兒童腎臟移植中需要關(guān)注的供體因素

許陳誠 姜大朋

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心普外科，上海200127

腎臟移植是終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的最佳治療方案，能夠改善患兒的生活質(zhì)量并延長生存期［1］。目前，腎臟移植供需差距的不斷擴(kuò)大是一個(gè)亟待解決的難題，而合理擴(kuò)大供體庫是較為理想的解決方法。與成人受體相比，兒童受體具有不同的生理特點(diǎn)，對(duì)供體血型和人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）配型等方面的要求較成人更高，對(duì)供體年齡、供體質(zhì)量、供腎質(zhì)量的要求也較成人嚴(yán)格［2］。不同的供體因素，如供腎的來源（活體/尸體器官）、供腎大小、HLA相容、供體年齡等因素都會(huì)對(duì)兒童腎移植的長期預(yù)后產(chǎn)生影響，對(duì)于兒童受體，需要著重考慮供腎的長期存活率，盡可能降低移植風(fēng)險(xiǎn)。隨著免疫抑制劑的應(yīng)用，腎移植供體的選擇范圍逐漸由同卵雙胎擴(kuò)展到血型相容的非親屬個(gè)體［3］。據(jù)全國兒科透析網(wǎng)絡(luò)（International Pediatric Dialysis Network-China，IPDN-China）統(tǒng)計(jì)，截至2016年底，我國接受各類腎臟替代治療的ESRD患兒共578例（其中49%接受腎臟移植）［4］。獲取腎臟移植治療權(quán)利不平等的現(xiàn)象明顯，特別是兒童腎移植，約5%的國家無法使兒童獲得長期的腎替代治療［5］。

一、器官捐獻(xiàn)來源

器官捐獻(xiàn)來源多樣，相比于尸體器官捐獻(xiàn)，活體器官捐獻(xiàn)的長期存活率更高［6］。在美國及其他器官捐獻(xiàn)法律完善的國家，兒童在等待名單上具有優(yōu)先級(jí)，小于18歲的兒童等待尸體器官捐獻(xiàn)的平均時(shí)間是6～12個(gè)月，而大于18歲的患者則需要等待3～5年［7］。如果只有一名匹配的潛在活體腎臟供體，兒童應(yīng)該首先接受活體器官移植還是尸體器官移植仍不明確。大多數(shù)接受腎臟移植的兒童受體最終需要接受再次移植。若先移植尸體來源腎臟，兒童可在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)獲得高質(zhì)量的器官，但潛在供體隨著兒童受體年齡的增長可能會(huì)出現(xiàn)健康問題，增加受體再移植的可能性［8］。

（一）活體器官移植

在美國，自2005年“小于35歲的尸體來源腎臟優(yōu)先移植給小于18歲兒童”的政策發(fā)布后，活體捐獻(xiàn)比例從60%降至40%以下。在一些歐洲國家，活體捐獻(xiàn)比例甚至低于20%［9］。在一些沒有死亡捐獻(xiàn)政策的發(fā)展中國家，活體捐獻(xiàn)比例則較高［10］?；谀挲g、性別、HLA匹配情況及體型的移植物生存期算法已經(jīng)運(yùn)用于活體捐獻(xiàn)腎移植。通過了解受體和供體的特點(diǎn)，該算法有助于評(píng)估受體長期預(yù)后并且選擇合適的供體，臨床研究結(jié)果顯示，男性供體、較高的HLA匹配度以及供受體身材差異小與更高的存活率存在相關(guān)性［11］。

1.腎臟配對(duì)捐獻(xiàn) 移植腎臟供求失衡增加了非親緣供體、受體的配對(duì)數(shù)量。對(duì)有移植意愿但與供體配型失敗的ERSD患兒，可考慮腎臟配對(duì)捐獻(xiàn)。對(duì)于年輕受體，可通過配對(duì)捐獻(xiàn)尋找相應(yīng)年齡供體?；加羞z傳性疾?。ㄈ缍嗄夷I）而不能接受親屬移植物的患兒，可接受非親屬捐獻(xiàn)腎移植。與供體不匹配的高敏感患兒移植前需接受脫敏治療，移植后需接受更高強(qiáng)度的免疫抑制治療，而配對(duì)捐獻(xiàn)移植提供了一個(gè)與免疫風(fēng)險(xiǎn)較低供體配對(duì)的機(jī)會(huì)，從而降低免疫風(fēng)險(xiǎn)［12］。

2.兒童活體捐獻(xiàn) 兒童活體捐獻(xiàn)移植數(shù)量很少。目前，是否允許未成年人進(jìn)行活體器官捐獻(xiàn)仍存在爭(zhēng)議［13］。特殊情況下，當(dāng)兒童供體能夠理解捐獻(xiàn)的含義，完善適當(dāng)?shù)牧鞒毯罂煽紤]進(jìn)行腎移植。美國兒科學(xué)會(huì)制定的指南強(qiáng)調(diào)，應(yīng)考慮小兒活體腎臟供體需要滿足的條件：①供體和受體都受益；②供體的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極低；③沒有其他尸體或活體捐獻(xiàn)可能；④供體未經(jīng)脅迫，自愿同意捐獻(xiàn)；⑤供體情感和心理風(fēng)險(xiǎn)均已最大程度降低［14］。

（二）尸體器官移植

尸體器官即供體腦/心臟死亡后的器官。標(biāo)準(zhǔn)供體的判定標(biāo)準(zhǔn)為：生前無高血壓、糖尿病，血清肌酐小于1.5 mg/dL，且年齡小于50歲。通常供者的死亡原因與創(chuàng)傷有關(guān)，這類存活期更長的器官將優(yōu)先給予兒童。若供體年齡大于60歲，或年齡在50～59歲之間，且符合“高血壓”“血清肌酐大于1.5 mg/dL”“因腦血管意外死亡”中的2項(xiàng)，則被定義為擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)供體［15］。

1.腦死亡后的捐獻(xiàn) 大部分兒童接受的移植器官來自于標(biāo)準(zhǔn)供體。此時(shí)供體的心臟仍保持功能，并使用呼吸機(jī)維持呼吸狀態(tài)。心臟的跳動(dòng)有助于維持重要臟器的血液灌注［16］。

2.心臟死亡后的捐獻(xiàn) 心臟死亡后的器官損獻(xiàn)是長期等待腎源兒童的重要器官來源［17］。如果熱缺血時(shí)間超過48 min，移植腎功能延遲恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)將較高［18］。心臟死亡供體腎臟的冷缺血時(shí)間如果大于12 h，器官功能丟失的風(fēng)險(xiǎn)增加。通常心臟死亡供體來源的腎臟發(fā)生臟器無功能或功能延遲恢復(fù)的概率更高［18］。但如果熱缺血時(shí)間短，心臟死亡供體供腎對(duì)于兒童受體仍有價(jià)值。在英國，1.2%的兒童移植供腎來源于心臟死亡供體，其中25%發(fā)生臟器功能延遲恢復(fù)［19］。與腦死亡供腎相比，心臟死亡供腎出現(xiàn)移植物無功能的概率更高［20］。但是隨著器官保存技術(shù)的改進(jìn)，心臟死亡供腎的生存期有望延長。

（三）其他非標(biāo)準(zhǔn)供體

對(duì)于長期等待腎源的兒童來說，可以考慮接受既往健康、現(xiàn)患有急性腎損傷（肌酐＞1.5 mg/dL）的供體的腎臟。如果供體不需要行透析治療，這些腎臟有70%～75%的可能完全恢復(fù)［20］。35～49歲活體供腎移植存活率最高，但在選擇有限的情況下，如果供腎冷缺血時(shí)間短，大于60歲的健康活體供腎或尸體供腎也可以考慮［21］。

二、移植腎大小

（一）成人腎臟

兒童受體很難找到大小合適的腎臟，使用成人腎臟是長期以來的慣例，且預(yù)后更好［22］。成人腎臟原本處于高血流量的狀態(tài)，移植入小兒體內(nèi)后，處于相對(duì)低心輸出量及低血容量狀態(tài)。當(dāng)兒童受體處于低血容量狀態(tài)時(shí)，成人腎臟低灌注損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高，可能導(dǎo)致急性血管損傷、腎血管血栓或移植失?。?2］。一般接受成人腎臟移植的兒童受體體重應(yīng)大于15 kg。盡管存在這些風(fēng)險(xiǎn)，但5歲以下接受腎移植兒童的移植物存活率是很高的。

（二）兒童腎臟

美國器官獲取移植網(wǎng)絡(luò)相關(guān)數(shù)據(jù)表明：2018年18歲以下兒童供體有837例（占總捐獻(xiàn)數(shù)的8.5%），其中有300例供體小于5歲。大部分兒童腎臟移植給了成人受體。既往認(rèn)為移植兒童腎臟發(fā)生移植物血栓及移植物功能丟失的風(fēng)險(xiǎn)較高，有研究發(fā)現(xiàn)在具備經(jīng)驗(yàn)的移植中心，將兒童腎臟移植入相應(yīng)年齡的兒童受體后，短期及長期預(yù)后均良好［23］。有中心分別使用極低體重兒（1.9～4.4 kg）供體的胸主動(dòng)脈和遠(yuǎn)端腹主動(dòng)脈作為流入、流出道，有效避免了血管血栓的形成，隨訪1～1.5年效果良好［24］。

我國多項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)，移植腎功能丟失的主要原因?yàn)橐浦参镅ㄐ纬?、排斥反?yīng)及原發(fā)疾病復(fù)發(fā)。受體死亡原因主要為感染（肺部感染及供體來源感染）。與成人腎臟相比，將兒童腎臟移植給兒童受體發(fā)生急性排斥反應(yīng)的概率較高，但兒童腎臟具有適應(yīng)性生長、功能不斷增強(qiáng)的長期優(yōu)勢(shì)，因此應(yīng)就手術(shù)方式、供體年齡下限、極低齡兒童受體腎移植等方面進(jìn)行安全的探索［25-26］。

三、腎移植相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)

傳染性疾病可通過器官移植傳播，且在兒童中已有相關(guān)案例報(bào)道［27］。2005—2012年，供體來源的感染案例有所增加［28］。隨著供體庫擴(kuò)大，已出現(xiàn)來自溺水患兒供肺和供肝的器官移植案例，在移植術(shù)后應(yīng)給予預(yù)防性抗感染治療，積極監(jiān)測(cè)感染情況，根據(jù)病原體調(diào)整抗生素［29-30］。對(duì)于溺水兒童腎臟移植，有研究報(bào)道存在感染賽多孢子菌病和發(fā)生膿毒性休克的風(fēng)險(xiǎn)［31-32］。在進(jìn)行移植前，對(duì)潛在供體及受體進(jìn)行篩查是重要的預(yù)防手段。所有受體在接受移植前應(yīng)接種相關(guān)疫苗。

（一）細(xì)菌感染

腎移植中細(xì)菌感染約占供體來源感染的15.5%，其中以結(jié)核分枝桿菌和銅綠假單胞菌最為常見［28］。需要常規(guī)篩查結(jié)核、梅毒以及地方流行性傳染病。受體感染的危險(xiǎn)因素包括輸血史、腹膜感染或泌尿道感染，多重耐藥菌可能會(huì)增加受體嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)［33］。

（二）病毒感染

需常規(guī)評(píng)估巨細(xì)胞病毒和EB病毒感染。核酸擴(kuò)增測(cè)試檢測(cè)乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒感染可以縮短檢出時(shí)間［34］。供體死亡前多次輸血也可能導(dǎo)致血液中存在少量滴度的病毒。供體死亡后，短時(shí)間無法獲得其詳細(xì)既往病史，而家屬也未必能夠完全了解供體情況，因此需要跟進(jìn)相關(guān)病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果。

感染高風(fēng)險(xiǎn)供體指攜帶有傳播血源性病毒（如丙肝病毒、艾滋病病毒和乙肝病毒）風(fēng)險(xiǎn)的器官供體。應(yīng)特別留意已知母親患有乙肝、丙肝或艾滋病的18個(gè)月以下的兒童供體以及在過去12個(gè)月內(nèi)曾有如下行為的供體：①與其他男性發(fā)生過性行為的男性（men who have sex with men，MSM）；②與MSM發(fā)生過性行為的女性；③與已知患有艾滋病、乙肝或丙肝的人發(fā)生過性行為者；④非醫(yī)療目的使用非法藥物，或與已知使用非法藥物的人發(fā)生過性行為者；⑤賣淫者；⑥被診斷為梅毒、淋病、衣原體感染或生殖器潰瘍或已經(jīng)接受治療者；⑦母親已確診艾滋病但仍進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的兒童；⑧進(jìn)行過血液透析者。

（三）真菌感染

假絲酵母菌、絲狀真菌及新型隱球菌為常見的供體來源真菌感染。假絲酵母菌陽性的供體經(jīng)過抗真菌治療后可考慮器官捐獻(xiàn)［35］。應(yīng)常規(guī)進(jìn)行腎臟保存液的真菌培養(yǎng)，及時(shí)予抗真菌治療可以延緩或避免嚴(yán)重的血管并發(fā)癥［36］。

死于缺氧的男性是感染傳播風(fēng)險(xiǎn)較高的一類供體，但由于這類供體患有糖尿病和高血壓的可能性較低，所以腎臟的質(zhì)量通常很高［37］。與成人受體相比，接受感染高風(fēng)險(xiǎn)供體的器官對(duì)于兒童受體而言并不能帶來生存益處。但拒絕感染高風(fēng)險(xiǎn)供體會(huì)增加等待時(shí)間［38］。病毒性疾病的傳播風(fēng)險(xiǎn)＜1%，鑒于乙型肝炎和丙型肝炎治療的最新進(jìn)展，可基于個(gè)體情況移植感染高風(fēng)險(xiǎn)供體的腎臟。

四、腎移植預(yù)后相關(guān)供體因素

（一）冷缺血時(shí)間和機(jī)器灌注

供體器官開始冷灌注到移植入受體，開放血供前的時(shí)間被稱為冷缺血時(shí)間。這期間器官被保存在低溫生理溶液中。冷缺血時(shí)間長（尤其是超過30 h）會(huì)增加中期移植物功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)［39］。低溫機(jī)械灌注是指使用持續(xù)性、脈沖式低溫生理溶液灌注移植物血管。與傳統(tǒng)的靜態(tài)保存方式相比，低溫機(jī)械灌注能夠降低尸體腎臟移植后腎功能延遲恢復(fù)的發(fā)生率。近期，低溫機(jī)械灌注已成為荷蘭保存尸體供腎的標(biāo)準(zhǔn)保存方法［40］。

（二）HLA配型

多項(xiàng)研究證實(shí)較高的HLA錯(cuò)配程度限制了移植物的長期存活率［41］。與只有0～1個(gè)HLA錯(cuò)配的尸體腎臟相比，帶有4～6個(gè)HLA-A＋B＋DR錯(cuò)配的活體腎臟移植的存活率顯著降低，HLA B和DR錯(cuò)配與生存期降低相關(guān)［42］。HLA錯(cuò)配是移植失敗的一個(gè)強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因素，每一個(gè)HLA錯(cuò)配都會(huì)增加移植失敗的風(fēng)險(xiǎn)［42］。HLA配型不良與慢性排斥反應(yīng)相關(guān)，這是移植物功能丟失的主要原因［43］。基于對(duì)所有HLA等位基因完整氨基酸序列的認(rèn)識(shí)，結(jié)合HLA抗體特異性分析，HLA在結(jié)構(gòu)層面的匹配能減少供體特異性抗體的誘導(dǎo)，有助于高敏患兒接受移植［42］。

五、總結(jié)

近幾十年來，兒童腎臟移植的存活率有了很大的提高，活體腎臟的移植物存活期優(yōu)于尸體腎臟。雖然腎臟移植有多種供體選擇，但如何長期維持腎臟功能以及因慢性腎臟疾病增加導(dǎo)致的腎源短缺仍然是臨床上面臨的重大難題。此外，終身使用免疫抑制劑增加了感染及惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響受體生存。提高對(duì)器官捐獻(xiàn)的認(rèn)識(shí)，改進(jìn)器官保存技術(shù)，使用靶向免疫抑制劑治療以及再生技術(shù)可能會(huì)為兒童腎臟移植帶來新的希望，并改善ESRD患兒的生活。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)收集與分析、論文結(jié)果撰寫為許陳誠，論文調(diào)查設(shè)計(jì)、論文討論分析為姜大朋