許陳誠 姜大朋
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心普外科,上海200127
腎臟移植是終末期腎?。╡nd-stage renal disease,ESRD)的最佳治療方案,能夠改善患兒的生活質(zhì)量并延長生存期[1]。目前,腎臟移植供需差距的不斷擴(kuò)大是一個亟待解決的難題,而合理擴(kuò)大供體庫是較為理想的解決方法。與成人受體相比,兒童受體具有不同的生理特點,對供體血型和人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)配型等方面的要求較成人更高,對供體年齡、供體質(zhì)量、供腎質(zhì)量的要求也較成人嚴(yán)格[2]。不同的供體因素,如供腎的來源(活體/尸體器官)、供腎大小、HLA相容、供體年齡等因素都會對兒童腎移植的長期預(yù)后產(chǎn)生影響,對于兒童受體,需要著重考慮供腎的長期存活率,盡可能降低移植風(fēng)險。隨著免疫抑制劑的應(yīng)用,腎移植供體的選擇范圍逐漸由同卵雙胎擴(kuò)展到血型相容的非親屬個體[3]。據(jù)全國兒科透析網(wǎng)絡(luò)(International Pediatric Dialysis Network-China,IPDN-China)統(tǒng)計,截至2016年底,我國接受各類腎臟替代治療的ESRD患兒共578例(其中49%接受腎臟移植)[4]。獲取腎臟移植治療權(quán)利不平等的現(xiàn)象明顯,特別是兒童腎移植,約5%的國家無法使兒童獲得長期的腎替代治療[5]。
器官捐獻(xiàn)來源多樣,相比于尸體器官捐獻(xiàn),活體器官捐獻(xiàn)的長期存活率更高[6]。在美國及其他器官捐獻(xiàn)法律完善的國家,兒童在等待名單上具有優(yōu)先級,小于18歲的兒童等待尸體器官捐獻(xiàn)的平均時間是6~12個月,而大于18歲的患者則需要等待3~5年[7]。如果只有一名匹配的潛在活體腎臟供體,兒童應(yīng)該首先接受活體器官移植還是尸體器官移植仍不明確。大多數(shù)接受腎臟移植的兒童受體最終需要接受再次移植。若先移植尸體來源腎臟,兒童可在相對較短的時間內(nèi)獲得高質(zhì)量的器官,但潛在供體隨著兒童受體年齡的增長可能會出現(xiàn)健康問題,增加受體再移植的可能性[8]。
在美國,自2005年“小于35歲的尸體來源腎臟優(yōu)先移植給小于18歲兒童”的政策發(fā)布后,活體捐獻(xiàn)比例從60%降至40%以下。在一些歐洲國家,活體捐獻(xiàn)比例甚至低于20%[9]。在一些沒有死亡捐獻(xiàn)政策的發(fā)展中國家,活體捐獻(xiàn)比例則較高[10]?;谀挲g、性別、HLA匹配情況及體型的移植物生存期算法已經(jīng)運用于活體捐獻(xiàn)腎移植。通過了解受體和供體的特點,該算法有助于評估受體長期預(yù)后并且選擇合適的供體,臨床研究結(jié)果顯示,男性供體、較高的HLA匹配度以及供受體身材差異小與更高的存活率存在相關(guān)性[11]。
1.腎臟配對捐獻(xiàn) 移植腎臟供求失衡增加了非親緣供體、受體的配對數(shù)量。對有移植意愿但與供體配型失敗的ERSD患兒,可考慮腎臟配對捐獻(xiàn)。對于年輕受體,可通過配對捐獻(xiàn)尋找相應(yīng)年齡供體。患有遺傳性疾?。ㄈ缍嗄夷I)而不能接受親屬移植物的患兒,可接受非親屬捐獻(xiàn)腎移植。與供體不匹配的高敏感患兒移植前需接受脫敏治療,移植后需接受更高強(qiáng)度的免疫抑制治療,而配對捐獻(xiàn)移植提供了一個與免疫風(fēng)險較低供體配對的機(jī)會,從而降低免疫風(fēng)險[12]。
2.兒童活體捐獻(xiàn) 兒童活體捐獻(xiàn)移植數(shù)量很少。目前,是否允許未成年人進(jìn)行活體器官捐獻(xiàn)仍存在爭議[13]。特殊情況下,當(dāng)兒童供體能夠理解捐獻(xiàn)的含義,完善適當(dāng)?shù)牧鞒毯罂煽紤]進(jìn)行腎移植。美國兒科學(xué)會制定的指南強(qiáng)調(diào),應(yīng)考慮小兒活體腎臟供體需要滿足的條件:①供體和受體都受益;②供體的手術(shù)風(fēng)險極低;③沒有其他尸體或活體捐獻(xiàn)可能;④供體未經(jīng)脅迫,自愿同意捐獻(xiàn);⑤供體情感和心理風(fēng)險均已最大程度降低[14]。
尸體器官即供體腦/心臟死亡后的器官。標(biāo)準(zhǔn)供體的判定標(biāo)準(zhǔn)為:生前無高血壓、糖尿病,血清肌酐小于1.5 mg/dL,且年齡小于50歲。通常供者的死亡原因與創(chuàng)傷有關(guān),這類存活期更長的器官將優(yōu)先給予兒童。若供體年齡大于60歲,或年齡在50~59歲之間,且符合“高血壓”“血清肌酐大于1.5 mg/dL”“因腦血管意外死亡”中的2項,則被定義為擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)供體[15]。
1.腦死亡后的捐獻(xiàn) 大部分兒童接受的移植器官來自于標(biāo)準(zhǔn)供體。此時供體的心臟仍保持功能,并使用呼吸機(jī)維持呼吸狀態(tài)。心臟的跳動有助于維持重要臟器的血液灌注[16]。
2.心臟死亡后的捐獻(xiàn) 心臟死亡后的器官損獻(xiàn)是長期等待腎源兒童的重要器官來源[17]。如果熱缺血時間超過48 min,移植腎功能延遲恢復(fù)的風(fēng)險將較高[18]。心臟死亡供體腎臟的冷缺血時間如果大于12 h,器官功能丟失的風(fēng)險增加。通常心臟死亡供體來源的腎臟發(fā)生臟器無功能或功能延遲恢復(fù)的概率更高[18]。但如果熱缺血時間短,心臟死亡供體供腎對于兒童受體仍有價值。在英國,1.2%的兒童移植供腎來源于心臟死亡供體,其中25%發(fā)生臟器功能延遲恢復(fù)[19]。與腦死亡供腎相比,心臟死亡供腎出現(xiàn)移植物無功能的概率更高[20]。但是隨著器官保存技術(shù)的改進(jìn),心臟死亡供腎的生存期有望延長。
對于長期等待腎源的兒童來說,可以考慮接受既往健康、現(xiàn)患有急性腎損傷(肌酐>1.5 mg/dL)的供體的腎臟。如果供體不需要行透析治療,這些腎臟有70%~75%的可能完全恢復(fù)[20]。35~49歲活體供腎移植存活率最高,但在選擇有限的情況下,如果供腎冷缺血時間短,大于60歲的健康活體供腎或尸體供腎也可以考慮[21]。
兒童受體很難找到大小合適的腎臟,使用成人腎臟是長期以來的慣例,且預(yù)后更好[22]。成人腎臟原本處于高血流量的狀態(tài),移植入小兒體內(nèi)后,處于相對低心輸出量及低血容量狀態(tài)。當(dāng)兒童受體處于低血容量狀態(tài)時,成人腎臟低灌注損傷的風(fēng)險更高,可能導(dǎo)致急性血管損傷、腎血管血栓或移植失?。?2]。一般接受成人腎臟移植的兒童受體體重應(yīng)大于15 kg。盡管存在這些風(fēng)險,但5歲以下接受腎移植兒童的移植物存活率是很高的。
美國器官獲取移植網(wǎng)絡(luò)相關(guān)數(shù)據(jù)表明:2018年18歲以下兒童供體有837例(占總捐獻(xiàn)數(shù)的8.5%),其中有300例供體小于5歲。大部分兒童腎臟移植給了成人受體。既往認(rèn)為移植兒童腎臟發(fā)生移植物血栓及移植物功能丟失的風(fēng)險較高,有研究發(fā)現(xiàn)在具備經(jīng)驗的移植中心,將兒童腎臟移植入相應(yīng)年齡的兒童受體后,短期及長期預(yù)后均良好[23]。有中心分別使用極低體重兒(1.9~4.4 kg)供體的胸主動脈和遠(yuǎn)端腹主動脈作為流入、流出道,有效避免了血管血栓的形成,隨訪1~1.5年效果良好[24]。
我國多項單中心研究發(fā)現(xiàn),移植腎功能丟失的主要原因為移植物血栓形成、排斥反應(yīng)及原發(fā)疾病復(fù)發(fā)。受體死亡原因主要為感染(肺部感染及供體來源感染)。與成人腎臟相比,將兒童腎臟移植給兒童受體發(fā)生急性排斥反應(yīng)的概率較高,但兒童腎臟具有適應(yīng)性生長、功能不斷增強(qiáng)的長期優(yōu)勢,因此應(yīng)就手術(shù)方式、供體年齡下限、極低齡兒童受體腎移植等方面進(jìn)行安全的探索[25-26]。
傳染性疾病可通過器官移植傳播,且在兒童中已有相關(guān)案例報道[27]。2005—2012年,供體來源的感染案例有所增加[28]。隨著供體庫擴(kuò)大,已出現(xiàn)來自溺水患兒供肺和供肝的器官移植案例,在移植術(shù)后應(yīng)給予預(yù)防性抗感染治療,積極監(jiān)測感染情況,根據(jù)病原體調(diào)整抗生素[29-30]。對于溺水兒童腎臟移植,有研究報道存在感染賽多孢子菌病和發(fā)生膿毒性休克的風(fēng)險[31-32]。在進(jìn)行移植前,對潛在供體及受體進(jìn)行篩查是重要的預(yù)防手段。所有受體在接受移植前應(yīng)接種相關(guān)疫苗。
腎移植中細(xì)菌感染約占供體來源感染的15.5%,其中以結(jié)核分枝桿菌和銅綠假單胞菌最為常見[28]。需要常規(guī)篩查結(jié)核、梅毒以及地方流行性傳染病。受體感染的危險因素包括輸血史、腹膜感染或泌尿道感染,多重耐藥菌可能會增加受體嚴(yán)重感染的風(fēng)險[33]。
需常規(guī)評估巨細(xì)胞病毒和EB病毒感染。核酸擴(kuò)增測試檢測乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒感染可以縮短檢出時間[34]。供體死亡前多次輸血也可能導(dǎo)致血液中存在少量滴度的病毒。供體死亡后,短時間無法獲得其詳細(xì)既往病史,而家屬也未必能夠完全了解供體情況,因此需要跟進(jìn)相關(guān)病原學(xué)檢測結(jié)果。
感染高風(fēng)險供體指攜帶有傳播血源性病毒(如丙肝病毒、艾滋病病毒和乙肝病毒)風(fēng)險的器官供體。應(yīng)特別留意已知母親患有乙肝、丙肝或艾滋病的18個月以下的兒童供體以及在過去12個月內(nèi)曾有如下行為的供體:①與其他男性發(fā)生過性行為的男性(men who have sex with men,MSM);②與MSM發(fā)生過性行為的女性;③與已知患有艾滋病、乙肝或丙肝的人發(fā)生過性行為者;④非醫(yī)療目的使用非法藥物,或與已知使用非法藥物的人發(fā)生過性行為者;⑤賣淫者;⑥被診斷為梅毒、淋病、衣原體感染或生殖器潰瘍或已經(jīng)接受治療者;⑦母親已確診艾滋病但仍進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的兒童;⑧進(jìn)行過血液透析者。
假絲酵母菌、絲狀真菌及新型隱球菌為常見的供體來源真菌感染。假絲酵母菌陽性的供體經(jīng)過抗真菌治療后可考慮器官捐獻(xiàn)[35]。應(yīng)常規(guī)進(jìn)行腎臟保存液的真菌培養(yǎng),及時予抗真菌治療可以延緩或避免嚴(yán)重的血管并發(fā)癥[36]。
死于缺氧的男性是感染傳播風(fēng)險較高的一類供體,但由于這類供體患有糖尿病和高血壓的可能性較低,所以腎臟的質(zhì)量通常很高[37]。與成人受體相比,接受感染高風(fēng)險供體的器官對于兒童受體而言并不能帶來生存益處。但拒絕感染高風(fēng)險供體會增加等待時間[38]。病毒性疾病的傳播風(fēng)險<1%,鑒于乙型肝炎和丙型肝炎治療的最新進(jìn)展,可基于個體情況移植感染高風(fēng)險供體的腎臟。
供體器官開始冷灌注到移植入受體,開放血供前的時間被稱為冷缺血時間。這期間器官被保存在低溫生理溶液中。冷缺血時間長(尤其是超過30 h)會增加中期移植物功能衰竭的風(fēng)險[39]。低溫機(jī)械灌注是指使用持續(xù)性、脈沖式低溫生理溶液灌注移植物血管。與傳統(tǒng)的靜態(tài)保存方式相比,低溫機(jī)械灌注能夠降低尸體腎臟移植后腎功能延遲恢復(fù)的發(fā)生率。近期,低溫機(jī)械灌注已成為荷蘭保存尸體供腎的標(biāo)準(zhǔn)保存方法[40]。
多項研究證實較高的HLA錯配程度限制了移植物的長期存活率[41]。與只有0~1個HLA錯配的尸體腎臟相比,帶有4~6個HLA-A+B+DR錯配的活體腎臟移植的存活率顯著降低,HLA B和DR錯配與生存期降低相關(guān)[42]。HLA錯配是移植失敗的一個強(qiáng)有力預(yù)測因素,每一個HLA錯配都會增加移植失敗的風(fēng)險[42]。HLA配型不良與慢性排斥反應(yīng)相關(guān),這是移植物功能丟失的主要原因[43]。基于對所有HLA等位基因完整氨基酸序列的認(rèn)識,結(jié)合HLA抗體特異性分析,HLA在結(jié)構(gòu)層面的匹配能減少供體特異性抗體的誘導(dǎo),有助于高敏患兒接受移植[42]。
近幾十年來,兒童腎臟移植的存活率有了很大的提高,活體腎臟的移植物存活期優(yōu)于尸體腎臟。雖然腎臟移植有多種供體選擇,但如何長期維持腎臟功能以及因慢性腎臟疾病增加導(dǎo)致的腎源短缺仍然是臨床上面臨的重大難題。此外,終身使用免疫抑制劑增加了感染及惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險,影響受體生存。提高對器官捐獻(xiàn)的認(rèn)識,改進(jìn)器官保存技術(shù),使用靶向免疫抑制劑治療以及再生技術(shù)可能會為兒童腎臟移植帶來新的希望,并改善ESRD患兒的生活。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突
作者貢獻(xiàn)聲明文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)收集與分析、論文結(jié)果撰寫為許陳誠,論文調(diào)查設(shè)計、論文討論分析為姜大朋