• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    125I粒子與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中晚期肝細(xì)胞癌的研究進(jìn)展

    2022-11-24 03:43:43趙志遠(yuǎn)李培永張曉福王寶山郝國(guó)君申?yáng)|峰
    介入放射學(xué)雜志 2022年9期
    關(guān)鍵詞:檢查點(diǎn)門(mén)靜脈淋巴細(xì)胞

    趙志遠(yuǎn), 李培永, 張曉福, 王寶山, 郝國(guó)君, 申?yáng)|峰

    大多數(shù)肝細(xì)胞癌(HCC)患者確診時(shí)即為中晚期而喪失手術(shù)機(jī)會(huì),不可手術(shù)切除的HCC患者預(yù)后差,病情進(jìn)展迅速且生存期短[1]。索拉非尼(sorafenib)是首個(gè)獲批用于治療晚期HCC的一線(xiàn)靶向藥[2],由于其缺乏腫瘤縮小壞死作用并會(huì)導(dǎo)致相對(duì)嚴(yán)重的不良事件,因此在疾病進(jìn)展或?qū)orafenib不耐受后開(kāi)發(fā)有效的二線(xiàn)藥物則十分必要[3]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)的療效在各類(lèi)免疫治療中尤為顯著,但單一免疫治療似乎獲益較少[4]。內(nèi)放射治療與介入技術(shù)的不斷完善與聯(lián)合運(yùn)用使其治療效果有了較大提升?,F(xiàn)就125I放射性粒子與ICI對(duì)中晚期HCC的治療現(xiàn)狀以及二者的關(guān)聯(lián)性展開(kāi)闡述。

    1 125I粒子治療中晚期HCC

    125I粒子屬于內(nèi)放射治療,具備局部分布劑量高、對(duì)正常的組織侵襲性小、并發(fā)癥少等天然優(yōu)勢(shì),能夠較好地進(jìn)行局部控制。其殺傷腫瘤的機(jī)制是產(chǎn)生γ射線(xiàn)直接損傷DNA和自由基形成的間接損傷使腫瘤細(xì)胞凋亡[5]。研究表明125I粒子的持續(xù)照射可造成腫瘤血管纖維化與閉塞,使腫瘤發(fā)生缺血性壞死[6]。

    1.1 125I粒子在肝內(nèi)病灶治療中的作用

    在中晚期HCC無(wú)法手術(shù)的情況下,經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)可通過(guò)栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}造成腫瘤缺血性壞死。但單一TACE在部分類(lèi)型的HCC中所獲得的益處相對(duì)有限。TACE與125I粒子的聯(lián)合使中晚期HCC患者獲得了較高的局部控制率,這可能與TACE術(shù)后形成的新生血管微環(huán)境更易使125I粒子發(fā)揮殺傷作用相關(guān)[7]。Li等[8]回顧性分析144例中晚期HCC結(jié)果顯示,接受125I聯(lián)合TACE治療的患者(66例)總生存率明顯高于單純接受TACE治療的患者(78例),兩組患者1、3年生存率分別為89.1%、59.0%和65.5%、7.4%。Zhang等[9]將110例晚期HCC患者在TACE基礎(chǔ)上分別予125I聯(lián)合三維適形放療(3DCRT)(55例)與單純3DCRT(55例),125I聯(lián)合3DCRT的ORR和DCR分別為83.6%和96.4%,明顯高于單純3DCRT組的63.6%和83.6%。

    射頻消融術(shù)(RFA)作為較常見(jiàn)的局部治療手段,可通過(guò)高溫使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死。但中晚期HCC進(jìn)展速度快,對(duì)消融術(shù)等根治性治療具有高度抵抗力,因此單一的RFA往往遠(yuǎn)期療效較差,腫瘤殘留容易復(fù)發(fā)[10]。而125I粒子可對(duì)RFA術(shù)后的殘余病灶進(jìn)行持續(xù)的內(nèi)照射治療,有效緩解這一問(wèn)題。應(yīng)希慧等[11]對(duì)RFA后聯(lián)合125I粒子治療中晚期HCC展開(kāi)研究,聯(lián)合組(33例)與對(duì)照組(66例)的1、2、3、4年總生存率分別為93.8%、66.8%、60.1%、37.6%和90.6%、69.4%、50.5%、30.6%,且聯(lián)合組PFS為(23.0±4.7)個(gè)月,長(zhǎng)于對(duì)照組的(12.0±1.6)個(gè)月。此外對(duì)于肝內(nèi)多結(jié)節(jié)型HCC,125I聯(lián)合RFA在延長(zhǎng)腫瘤PFS、提升腫瘤LRR方面頗具優(yōu)勢(shì),短期療效明顯[12]。

    1.2 125I粒子在門(mén)靜脈癌栓治療中的作用

    中晚期HCC極易侵犯門(mén)靜脈系統(tǒng),形成門(mén)靜脈癌栓(PVTT)甚至主干門(mén)靜脈癌栓(MPVTT)。隨著HCC的不斷進(jìn)展及PVTT升級(jí),侵犯至門(mén)脈主干的PVTT幾乎阻斷了肝臟的全部門(mén)靜脈血供。降級(jí)PVTT對(duì)于延長(zhǎng)患者生存期的重要性不言而喻,在此情況下單純的TACE在阻斷肝動(dòng)脈血供同時(shí)也可能會(huì)對(duì)肝臟組織的整體供血造成破壞,加重肝損傷加速患者死亡[13]。因此,在TACE基礎(chǔ)上聯(lián)合125I粒子則可使HCC獲得更好控制的同時(shí)降低PVTT患者的門(mén)靜脈壓力及死亡風(fēng)險(xiǎn)[14]。

    Wang等[15]對(duì)26例HCC合 并PVTT患 者 采取了序貫螺旋125I粒子聯(lián)合TACE的治療方案,3個(gè)月后ORR與DCR分別為42.3%和84.6%,中位OS為10.7個(gè)月。Wu等[16]將111例MPVTT患者分別予門(mén)脈支架植入聯(lián)合125I的基礎(chǔ)上進(jìn)行TACE治療(57例)及單純TACE治療(54例)。兩組患者6、12、24個(gè)月的生存率分別為85.2%、42.6%、22.2%和50.9%、10.5%、0,支架再狹窄率分別為18.5%、55.6%、83.3%和43.9%、82.5%、96.5%。表明125I粒子聯(lián)合TACE治療可有效恢復(fù)肝臟正常血供、提高患者生存期,125I粒子支架的運(yùn)用也彌補(bǔ)了單純支架易發(fā)生再狹窄等弊端,維持了較高的支架通暢率。

    對(duì)于伴隨肝硬化腹水、MPVTT的中晚期HCC患者更適合經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)腔靜脈分流術(shù)(TIPS)治療,但單純的TIPS并不能控制腫瘤的發(fā)展。若在控制病灶進(jìn)展同時(shí)持續(xù)開(kāi)通門(mén)靜脈恢復(fù)肝內(nèi)血流灌注、降低門(mén)脈壓,則可有效改善肝功能,延長(zhǎng)患者生存期。Zhang等[17]對(duì)85例TACE術(shù)后HCC合并MPVTT患者分別予TIPS聯(lián)合125I植入治療和單獨(dú)TIPS治療,兩組6、12、24個(gè)月生存率分別為80%、45%、20%和64.4%、24.4%、4.4%,復(fù)發(fā)率分別為7.5%、22.5%、35%和31.1%、62.2%、82.2%。以上研究結(jié)果表明,125I粒子聯(lián)合TIPS的治療方案能有效控制PVTT,顯著降低門(mén)脈壓力恢復(fù)肝功能,延長(zhǎng)患者生存期。

    1.3 125I粒子在肝外轉(zhuǎn)移病灶治療中的作用

    中晚期HCC轉(zhuǎn)移可能與腫瘤微環(huán)境所介導(dǎo)的癌細(xì)胞、炎癥微環(huán)境、新生血管之間相互作用有關(guān)[18]。肺、淋巴結(jié)等器官是中晚期HCC常見(jiàn)肝外轉(zhuǎn)移部位。與原發(fā)灶治療不同,部分患者對(duì)放化療缺乏敏感性、Sorafenib局部有效率低。手術(shù)、消融、TACE等局部治療雖可有效應(yīng)對(duì)單發(fā)轉(zhuǎn)移,但對(duì)于多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的治療仍有局限。125I粒子在TPS計(jì)劃輔助下可極大提高照射劑量分配的準(zhǔn)確性,保障靶病灶的治療效果。

    朱超[19]回顧性分析了39例采取TACE聯(lián)合125I粒子治療的HCC肝外轉(zhuǎn)移患者,術(shù)后CR、PR、SD、PD分別為8、20、5、6例,總有效率為71.7%,中位OS為19個(gè)月,均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥及圍術(shù)期死亡?;赥ACE的125I粒子治療HCC肝外轉(zhuǎn)移安全有效。何闖[20]對(duì)22例行125I粒子植入治療的HCC淋巴結(jié)肝外轉(zhuǎn)移患者的安全有效性展開(kāi)研究,隨訪(fǎng)期內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶LRR為91.8%,粒子植入后中位OS為25個(gè)月,1、2和3年生存率分別為64.3%、43.4%和27.1%。此外,125I粒子植入可作為一種有效局部治療方法使HCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者生存獲益。李鴻汀等[21]的臨床試驗(yàn)納入了38例中晚期HCC肺轉(zhuǎn)移125I粒子植入患者,其中CR、PR、SD、PD分別為7、31、17、5例,總有效率為63.33%。轉(zhuǎn)移瘤徑較術(shù)前有明顯縮小,治療效果理想。但值得注意的是,CT引導(dǎo)下的125I粒子植入穿刺技術(shù)問(wèn)題仍是影響轉(zhuǎn)移灶療效及并發(fā)癥產(chǎn)生的主要因素,按照既定TPS計(jì)劃準(zhǔn)確穿刺、插植粒子的操作難度是術(shù)者不可忽視的問(wèn)題。

    2 ICI治療中晚期HCC

    ICI作為當(dāng)前較熱門(mén)的免疫療法之一可通過(guò)阻斷腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制狀態(tài),重新激活T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的活性,恢復(fù)機(jī)體抗腫瘤免疫能力[22]。目前研究較多的免疫檢查點(diǎn)主要包括程序性細(xì)胞死亡受體1及其配體(PD-1/PD-L1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)及T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3(TIM-3)等。

    2.1 PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)

    PD-1通過(guò)與其配體PD-L1結(jié)合在導(dǎo)致抗原耐受的同時(shí)抑制T淋巴細(xì)胞活性,使其凋亡而終止免疫應(yīng)答。

    納武利尤單抗(nivolumab)是PD-1受體的完全人免疫球蛋白(IgG4)單克隆抗體。Checkmate040研究是針對(duì)nivolumab在晚期HCC安全性及療效方面展開(kāi)的Ⅰ/Ⅱ期、多隊(duì)列臨床試驗(yàn)[23]。該研究將納入的262例晚期HCC患者分為劑量遞增組(48例)和劑量擴(kuò)展組(214例)。大部分患者3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)應(yīng)答,兩組ORR、DCR分別為15%、58%和20%、64%。治療相關(guān)不良事件發(fā)生率與藥物使用劑量無(wú)關(guān),劑量遞增組患者3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為25%,治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為6%?;贑heckMate040的研究結(jié)果,美國(guó)食品藥品管理局(FDA)于2017年9月將nivolumab批準(zhǔn)作為用于既往sorafenib治療耐藥或不能耐受的肝癌患者的二線(xiàn)治療方案。隨后被批準(zhǔn)治療晚期HCC的還有 帕 博 利 珠 單 抗(pembrolizumab),Keynote224研究[24]是針對(duì)pembrolizumab能否改善晚期HCC患者經(jīng)sorafenib治療預(yù)后的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)。該研究納入104例接受pembrolizumab治療的晚期HCC患者,結(jié)果顯示44%參與者病情穩(wěn)定,研究記錄了18例患者的客觀反應(yīng),最好總體反應(yīng)是1例完全反應(yīng),17例部分反應(yīng)。

    2.2 CTLA-4免疫檢查點(diǎn)

    CTLA-4表達(dá)于活化的CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞,其通過(guò)與CD28競(jìng)速結(jié)合B7-1配體產(chǎn)生抑制信號(hào)抑制T淋巴細(xì)胞活化。CTLA-4抑制劑通過(guò)阻斷此過(guò)程刺激T淋巴細(xì)胞活化增殖,介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)發(fā)生。替西利姆單抗(tremlimumab)是目前唯一用于HCC治療的CTLA-4抑制劑。有研究對(duì)tremlimumab治療HCV后肝硬化的晚期HCC患者的抗腫瘤抗病毒作用及安全性展開(kāi)了初步臨床實(shí)驗(yàn)[25],納入的20例HCC患者中部分反應(yīng)率為17.6%、DCR為76.4%、進(jìn)展時(shí)間為6.48個(gè)月,有良好的安全性。

    基于HCC較其他實(shí)體腫瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤更具異質(zhì)性的原因,研究人員對(duì)PD-L1抑制劑度伐單抗(duvalumab)聯(lián)合tremlimumab治療晚期HCC有效性和安全性展開(kāi)了一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究,并與單一療法進(jìn)行比較[26]。在納入的40例HCC患者中,duvalumab和tremlimumab聯(lián)合治療的ORR為25%,比duvalumab單藥治療效果更好,并且該療法耐受性較好,患者無(wú)意外不良反應(yīng)。

    2.3 TIM-3免疫檢查點(diǎn)

    TIM-3是一種在輔助性T淋巴細(xì)胞(Th1)等免疫細(xì)胞上表達(dá)的跨膜蛋白。研究表明,TIM-3影響HCC發(fā)生發(fā)展的原因可能與以下因素相關(guān):①通過(guò)與可溶性配體半乳糖凝集素-9(Galectin-9)結(jié)合,負(fù)性調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞使其凋亡;②通過(guò)誘導(dǎo)CD8+T淋巴細(xì)胞的衰竭與功能障礙抑制免疫反應(yīng);③通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞1(M1)向弱抗原呈遞性的巨噬細(xì)胞2(M2)轉(zhuǎn)變使HCC進(jìn)展[27]。對(duì)于TIM-3的研究有待進(jìn)一步挖掘,期待其為晚期HCC的免疫治療另辟蹊徑。

    3 125I粒子與ICI的協(xié)同作用研究

    基于放療所引發(fā)的免疫效應(yīng),臨床對(duì)于放療聯(lián)合ICI的研究較多。但125I粒子植入作為超分割近距離的內(nèi)放療與外放療機(jī)制有所差別,因此125I與ICI協(xié)同作用機(jī)制的研究相對(duì)較少,共同調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境(TME)可能是目前二者聯(lián)合應(yīng)用的主要研究方向。

    TME對(duì)腫瘤進(jìn)程、免疫逃逸、免疫耐受起到重要作用,TME可通過(guò)招募CD8+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞為主的腫瘤特異性T細(xì)胞殺傷、破壞腫瘤。王增增[28]的一項(xiàng)針對(duì)前列腺癌(≤T3)大樣本回顧性分析表明,125I粒子植入在其輻射效應(yīng)期內(nèi),可在通過(guò)增加腫瘤特異性T細(xì)胞在前列腺癌TME中浸潤(rùn)程度促進(jìn)腫瘤免疫效應(yīng)的同時(shí),增加PD-1、CTLA-4靶點(diǎn)的阻斷作用,理論上二者具有協(xié)同效應(yīng)。但125I粒子與ICI的協(xié)同效果具有時(shí)間限制。

    TME中Tregs的高表達(dá)通過(guò)抑制CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞的腫瘤殺傷效應(yīng)形成免疫抑制微環(huán)境,并介導(dǎo)免疫逃逸的發(fā)生,這可能是促成中晚期HCC中PVTT形成的原因[29]。中晚期HCC患者往往伴隨免疫細(xì)胞數(shù)量和功能下降,TME中Tregs表達(dá)上調(diào),此時(shí)125I粒子治療后腫瘤釋放凋亡產(chǎn)物所誘導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)有限,這是限制粒子療效的關(guān)鍵因素之一[30]。所以聯(lián)合ICI免疫治療則有望成為提高125I粒子植入療效的可行方式。

    既往研究表明,TME中腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞耗竭與PD-1/L1表達(dá)密切相關(guān),PD-1/L1分別通過(guò)上調(diào)Bcl-2和Bcl-xL等凋亡基因促使T細(xì)胞凋亡,促進(jìn)ERK磷酸化發(fā)生等途徑誘導(dǎo)Tregs形成免疫抑制狀態(tài)[31]。而125I粒子內(nèi)照射可通過(guò)抑制ERK信號(hào)通路,阻斷其磷酸化聯(lián)級(jí)反應(yīng),下調(diào)Bcl-2、Bcl-xL等相關(guān)凋亡基因表達(dá),抑制腫瘤增殖轉(zhuǎn)移并誘導(dǎo)其凋亡[32]。曹熠熠[33]采用125I粒子聯(lián)合抗PD-1治療小鼠Lewis肺癌,發(fā)現(xiàn)125I粒子植入后PD-L1/PD-1表達(dá)上調(diào),小鼠原位和遠(yuǎn)位腫瘤生長(zhǎng)均受到明顯抑制,腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T淋巴細(xì)胞比例顯著增加,但Treg表達(dá)并未上調(diào)。因此與單一大劑量外放療不同,125I粒子超分割放療并不引起Tregs高表達(dá),Tregs對(duì)于125I粒子植入后的免疫抑制可能參與甚少。DNA分子斷裂作為放療殺滅腫瘤的主要形式,理論上凋亡的腫瘤細(xì)胞可通過(guò)釋放“腫瘤原位抗原”激活免疫效應(yīng),產(chǎn)生“遠(yuǎn)位效應(yīng)”。但與此同時(shí)失活的DC細(xì)胞與NK細(xì)胞卻介導(dǎo)了Tregs和MDSC的募集或PD-1等免疫抑制分子表達(dá)的上調(diào)。這種“自相矛盾”的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)在既往文獻(xiàn)的報(bào)道中已屢見(jiàn)不鮮[34]。因此,聯(lián)合ICI的125I粒子超分割近距離放療所起到的作用并非單純對(duì)腫瘤進(jìn)行局部控制,在不觸發(fā)Tregs高表達(dá)前提下,作為可最大限度激活機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)發(fā)揮協(xié)同作用的免疫佐劑則可能是其產(chǎn)生效用的另一途徑。

    除此之外,Wang等[35]的研究表明,pembrolizumab聯(lián)合125I粒子作用于非小細(xì)胞肺癌時(shí),可通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2、9的分泌抑制腫瘤的增殖和侵襲性,并明顯提高腫瘤細(xì)胞凋亡率及周期停滯率。這可能與二者聯(lián)合作用下調(diào)ADAM17蛋白表達(dá)水平改變腫瘤細(xì)胞對(duì)PD-1/L1治療耐藥性相關(guān)。

    目前,對(duì)125I粒子聯(lián)合ICI的相關(guān)研究較少,但利用二者協(xié)同作用調(diào)節(jié)TME的前景十分可觀。

    4 小結(jié)

    近年來(lái),中晚期HCC的系統(tǒng)治療已取得了較好的成果,根據(jù)其具體情況、肝功能分級(jí)、并發(fā)癥狀等多因素綜合考慮,采取多學(xué)科、多手段的綜合治療方法是必然趨勢(shì)。125I粒子和免疫檢查點(diǎn)研究的不斷深入為其治療開(kāi)辟了新途徑。但由于二者聯(lián)合應(yīng)用治療HCC臨床研究較少,對(duì)于能否為患者帶來(lái)收益的經(jīng)驗(yàn)較少。期待進(jìn)一步探索兩者協(xié)同應(yīng)用于中晚期HCC患者的可行性。

    猜你喜歡
    檢查點(diǎn)門(mén)靜脈淋巴細(xì)胞
    遺傳性T淋巴細(xì)胞免疫缺陷在百草枯所致肺纖維化中的作用
    Spark效用感知的檢查點(diǎn)緩存并行清理策略①
    免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)內(nèi)分泌代謝疾病
    3.0T MR NATIVE True-FISP與VIBE序列在肝臟門(mén)靜脈成像中的對(duì)比研究
    基于W-Net的肝靜脈和肝門(mén)靜脈全自動(dòng)分割
    免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中的不良反應(yīng)及毒性管理
    分布式任務(wù)管理系統(tǒng)中檢查點(diǎn)的設(shè)計(jì)
    肝臟門(mén)靜脈積氣1例
    探討CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞在HCV早期感染的作用
    肝癌合并肝動(dòng)脈-門(mén)靜脈瘺的DSA 表現(xiàn)及介入方法的探討
    欧美97在线视频| 国产精品99久久99久久久不卡| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产av一区二区精品久久| 黄色视频,在线免费观看| 91国产中文字幕| 久久久久国产一级毛片高清牌| 久久青草综合色| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 男人添女人高潮全过程视频| 美女大奶头黄色视频| 日韩中文字幕视频在线看片| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 91成人精品电影| 午夜福利免费观看在线| 黄色片一级片一级黄色片| 我的亚洲天堂| 啦啦啦啦在线视频资源| 欧美激情 高清一区二区三区| 久久久久久久久久久久大奶| 午夜激情久久久久久久| av免费在线观看网站| 日韩视频在线欧美| 亚洲性夜色夜夜综合| 一级,二级,三级黄色视频| 中文字幕人妻丝袜制服| 男女午夜视频在线观看| 午夜影院在线不卡| 久久中文看片网| 日本a在线网址| 日韩大码丰满熟妇| 国产97色在线日韩免费| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 淫妇啪啪啪对白视频 | av片东京热男人的天堂| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 夫妻午夜视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 两个人免费观看高清视频| 69av精品久久久久久 | 搡老熟女国产l中国老女人| 自线自在国产av| 岛国毛片在线播放| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 丰满少妇做爰视频| av线在线观看网站| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 无遮挡黄片免费观看| 亚洲九九香蕉| 久久久久国产一级毛片高清牌| 高清欧美精品videossex| 男女午夜视频在线观看| 欧美在线一区亚洲| 国产高清国产精品国产三级| 悠悠久久av| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产精品成人在线| 国产成人精品久久二区二区免费| 国产一区有黄有色的免费视频| 欧美激情高清一区二区三区| 婷婷丁香在线五月| 97精品久久久久久久久久精品| 两个人免费观看高清视频| 色精品久久人妻99蜜桃| 人人澡人人妻人| 动漫黄色视频在线观看| 久久久久精品人妻al黑| 两人在一起打扑克的视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 好男人电影高清在线观看| 90打野战视频偷拍视频| 成年女人毛片免费观看观看9 | 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产精品.久久久| 国产极品粉嫩免费观看在线| 国产免费一区二区三区四区乱码| 亚洲第一av免费看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲精品国产av蜜桃| 午夜福利免费观看在线| 国产97色在线日韩免费| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 男人添女人高潮全过程视频| 麻豆av在线久日| 国产高清videossex| 欧美成人午夜精品| 岛国毛片在线播放| 狂野欧美激情性xxxx| 岛国在线观看网站| 亚洲,欧美精品.| 香蕉国产在线看| 脱女人内裤的视频| 久久人人97超碰香蕉20202| 黑丝袜美女国产一区| 女人精品久久久久毛片| 99国产精品一区二区三区| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| av超薄肉色丝袜交足视频| 久久影院123| 热re99久久精品国产66热6| 99国产精品免费福利视频| 午夜精品久久久久久毛片777| 中文字幕av电影在线播放| 嫩草影视91久久| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产男人的电影天堂91| 无限看片的www在线观看| 久久久久久久大尺度免费视频| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 精品一区在线观看国产| 大码成人一级视频| 搡老乐熟女国产| 久久青草综合色| 美女福利国产在线| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产又爽黄色视频| 深夜精品福利| 成年美女黄网站色视频大全免费| 黄片大片在线免费观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久 | 首页视频小说图片口味搜索| 亚洲国产精品成人久久小说| 19禁男女啪啪无遮挡网站| e午夜精品久久久久久久| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 国产精品久久久久久精品电影小说| 日韩一区二区三区影片| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 在线观看一区二区三区激情| 91国产中文字幕| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| av免费在线观看网站| 1024香蕉在线观看| 青草久久国产| 精品一区二区三区av网在线观看 | 国产福利在线免费观看视频| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 日日夜夜操网爽| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲av电影在线进入| 高清黄色对白视频在线免费看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 91九色精品人成在线观看| av线在线观看网站| 国产三级黄色录像| 国产黄频视频在线观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 不卡av一区二区三区| 99久久人妻综合| 捣出白浆h1v1| 日韩有码中文字幕| 99久久综合免费| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 青草久久国产| 91大片在线观看| 午夜日韩欧美国产| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 色94色欧美一区二区| 99精品久久久久人妻精品| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产精品一区二区免费欧美 | 亚洲中文av在线| 国产黄频视频在线观看| 欧美大码av| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 亚洲精品粉嫩美女一区| 各种免费的搞黄视频| 亚洲精品成人av观看孕妇| 五月开心婷婷网| 久久久久视频综合| 午夜视频精品福利| 美女大奶头黄色视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 日本av手机在线免费观看| 午夜福利视频在线观看免费| 99香蕉大伊视频| 亚洲专区字幕在线| 黄色视频不卡| 免费av中文字幕在线| 午夜精品国产一区二区电影| 色精品久久人妻99蜜桃| 国产成+人综合+亚洲专区| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | a在线观看视频网站| 亚洲中文日韩欧美视频| 欧美黄色片欧美黄色片| 午夜激情久久久久久久| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲精品自拍成人| 亚洲欧美清纯卡通| 日韩三级视频一区二区三区| 久久久精品94久久精品| 波多野结衣av一区二区av| 日韩大码丰满熟妇| 久久久久网色| 最近中文字幕2019免费版| 2018国产大陆天天弄谢| 亚洲精品一区蜜桃| 麻豆国产av国片精品| 老司机深夜福利视频在线观看 | 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲国产日韩一区二区| 正在播放国产对白刺激| 午夜免费成人在线视频| 久久久久国内视频| 99国产精品一区二区三区| 亚洲久久久国产精品| 欧美黄色淫秽网站| 国产一级毛片在线| 这个男人来自地球电影免费观看| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 国产男女超爽视频在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频 | 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 九色亚洲精品在线播放| 性色av乱码一区二区三区2| 久久国产精品人妻蜜桃| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 日韩有码中文字幕| 一级a爱视频在线免费观看| 女人久久www免费人成看片| 日韩有码中文字幕| 久久久久久免费高清国产稀缺| 99精国产麻豆久久婷婷| 黄色毛片三级朝国网站| 黄片小视频在线播放| 少妇的丰满在线观看| 婷婷成人精品国产| 欧美精品一区二区大全| 精品少妇内射三级| 日本精品一区二区三区蜜桃| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 悠悠久久av| 久久久久久久久久久久大奶| 欧美性长视频在线观看| 免费高清在线观看日韩| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 热99re8久久精品国产| 国产视频一区二区在线看| 俄罗斯特黄特色一大片| 天堂8中文在线网| 美女中出高潮动态图| 日本一区二区免费在线视频| 欧美日韩黄片免| 天天操日日干夜夜撸| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 蜜桃在线观看..| 久久久久视频综合| 久久久久久久大尺度免费视频| 久久久久久久久久久久大奶| 老司机亚洲免费影院| 欧美激情极品国产一区二区三区| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 欧美变态另类bdsm刘玥| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 嫩草影视91久久| 亚洲五月婷婷丁香| 秋霞在线观看毛片| 一级,二级,三级黄色视频| 一区二区三区乱码不卡18| 99国产精品免费福利视频| 国产精品欧美亚洲77777| 亚洲精品一区蜜桃| 国产国语露脸激情在线看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 伊人亚洲综合成人网| 国产在视频线精品| 亚洲人成77777在线视频| 我的亚洲天堂| 亚洲国产精品999| 午夜激情久久久久久久| 天天影视国产精品| 成人国语在线视频| 亚洲伊人色综图| 亚洲天堂av无毛| 久热爱精品视频在线9| 性色av乱码一区二区三区2| 久久国产亚洲av麻豆专区| 久久天堂一区二区三区四区| 午夜久久久在线观看| 久久久国产欧美日韩av| 精品一区二区三区四区五区乱码| 亚洲专区中文字幕在线| 波多野结衣一区麻豆| 国产精品免费视频内射| 国产免费福利视频在线观看| 亚洲av成人一区二区三| 国产精品一区二区在线观看99| 久久综合国产亚洲精品| 午夜福利,免费看| √禁漫天堂资源中文www| 国产日韩欧美亚洲二区| 操美女的视频在线观看| 丝瓜视频免费看黄片| 成人手机av| 水蜜桃什么品种好| 成年美女黄网站色视频大全免费| 高清欧美精品videossex| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 色视频在线一区二区三区| 他把我摸到了高潮在线观看 | 老司机在亚洲福利影院| 人成视频在线观看免费观看| www日本在线高清视频| 久久国产精品大桥未久av| 国产av国产精品国产| 亚洲成人国产一区在线观看| 亚洲精品国产色婷婷电影| 日韩精品免费视频一区二区三区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 新久久久久国产一级毛片| 美女主播在线视频| 亚洲精品在线美女| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 欧美性长视频在线观看| 亚洲av日韩在线播放| 午夜福利影视在线免费观看| 免费观看人在逋| 99九九在线精品视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 精品一区二区三区av网在线观看 | 国产精品一区二区在线观看99| 精品少妇久久久久久888优播| 国产伦理片在线播放av一区| 精品第一国产精品| 99精品欧美一区二区三区四区| 午夜久久久在线观看| 国产xxxxx性猛交| 桃花免费在线播放| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产成人免费观看mmmm| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 色婷婷av一区二区三区视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 免费在线观看黄色视频的| 999久久久精品免费观看国产| 免费看十八禁软件| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产精品熟女久久久久浪| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 精品久久久精品久久久| 久久人妻熟女aⅴ| 色播在线永久视频| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 精品少妇内射三级| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 9191精品国产免费久久| 欧美激情高清一区二区三区| 免费日韩欧美在线观看| 男女下面插进去视频免费观看| 欧美性长视频在线观看| 欧美精品一区二区大全| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 久久免费观看电影| 一级a爱视频在线免费观看| 久久免费观看电影| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲精品国产区一区二| 美女主播在线视频| 亚洲专区中文字幕在线| 色婷婷av一区二区三区视频| 国产精品久久久av美女十八| 午夜久久久在线观看| 午夜免费观看性视频| 多毛熟女@视频| 精品人妻在线不人妻| 国产激情久久老熟女| 日本欧美视频一区| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 国产男女内射视频| 考比视频在线观看| 久久热在线av| 亚洲精品粉嫩美女一区| 99九九在线精品视频| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产亚洲精品久久久久5区| av电影中文网址| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 高清在线国产一区| 欧美黑人欧美精品刺激| av国产精品久久久久影院| 日韩三级视频一区二区三区| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 精品免费久久久久久久清纯 | 亚洲色图综合在线观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 欧美 日韩 精品 国产| 香蕉国产在线看| 飞空精品影院首页| 久久久国产成人免费| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 午夜精品久久久久久毛片777| 久久久久网色| 欧美激情极品国产一区二区三区| 午夜久久久在线观看| 999久久久国产精品视频| 18在线观看网站| 国产老妇伦熟女老妇高清| 成年人免费黄色播放视频| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 成人av一区二区三区在线看 | 国产亚洲欧美精品永久| 老熟女久久久| 丝袜人妻中文字幕| 在线观看舔阴道视频| 蜜桃在线观看..| 国产97色在线日韩免费| 啦啦啦啦在线视频资源| 美女大奶头黄色视频| 国产在视频线精品| 国产一区二区三区综合在线观看| 日韩中文字幕视频在线看片| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 亚洲精华国产精华精| 亚洲av片天天在线观看| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产精品免费大片| 亚洲成人免费av在线播放| 99香蕉大伊视频| 一区二区三区激情视频| 亚洲av欧美aⅴ国产| 一区二区三区乱码不卡18| 黄片小视频在线播放| 国产激情久久老熟女| 国产野战对白在线观看| 99热国产这里只有精品6| 久久久精品区二区三区| 考比视频在线观看| 亚洲欧洲日产国产| 99国产精品免费福利视频| 午夜福利视频精品| 在线看a的网站| 亚洲精品第二区| 欧美成狂野欧美在线观看| 91字幕亚洲| 少妇的丰满在线观看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 国产男女内射视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 亚洲中文日韩欧美视频| 大型av网站在线播放| 亚洲国产精品成人久久小说| 欧美精品一区二区免费开放| 国产深夜福利视频在线观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 99国产精品免费福利视频| 精品卡一卡二卡四卡免费| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 下体分泌物呈黄色| 波多野结衣一区麻豆| 亚洲少妇的诱惑av| 国产精品免费大片| 国产在线视频一区二区| 无限看片的www在线观看| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 两人在一起打扑克的视频| 在线观看免费视频网站a站| 91大片在线观看| 国产精品.久久久| 99国产精品一区二区三区| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 久久久久久人人人人人| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲av美国av| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 老鸭窝网址在线观看| 老司机靠b影院| 极品人妻少妇av视频| h视频一区二区三区| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产精品一区二区在线观看99| 欧美激情久久久久久爽电影 | 国产成人免费无遮挡视频| 天堂中文最新版在线下载| 国产日韩欧美视频二区| 极品人妻少妇av视频| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 青青草视频在线视频观看| 国产成人精品在线电影| 水蜜桃什么品种好| 国产极品粉嫩免费观看在线| 国产淫语在线视频| 免费在线观看日本一区| 久久人妻熟女aⅴ| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲av男天堂| 国产一卡二卡三卡精品| 99九九在线精品视频| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 老司机福利观看| 91精品三级在线观看| 又黄又粗又硬又大视频| 青草久久国产| 无遮挡黄片免费观看| 中国国产av一级| 成人亚洲精品一区在线观看| 一二三四在线观看免费中文在| 午夜精品久久久久久毛片777| 搡老岳熟女国产| 国产成人av激情在线播放| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 天堂俺去俺来也www色官网| 免费不卡黄色视频| 国产精品国产av在线观看| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 国产片内射在线| 女性生殖器流出的白浆| 国产精品一区二区精品视频观看| 热99re8久久精品国产| 日韩欧美一区视频在线观看| 中文字幕av电影在线播放| 永久免费av网站大全| 国产一级毛片在线| 大片电影免费在线观看免费| 国产在线免费精品| 午夜激情av网站| 99久久国产精品久久久| 欧美变态另类bdsm刘玥| 亚洲av成人一区二区三| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 精品人妻1区二区| 欧美大码av| 丝袜美腿诱惑在线| 亚洲成人免费电影在线观看| 免费不卡黄色视频| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产亚洲精品一区二区www | 中亚洲国语对白在线视频| www.自偷自拍.com| av网站在线播放免费| 在线天堂中文资源库| 老熟妇乱子伦视频在线观看 | 亚洲精品中文字幕在线视频| 欧美中文综合在线视频| 久久久欧美国产精品| 丰满少妇做爰视频| 亚洲一区二区三区欧美精品| 不卡一级毛片| 国产成人av教育| 午夜免费成人在线视频| 国产麻豆69| 日韩欧美国产一区二区入口| 精品熟女少妇八av免费久了| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 久久香蕉激情| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产成人av教育| 日本91视频免费播放| 777米奇影视久久| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 男女之事视频高清在线观看| 欧美日韩精品网址| 欧美日韩成人在线一区二区| 飞空精品影院首页| 极品人妻少妇av视频| 搡老岳熟女国产| 国产片内射在线| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 午夜福利视频精品| 国产伦人伦偷精品视频| 精品福利观看| 中文欧美无线码| 老熟女久久久| 9色porny在线观看| 99国产精品一区二区蜜桃av | 在线观看www视频免费| 久久久久视频综合| 大香蕉久久网| 亚洲熟女毛片儿| 国产男人的电影天堂91| 久久久国产精品麻豆| 一边摸一边做爽爽视频免费| 亚洲精品粉嫩美女一区| 九色亚洲精品在线播放| 夜夜夜夜夜久久久久| 99精品欧美一区二区三区四区| 欧美激情久久久久久爽电影 | 国产亚洲精品一区二区www | 免费人妻精品一区二区三区视频| 在线观看一区二区三区激情| 在线观看免费高清a一片| 超色免费av| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产成人精品久久二区二区免费| 久久精品亚洲av国产电影网| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 精品国产国语对白av| 久久九九热精品免费| 午夜免费观看性视频| 一本综合久久免费| 久久久国产成人免费| 他把我摸到了高潮在线观看 | 一区福利在线观看| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 久久久国产成人免费| 国产又色又爽无遮挡免|