椎管內(nèi)麻醉聯(lián)合超聲引導(dǎo)下閉孔神經(jīng)阻滯與全身麻醉相比對經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)病人術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)影響的臨床研究進展

劉琦 萬玉文 李曉強

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，全球每年大約有38萬新發(fā)病例，其患病率在全身惡性腫瘤中居第十位[1]。治療方法有手術(shù)切除、化療、放療等，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumors，TURBT)是目前膀胱癌診斷和治療的主要手段。但仍有高達70%的膀胱癌病人在術(shù)后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或進展[2]。TURBT圍術(shù)期正是腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的易感窗口期。越來越多的證據(jù)表明，除手術(shù)和疾病本身外，麻醉也可以改變腫瘤生長的微環(huán)境，以有益或有害的方式影響腫瘤復(fù)發(fā)。有研究顯示.椎管內(nèi)麻醉與全身麻醉對TURBT術(shù)后病人的復(fù)發(fā)有顯著差異[3]。

一、術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的機制

腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的機制較復(fù)雜，手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)和相關(guān)的免疫抑制、疼痛、炎癥、組織缺氧和血管生成均被認為是促進腫瘤生存、增殖和復(fù)發(fā)的因素。腫瘤細胞存在于一個復(fù)雜的組織微環(huán)境中，涉及與周圍非癌間質(zhì)細胞、細胞外基質(zhì)、免疫系統(tǒng)細胞、趨化因子和細胞因子的相互作用[4]。這種組織微環(huán)境在手術(shù)干預(yù)過程中被改變或破壞，圍手術(shù)期可能會無意中創(chuàng)造一個促進殘留癌細胞存活、增殖和進展的環(huán)境[5]。

手術(shù)或麻醉可以誘導(dǎo)圍術(shù)期免疫反應(yīng)，受下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)的激活，兒茶酚胺、前列腺素和生長因子等激素介質(zhì)可能會大量釋放。這些介質(zhì)通過阻礙先天免疫系統(tǒng)的自然殺傷(NK)細胞和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細胞毒性CD8+T細胞的抗腫瘤活性，刺激促腫瘤調(diào)節(jié)性T細胞和2型輔助性T細胞的增殖，從而導(dǎo)致免疫抑制。有研究表明，麻醉方法和麻醉藥物可能會改變癌癥病人的長期預(yù)后[6]。

二、不同麻醉方法對腫瘤復(fù)發(fā)的影響

1.全身麻醉：麻醉在腫瘤復(fù)發(fā)中的潛在影響日漸受到關(guān)注。越來越多的證據(jù)表明,麻醉方法或麻醉藥物可能以不同方式影響病人免疫系統(tǒng)，從而影響腫瘤病人生存率和術(shù)后復(fù)發(fā)率。全身麻醉是治療腫瘤病人外科手術(shù)治療的主要麻醉方式之一，主要分為吸入麻醉、靜脈麻醉和靜吸復(fù)合麻醉等方式。可能影響腫瘤復(fù)發(fā)的常用麻醉藥物有部分靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥。

(1)丙泊酚:丙泊酚是臨床上最常用的靜脈麻醉藥，但是對不同類型癌細胞增殖和侵襲能力的影響并不一致。丙泊酚可抑制炎癥因子的分泌，保護NK細胞活性以及抑制腫瘤細胞擴散。通過抑制前列腺素-E2(prostaglandin E2， PGE-2)、環(huán)加氧酶-2(cyclooxygenase-2， COX-2)以及HIF-1α的表達發(fā)揮抑癌或是降低癌癥侵襲作用 ；PGE-2和COX-2在多種癌癥中表達增強，可選擇性抑制巨噬細胞、中性粒細胞、Th1細胞和NK細胞，同時促進Th2功能。此外，丙泊酚還可以抑制IL-1、TNFα、IL-6等炎癥因子的分泌，以及刺激中性粒細胞一氧化氮的合成。大多數(shù)細胞學和動物研究表明丙泊酚通過調(diào)節(jié)多種信號通路和非編碼RNA表達抑制癌細胞增殖、遷移和侵襲，并促進細胞凋亡[7]。臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),丙泊酚對癌癥病人的預(yù)后影響并不大。與七氟醚相比，丙泊酚并未減少潛在治愈性手術(shù)后的乳腺癌復(fù)發(fā)[8]。

(2)依托咪酯:廣泛應(yīng)用的非巴比妥類靜脈麻醉藥物依托咪酯起效快，作用時間短，對血流動力學影響小。體外研究發(fā)現(xiàn),依托咪酯可通過不同分子機制抑制癌癥細胞遷移與侵襲[9]。相對于丙泊酚，術(shù)中使用依托咪酯可維持肺腺癌病人CD4+和CD8+細胞水平，對圍術(shù)期的免疫抑制程度更低[10]。

(3)吸入麻醉藥:吸入麻醉藥物(如七氟烷、異氟烷等)對癌癥病人的影響可能較丙泊酚更大，其對免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)的影響已被證實[11]。它可以通過許多細胞靶點，如γ-氨基丁酸、甘氨酸、乙酰膽堿和存在于免疫細胞上的5-羥色胺受體，如中性粒細胞、巨噬細胞和NK細胞，來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[12]；其次，吸入麻醉藥可能可以直接促進癌細胞增殖和遷移，增加癌細胞的惡性潛能[13]；再者，吸入麻醉藥可以誘導(dǎo)血管生成調(diào)節(jié)因子HIF-1α的表達，對缺血再灌注損傷的器官起到保護作用，但這種機制在癌癥手術(shù)中可能促進惡性復(fù)發(fā)。

異氟烷更多表現(xiàn)出對惡性腫瘤的促進作用，也對部分腫瘤細胞具有抑制作用甚至沒有影響。在一項使用不同濃度異氟烷作用于人膀胱癌細胞株T24和BIU-87的研究發(fā)現(xiàn)，異氟醚可通過EMT促進膀胱癌細胞增殖、侵襲和遷移，認為異氟烷對膀胱癌有致瘤作用[14]。對前列腺和腎臟腫瘤細胞的體外研究發(fā)現(xiàn)，異氟烷促使HIF-1α或血管內(nèi)皮生長因子的調(diào)節(jié)促進術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)[15]。七氟烷具有誘導(dǎo)蘇醒快、麻醉深度可控、臟器保護等獨特的生物特性。目前,體內(nèi)研究缺乏足夠的證據(jù)顯示七氟烷與癌癥轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)相關(guān)，后續(xù)需要更多關(guān)注其對不同癌組織以及腫瘤細胞的影響差異，從而合理地在手術(shù)麻醉中進行選擇[16]。地氟烷起效恢復(fù)迅速，蘇醒質(zhì)量高，對機體功能影響小。目前,關(guān)于其與癌癥關(guān)系的研究較少且研究結(jié)果有所爭議?？偠灾?，關(guān)于揮發(fā)性制劑對腫瘤復(fù)發(fā)的潛在影響，現(xiàn)有證據(jù)無法得出一致的結(jié)果，但沒有足夠的證據(jù)證明在癌癥病人中避免使用這些制劑是合理的。

(4)阿片類藥物:阿片類藥物被廣泛用于急性手術(shù)和慢性腫瘤相關(guān)疼痛的管理，其對腫瘤的影響已在實驗研究和臨床研究中得到驗證。它可能通過阿片受體或免疫細胞(包括NK細胞)表達的非阿片受體，對免疫功能產(chǎn)生直接影響。同時還可以間接作用于神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致生物胺的釋放，抑制NK細胞毒性從而削弱天然免疫力。體外數(shù)據(jù)表明阿片類藥物會降低自然殺傷細胞的活性和抑制T淋巴細胞從而達到相對免疫抑制狀態(tài)。在一項900多例非小細胞肺癌手術(shù)病人研究中觀察到，術(shù)中阿片類藥物的使用與Ⅰ期病人的總生存期降低顯著相關(guān)，但與Ⅱ～Ⅲ期病人無關(guān)[17]。相反，在另一項對非小細胞肺癌病人研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物的使用量并不影響肺癌復(fù)發(fā)和死亡的風險[18]。一項對結(jié)直腸癌病人的大型回顧性研究也得出類似結(jié)論[19]。目前,臨床證據(jù)仍較局限且矛盾，我們需要更多的大樣本多中心隨機對照臨床研究來解決這些問題。

根據(jù)文獻檢索結(jié)果，不同全身麻醉藥對同一腫瘤影響以及同一全身麻醉藥對不同腫瘤的影響均存在爭議，其影響機制也不盡相同。相對于吸入麻醉和阿片類藥物，使用丙泊酚進行全憑靜脈麻醉似乎可以減少圍術(shù)期炎癥因子的產(chǎn)生，較少影響免疫功能，降低腫瘤手術(shù)病人病死率，對腫瘤病人手術(shù)預(yù)后可能更有優(yōu)勢。

2.椎管內(nèi)麻醉聯(lián)合超聲引導(dǎo)下閉孔神經(jīng)阻滯麻醉:椎管內(nèi)麻醉可能通過三種主要機制改善腫瘤病人的預(yù)后：降低由手術(shù)損傷帶來的腎上腺素能-炎癥反應(yīng)，抑制手術(shù)應(yīng)激和減少圍術(shù)期相關(guān)的免疫抑制。它可以通過減少病人術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)，減少對全身麻醉藥物的需求，從而保護或提高NK細胞功能。同時，一些體外實驗的證據(jù)表明，布比卡因、利多卡因和羅派卡因均有直接的“抗癌”特性[20-21]?？赡軝C制包括已知的介導(dǎo)癌癥進展的電壓門控鈉通道(VGSC)抑制作用或可能的其他手段，如抑制Src癌基因或DNA去甲基化。

比較椎管內(nèi)麻醉和全身麻醉用于癌癥病人的隨機對照研究表明,單純?nèi)椴∪薔K細胞和T細胞的活性明顯降低[22]。這可能是因為椎管內(nèi)麻醉不需要使用揮發(fā)性麻醉藥，從而減少其對免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)的影響。Lee等[23]在一項對10項相關(guān)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，椎管內(nèi)麻醉與較長的無復(fù)發(fā)生存期無關(guān)，與總生存率的提高有關(guān)(HR：0.81；95%CI：0.68～0.96；P=0.016)。另一項對21項研究(截至2014年)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，椎管內(nèi)麻醉可能與腫瘤手術(shù)病人的總生存率改善有關(guān)(HR：0.853；95%CI：0.718～0.998；P=0.047)，特別是對于結(jié)直腸癌病人[24]。然而，最近發(fā)表的一項對28項回顧性研究(截至2017年)的薈萃分析得出結(jié)論，椎管內(nèi)麻醉對癌癥病人在總生存期、無復(fù)發(fā)生存期方面沒有獲益[25]。雖然目前大多數(shù)證據(jù)只局限于體外條件，對臨床環(huán)境的結(jié)果有高度的推測性。腫瘤手術(shù)時選擇麻醉技術(shù)和藥物可能會對腫瘤的生長和擴散產(chǎn)生影響，但仍沒有證據(jù)支持改變目前癌癥病人接受手術(shù)的常規(guī)臨床麻醉做法。

Koumpan等[3]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與全身麻醉相比，接受椎管內(nèi)麻醉的TURBT病人術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風險降低，復(fù)發(fā)時間延遲。在腫瘤復(fù)發(fā)方面，椎管內(nèi)麻醉可能會帶來幾個好處：(1)應(yīng)激反應(yīng)的減弱可能會減少相關(guān)的免疫抑制，并保留天然免疫系統(tǒng)清除殘留癌細胞的能力；(2)減輕疼痛可以減少阿片類藥物的劑量，減輕其可能對癌癥復(fù)發(fā)的有害影響；(3)可減少對吸入麻醉的需求，也可減少對復(fù)發(fā)的任何潛在不良影響；(4)酰胺類局麻藥物可能的直接抗腫瘤作用。但在接受椎管內(nèi)麻醉的TURBT病人術(shù)中常可引發(fā)閉孔神經(jīng)反射(Obturator nerve reflex，ONR)而導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥或者腫瘤切除不徹底。

閉孔神經(jīng)來源于L2～L4脊神經(jīng)前支,為混合性神經(jīng)。主要支配大腿內(nèi)收肌、大收肌和閉孔外肌的運動，其進入骨盆后，緊貼膀胱外壁肌膜層，在膀胱兩側(cè)及三角區(qū)走行。電切時膀胱腔充盈，縮短膀胱壁與神經(jīng)距離，電極產(chǎn)生低頻電流可刺激閉孔神經(jīng)，尤其是雙側(cè)輸尿管口外上方2 cm處的膀胱側(cè)壁腫瘤，更易出現(xiàn)ONR。ONR又稱為“閉孔神經(jīng)運動纖維刺激反應(yīng)”或“閉孔神經(jīng)電刺激征”，國外文獻往往用“閉孔神經(jīng)刺激引起的內(nèi)收肌收縮”來代替。因為它沒有完整的反射弧，并不是生理學意義上的反射，而是膀胱壁受電刺激電傳導(dǎo)直接刺激閉孔神經(jīng)引起的反應(yīng)，導(dǎo)致閉孔神經(jīng)支配的大腿內(nèi)收肌群強烈不自主收縮，影響手術(shù)操作，甚至可能誤傷周圍血管及臟器、造成膀胱穿孔以及腫瘤切除不完全、腫瘤膀胱外擴散等并發(fā)癥，增加病人的發(fā)病率和死亡率[26]。潛在的嚴重后果使操作者不得不采取各種操作，如充盈不完全的膀胱、降低電灼術(shù)的電流功率，或?qū)咏]孔神經(jīng)的腫瘤只行腫瘤表面切除。這些方法可能有助于降低術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生率，但可能造成腫瘤切除不徹底，更易復(fù)發(fā)。

單純椎管內(nèi)麻醉雖能阻滯感覺向中樞的傳導(dǎo)，但不能阻斷電刺激在閉孔神經(jīng)與它所支配肌肉之間的神經(jīng)肌肉節(jié)點的傳導(dǎo)，故不能阻斷ONR發(fā)生。聯(lián)合閉孔神經(jīng)阻滯(obturator Nerve Block，ONB)是預(yù)防ONR的一種有效辦法[27]。在膀胱腫瘤一側(cè)定位閉孔神經(jīng)并注射高濃度局麻藥物可以有效阻滯運動神經(jīng)，抑制電流刺激導(dǎo)致的ONR，使手術(shù)更安全，腫瘤切除更徹底。一項對截至2020年發(fā)表的7項研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相比于僅使用椎管內(nèi)麻醉的TURBT病人，使用椎管內(nèi)麻醉聯(lián)合閉孔神經(jīng)阻滯可顯著降低閉孔反射、膀胱穿孔、不完全切除和12個月腫瘤復(fù)發(fā)的風險，且局部麻醉毒性風險無增加，這表明腫瘤切除質(zhì)量更高且不增加局麻藥的毒性作用[28]。相反，有個別小樣本研究認為,兩組之間腫瘤復(fù)發(fā)率無明顯差異，這可能與其樣本量較小，樣本選擇偏倚有關(guān)[29]。

閉孔神經(jīng)有高度解剖變異性和復(fù)雜性[30]，且位置較深，沒有明確的解剖標志，傳統(tǒng)的依據(jù)體表標志定位的ONB穿刺成功率較低，容易損傷神經(jīng)及其周圍結(jié)構(gòu)。神經(jīng)刺激儀通過刺激電流誘發(fā)相應(yīng)的肌肉收縮，可及時給予操作者反饋，提高神經(jīng)阻滯的精準度，極大地提高阻滯成功率。但仍是一種盲探操作，存在損傷神經(jīng)及周圍血管的可能，而且阻滯效果不理想，并發(fā)癥多限制了其臨床應(yīng)用。隨著可視化超聲技術(shù)的發(fā)展，超聲成像技術(shù)可以直觀顯示神經(jīng)及其周圍結(jié)構(gòu)的解剖變異，穿刺路徑和麻醉藥物擴散情況而廣泛的用于區(qū)域麻醉。相比傳統(tǒng)的體表標志定位與神經(jīng)刺激器引導(dǎo)法，超聲引導(dǎo)下ONB避免了操作的盲目性，有助于避免損傷非神經(jīng)結(jié)構(gòu)，且可以實時監(jiān)測麻醉藥物的擴散，提高了神經(jīng)阻滯的安全性和成功率[31]。在TURBT中，椎管內(nèi)麻醉聯(lián)合超聲引導(dǎo)下ONB技術(shù)可以精準有效地抑制電刀電流對閉孔神經(jīng)的直接刺激，防止術(shù)中ONR的發(fā)生，使手術(shù)更安全，腫瘤切除更徹底。在我們的臨床實踐中，我們將這一技術(shù)使用于肺部并發(fā)癥較嚴重，不適宜進行插管全麻的病人中，取得了很好的臨床效果并正在開展相關(guān)的臨床研究。

小 結(jié)

綜上，不同的麻醉方法有可能影響腫瘤性疾病術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，并以此影響病人的預(yù)后。目前的研究表明,可能與麻醉藥物對腫瘤的直接作用、圍術(shù)期腎上腺素能-炎癥應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用、細胞因子的功能和免疫環(huán)境改變等有關(guān)。但仍沒有足夠的高質(zhì)量證據(jù)來證明在特定的某種腫瘤使用某種麻醉藥物對病人的預(yù)后有益。

椎管內(nèi)麻醉可降低圍術(shù)期機體的應(yīng)激反應(yīng)，減少對吸入類全麻藥和阿片類藥物的需求，從而保護癌癥特異性免疫防御，同時改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，加速病人術(shù)后康復(fù)。對于膀胱腫瘤的病人，有證據(jù)表明在TURBT術(shù)中采取椎管內(nèi)麻醉聯(lián)合超聲引導(dǎo)下ONB,能夠有效預(yù)防膀胱側(cè)壁腫瘤術(shù)中ONR的發(fā)生，改善手術(shù)條件，對膀胱腫瘤能夠完整切除，對降低TURBT術(shù)后病人的腫瘤復(fù)發(fā)可能有利。