩種藥物合用相較于單純使用DEX，安全性明顯有所增加，而且心肌損傷標(biāo)志物有所降低，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)患者的心肌功能也逐漸得到恢復(fù)。作者推測(cè)得出這種結(jié)果的主要原因可能是DEX聯(lián)合使用KET可以對(duì)抗單純使用DEX所導(dǎo)致的低血壓以及心動(dòng)過(guò)緩，從而減少了藥物對(duì)患者的心肌損傷。

3.2.3 阿片類藥物 相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，δ阿片類藥物預(yù)處理可減輕損傷后的心肌梗死面積，減少線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）開(kāi)放并改善線粒體呼吸功能[24]。另外，心肌梗死后嗎啡治療可以減輕急性心肌梗死（AMI）后的不良心肌重塑和心臟功能障礙；同時(shí)嗎啡表現(xiàn)出來(lái)的抗纖維化和抗心肌重塑作用，可治療急性冠脈綜合征。但長(zhǎng)期服用大劑量阿片類藥物（如嗎啡）或短期大劑量應(yīng)用強(qiáng)效的短效阿片類藥物（如瑞芬太尼）后，卻會(huì)通過(guò)類阿片受體依賴性機(jī)制產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致超氧陰離子增加，最終損害了阿片類藥物的心肌保護(hù)作用。而潘渝等[25]通過(guò)對(duì)芬太尼與瑞芬太尼的心肌保護(hù)臨床價(jià)值和不同時(shí)期的肌鈣蛋白進(jìn)行分析，結(jié)果表明，瑞芬太尼與異丙酚聯(lián)用則可保持其保護(hù)作用，術(shù)畢兩組患者的肌鈣蛋白水平高于麻醉誘導(dǎo)前，而且在術(shù)后24 h及48 h肌鈣蛋白水平低于術(shù)畢，表明兩種藥物聯(lián)合使用心肌保護(hù)效果明顯。此外，在郭春燕等[26]的研究中也發(fā)現(xiàn)，在老年冠心病患者無(wú)痛胃鏡檢查過(guò)程中使用2.0 μg/mL瑞芬太尼與8 mg/mL丙泊酚靶控輸注起效快，可減少循環(huán)波動(dòng)，發(fā)揮顯著的保護(hù)心肌作用。由此可見(jiàn)，藥物配伍極大地影響預(yù)期的心肌保護(hù)的療效，其藥物間相互影響及具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3.2.4 β受體阻滯劑（BBs） BBs在圍術(shù)期的心肌保護(hù)作用的研究結(jié)果仍不一致，而患者應(yīng)用BBs治療目的不同可能是我們需要考慮的因素。對(duì)此有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[27]，圍術(shù)期停用BBs與非心臟手術(shù)后48 h內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加直接相關(guān)，但術(shù)后早期需要升壓藥的風(fēng)險(xiǎn)降低，麻醉后監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間縮短。這一結(jié)果可能與長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用BBs所致β受體數(shù)量上調(diào)有關(guān)。但這該項(xiàng)研究并未描述這些停用BBs的患者在術(shù)前應(yīng)用BBs的治療目的。對(duì)此，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[28]，以單純性降壓為目的應(yīng)用BBs進(jìn)行圍手術(shù)期治療，與術(shù)后重大心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加和全因死亡率增加有關(guān)；因此對(duì)于圍術(shù)期以單純降壓為目的應(yīng)用BBs患者，應(yīng)盡早改用鈣通道阻滯劑等其他類別降壓藥調(diào)控血壓，以減少術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)的發(fā)生、縮短ICU留住時(shí)間。

3.2.5 左西孟旦 新近的臨床研究結(jié)果顯示，左西孟旦并非對(duì)所有心力衰竭患者都起到有效的心肌保護(hù)作用，它雖然可以顯著降低急性冠脈綜合征合并心力衰竭患者的病死率，但對(duì)急性冠脈綜合征合并心源性休克（cardiogenic shock，CS）患者病死率影響甚微，這可能與左西孟旦可增加低血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)[29]。而在心臟手術(shù)圍術(shù)期的應(yīng)用中，左西孟旦也表現(xiàn)出不穩(wěn)定的療效特征。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究之中[30]，將24名患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，研究組患者使用24 h的左西孟旦，在術(shù)后對(duì)兩組患者的射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行比較；研究結(jié)果表明，使用左西孟旦的研究組患者血氧飽和度明顯有所下降，該藥物可以起到改善心臟功能的作用，而對(duì)照組患者則連續(xù)24 h使用。同鑫等[31]對(duì)左西孟旦在心臟瓣膜置換術(shù)圍術(shù)期的心肌保護(hù)作用進(jìn)行分析，研究結(jié)果表明，在使用該藥物后患者的心肌收縮力明顯增強(qiáng)，并且患者的心臟自動(dòng)復(fù)搏率明顯有所升高，這也表明左西孟旦對(duì)于圍術(shù)期患者而言可以有效減輕其心肌損傷，也證實(shí)了該藥物具有一定的心肌保護(hù)作用。對(duì)左西孟旦的適應(yīng)證及最佳給藥時(shí)機(jī)等研究仍需進(jìn)一步探究。

4 小結(jié)與展望

在圍術(shù)期患者中，心血管患者占比日益增大，缺血性心臟病患者有年輕化趨勢(shì)，而術(shù)中麻醉管理與圍術(shù)期管理成為影響患者預(yù)后和轉(zhuǎn)歸的重要因素。缺血性心臟病在重建血運(yùn)前，及時(shí)給予有效心肌保護(hù)成為影響該類患者預(yù)后與病死率的關(guān)鍵[32]。七氟醚的局部應(yīng)用可以某種程度上排除其他藥物的干預(yù)，病灶區(qū)域藥物濃度可控性更強(qiáng)[33]，但其注射制劑的研發(fā)及相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)特征仍需進(jìn)一步探究。麻醉藥的心肌保護(hù)作用與藥物配伍直接相關(guān)，BBs在圍術(shù)期的應(yīng)用也應(yīng)遵循個(gè)體化方案。在現(xiàn)有研究成果下的多靶點(diǎn)、多途徑聯(lián)合用藥，可能是圍術(shù)期心肌保護(hù)的新方案。