兒童急性肝衰竭的肝移植治療

王能里， 謝新寶

復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院 兒童肝病中心， 上海 201102

兒童急性肝衰竭(pediatric acute liver failure, PALF)是一種罕見的綜合征，病因多樣且因年齡而異。PALF的臨床表現(xiàn)主要包括黃疸、凝血功能障礙和肝性腦病。區(qū)別于成人急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)，PALF的定義并不強調(diào)既往是否有基礎(chǔ)肝病[1]，因為一些遺傳代謝性肝病患兒可以ALF起病。目前，PALF通常被定義為：急性起病的肝臟疾病，出現(xiàn)維生素K1無法糾正的凝血障礙，且凝血酶原時間(PT)>20 s或國際標準化比值(INR)>2.0，可伴或不伴有肝性腦?。换虬橛懈涡阅X病，PT>15 s或INR>1.5[2]。

PALF雖然少見，但致死率高，常需要肝移植。肝移植仍然是目前PALF唯一療效肯定的治療方法，兒童肝移植病例中約15%的病因是ALF。相當比例的PALF患兒(包括進入肝移植隊列的PALF患兒)可以自體肝存活[2]，因此準確預(yù)測PALF患兒的預(yù)后極為重要，這將決定哪些PALF患兒接受肝移植治療。理想的PALF預(yù)后預(yù)測模型應(yīng)該能夠準確區(qū)分PALF患兒的預(yù)后，即自體肝存活還是死亡，可幫助醫(yī)生做出正確的臨床決策。PALF預(yù)后預(yù)測模型通常具備以下特點：(1)臨床指標穩(wěn)定且易得；(2)有較高的敏感度和特異度。

1 PALF的預(yù)后預(yù)測

臨床上，通常用敏感度、特異度和受試者工作特征曲線下面積(AUC)來評價PALF預(yù)后預(yù)測模型的效力，只有AUC>0.8的預(yù)測模型可以被接受[1]。臨床應(yīng)用PALF預(yù)后預(yù)測模型時，應(yīng)注意平衡敏感度和特異度的關(guān)系：(1)降低敏感度，可能導(dǎo)致更多預(yù)后不良(死亡)的PALF患兒未能進入肝移植隊列；(2)降低特異度，則可能使一些預(yù)后良好(可以自體肝存活)的PALF患兒接受不必要的肝移植治療?！吨袊鴥和我浦才R床診療指南(2015版)》[3]推薦使用終末期肝病(model for end-stage liver disease, MELD)模型或兒童終末期肝病(pediatric end-stage liver disease, PELD)評分評估終末期肝病患兒的疾病嚴重程度，推薦使用肝臟損傷單元(liver injury units, LIU)評分指導(dǎo)兒童爆發(fā)型肝衰竭的手術(shù)時機選擇。

1.1 PELD評分 PELD評分主要適用于12周歲以下兒童，評估兒童終末期肝病的嚴重程度，評分≥29分提示預(yù)后不良。PELD評分納入了5個比較客觀的指標，包括年齡、血清白蛋白(g/L)、INR、血膽紅素水平(mg/dL)和生長發(fā)育情況。PELD的計算公式：4.36(若年齡<1歲)-6.87×ln血清白蛋白+ 4.80×ln 血清膽紅素+18.57×ln INR+6.67(發(fā)育落后于同年組2個標準差)。值得注意的是，PELD評分不適用于接受某些特殊治療的PALF患兒，比如接受人工肝治療的PALF患兒，因為人工肝治療可顯著影響PALF患兒的血清膽紅素、白蛋白及INR。

1.2 LIU評分 LIU評分可適用于18周歲以下的PALF患兒，主要納入以下3個指標：血清膽紅素(mg/dL)、PT(s)或INR、血氨(μmol/L)。LIU評分分為PT評分法和INR評分法。PT評分法的計算公式：LIU評分(PT)=3.584 × 血清膽紅素+1.809×PT峰值+0.307×血氨峰值。INR評分法的計算公式：LIU評分(INR)=3.507×血清膽紅素+ 45.51×INR峰值+0.254×血氨峰值。通常認為兩種評分均可適用于PALF患兒的預(yù)后預(yù)測，但由于PT測得值在不同實驗室間存在明顯的差異，限制了PT評分法的臨床應(yīng)用；INR相對更穩(wěn)定，LIU評分(INR)可能有更強的適用性。LIU評分(INR)>295分是肝移植較強的指征[4]。

1.3 KCH(King’s College Hospital)評分 KCH評分主要用于成人ALF預(yù)后預(yù)測，共納入了以下幾個指標：年齡、INR、肝性腦病、血清膽紅素、腎功能和乳酸。區(qū)別于成人ALF，PALF患兒診斷時往往沒有肝性腦病表現(xiàn)，因此PALF預(yù)后預(yù)測并不首選KCH評分。研究[5]表明，將KCH評分應(yīng)用于PALF預(yù)后預(yù)測導(dǎo)致較低的敏感度和特異度。

1.4 WD指數(shù)(Wilson’s Index) WD指數(shù)是一種病因特異性的PALF預(yù)后預(yù)測模型。WD指數(shù)共納入了5個指標，包括血清膽紅素(μmol/L)、INR、谷草轉(zhuǎn)氨酶(U/L)、白細胞計數(shù)(109/L)和白蛋白水平(g/L)。當評分>11分時提示預(yù)后不良，其敏感度和特異度分別為93%和97%[6]，提示病因特異性的PALF預(yù)后預(yù)測模型可以實現(xiàn)更準確的預(yù)后預(yù)測。

此外，動態(tài)評估也可有效提高PALF預(yù)后預(yù)測的準確性[7]。

2 PALF的肝移植手術(shù)方式

兒童肝移植的手術(shù)方式主要有原位全肝/部分肝移植和輔助性肝移植[2]。原位肝移植是最經(jīng)典的術(shù)式，但由于供肝短缺、術(shù)前準備時間不足，在兒童肝移植中活體供肝肝移植(living donor liver transplantation, LDLT)、輔助肝移植和ABO血型不相容肝移植(ABO-incompatible liver transplantation, ILT)的實踐越來越多，并有逐年增高趨勢。

2.1 活體供肝肝移植(LDLT ) 切取健康捐肝人部分肝臟作為供肝的肝移植手術(shù)稱為LDLT，其中如果供體和受體存在血緣關(guān)系，則稱為親體肝移植。LDLT在一定程度上克服了供肝短缺的問題，成為亞洲部分國家PALF肝移植最主要的術(shù)式[8]。與傳統(tǒng)的尸體肝移植相比，LDLT具有以下優(yōu)勢：(1)術(shù)者可以更好地選擇手術(shù)時機；(2)供肝離體(缺氧)時間短，提高了供肝質(zhì)量；(3)組織相容性好，肝移植排斥風險降低。但LDLT同時也對供者造成很大的心理壓力，因為供肝可造成供者死亡或者其他潛在的并發(fā)癥風險。由于移植物占體質(zhì)量比(graft to body weight ratio, GRBWR)> 0.8%才能有效避免小肝綜合征(small for size syndrome, SFSS)的發(fā)生和移植物失功能[9]，因此LDLT可能更適用于嬰幼兒。對于大年齡組PALF患兒，選擇LDLT時應(yīng)充分評估LDLT對供者的影響。

2.2 輔助肝移植 輔助肝移植保留受者的部分或全部肝臟，并植入供者的部分肝臟，其中植入的肝臟處于輔助地位。輔助肝移植可適用于遺傳代謝性肝病(非肝硬化性)與PALF。遺傳代謝性肝病患兒的肝臟只存在某些特定的代謝缺陷，往往僅需植入少量的正常肝組織即可糾正該代謝缺陷，因此理論上輔助肝移植是某些遺傳代謝性疾病患兒比較理想的選擇。而對于有望自體肝恢復(fù)功能的PALF患兒，輔助肝移植可幫助PALF患兒安全渡過肝衰竭期，為受者自體肝功能恢復(fù)提供機會，并可避免終生服用免疫抑制劑[10]。但由于輔助肝移植手術(shù)技術(shù)難度高，存在一定的技術(shù)問題：(1)如何平衡自體肝和植入肝的供血問題；(2)如何克服受者腹腔容積小的問題。此外，如何篩選有望自體肝恢復(fù)功能的PALF患兒也是一項挑戰(zhàn)。這些問題限制了輔助肝移植在PALF中的推廣應(yīng)用。由于輔助肝移植的總體療效優(yōu)于人工肝[11]，輔助肝移植仍然是PALF的一個治療策略。

2.3 ABO血型不相容肝移植(ILT) ILT即肝移植供者和受者的ABO血型不相容。與ABO相容肝移植(ABO-compatible liver transplantation, CLT)相比，3年內(nèi)ILT移植物存活率明顯降低，排斥反應(yīng)和膽道并發(fā)癥等明顯增加[12]。但在急需肝移植、血型相符的供者不可得時，ILT仍然是挽救PALF患兒生命的唯一選擇，為等待合適供者贏得時間。由于嬰幼兒免疫系統(tǒng)和補體系統(tǒng)發(fā)育不成熟，嬰幼兒期行ILT和行CLT的受者移植肝存活率相當[13]。當受者接受ILT時的年齡<1歲，則5年生存率可達到76%以上；但1歲以上兒童接受ILT的遠期效果并不理想[14]。因此，ILT主要適用于無法獲得ABO血型相容供肝的1歲以內(nèi)兒童。ILT術(shù)前必須予預(yù)處理，主要是通過血漿置換和/或利妥昔單抗(375 mg/m2)有效降低血清中血型抗體滴度(1∶8以下)；術(shù)中行肝臟灌注，術(shù)后聯(lián)合適用免疫抑制劑。體液性排斥反應(yīng)和過度免疫引起的重癥感染是ILT的嚴重并發(fā)癥[15]。

3 PALF的肝移植術(shù)后并發(fā)癥管理

隨著肝移植技術(shù)的日臻成熟，肝移植受者5年存活率已較前明顯改善，但肝移植術(shù)后并發(fā)癥仍影響受者的生活質(zhì)量、長期存活。肝移植的常見并發(fā)癥有移植物失功能、血管并發(fā)癥、膽管并發(fā)癥、感染并發(fā)癥、排斥反應(yīng)、代謝并發(fā)癥等[3,16]。對于PALF，由于準備時間不足、手術(shù)方式比較復(fù)雜，因此對于因PALF進行肝移植的受者，應(yīng)更加關(guān)注血管并發(fā)癥和排斥反應(yīng)。此外還應(yīng)注意原發(fā)病的進展，甚至原發(fā)病的復(fù)發(fā)可能。

3.1 血管并發(fā)癥 血管并發(fā)癥可發(fā)生在肝動脈、門靜脈和肝靜脈(移植肝流出道)，主要包括血管狹窄和血管內(nèi)血栓形成。肝動脈血栓形成，肝移植受者多表現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶急劇增高；門靜脈血栓形成，除肝功能急劇惡化外，肝移植受者還可出現(xiàn)門靜脈高壓的臨床表現(xiàn)；而發(fā)生肝動脈狹窄、門靜脈狹窄和移植肝流出道梗阻時，肝移植受者的臨床表現(xiàn)多樣，取決于血流受阻的輕重程度。多普勒超聲是首選的診斷方式，血管造影可進一步明確診斷。

3.2 排斥反應(yīng) 肝移植后排斥反應(yīng)包括超急性、急性、慢性排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病。超急性排斥反應(yīng)發(fā)生在開放血流后數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)，主要見于ILT；臨床上表現(xiàn)為嚴重肝功能異常伴凝血功能障礙，引起移植失敗。急性排斥反應(yīng)常發(fā)生在肝移植術(shù)后1周左右；臨床上出現(xiàn)黃疸并進行性加重，伴GGT增高和凝血功能障礙；組織病理學是診斷急性排斥反應(yīng)的金標準，輕度排斥反應(yīng)時應(yīng)調(diào)整他克莫司劑量，中度和重度排斥反應(yīng)時應(yīng)予激素沖擊治療。慢性排斥反應(yīng)又稱膽管消失綜合征，多發(fā)生在肝移植術(shù)后數(shù)月至數(shù)年，尚無理想的治療方案；臨床上表現(xiàn)為GGT增高，伴或不伴有黃疸；慢性排斥反應(yīng)的診斷依賴于病理檢查。移植物抗宿主病多發(fā)生在移植后數(shù)周，早期診斷困難，晚期可出現(xiàn)皮疹、腹瀉和骨髓移植等臨床表現(xiàn)；典型皮損病例可行皮膚活檢進行診斷[17]。

3.3 肝移植后原發(fā)病復(fù)發(fā)和進展 區(qū)別于成人肝移植，遺傳代謝性肝病是兒童肝移植的重要病因，占兒童肝移植總量的15%～25%[18]。除肝臟受累外，比較多的遺傳代謝性肝病存在肝外表現(xiàn)；當肝移植無法糾正肝外的代謝缺陷時，肝外表現(xiàn)可能進展，如酪氨酸血癥患兒的腎臟損害、線粒體病患兒的神經(jīng)系統(tǒng)損害等。當嚴重突變導(dǎo)致受者肝細胞某種膜蛋白表達缺失，植入供者的正常肝臟后，受者產(chǎn)生針對該蛋白的特異性抗體，可導(dǎo)致原發(fā)病復(fù)發(fā)，如進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥2型[19]。

4 結(jié)語

我國兒童肝移植技術(shù)日趨成熟，兒童肝移植已顯著改善PALF的預(yù)后。充分討論PALF的病因、準確評估肝移植時機、選擇最合適的肝移植手術(shù)方式、科學管理防治肝移植術(shù)后并發(fā)癥，將進一步改善PALF預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王能里撰寫文章；謝新寶擬定寫作思路，修改文章并最后定稿。