結締組織病相關肺間質病診治研究進展

李江蕾 綜述，何 蕓 審校

(楚雄州人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科，云南 楚雄 675000)

1 前言

結締組織病(connective tissue disease，CTD)是一種可累及全身多器官、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，主要包括類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)生肌炎等疾病[1]。因肺臟含有豐富的血管、膠原蛋白以及纖維結締組織等，使其成為CTD最易受累的器官，有研究指出80%的CTD患者均會發(fā)生肺部受累，其中以間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)最為常見[1]。ILD指肺間質發(fā)生不同程度的炎癥和纖維化最終進展為彌漫性肺間質纖維化[1]。ILD的發(fā)生會影響CTD患者的肺功能，嚴重時會引發(fā)肺部功能障礙和呼吸衰竭，從而導致患者死亡，是CTD患者最重要的死亡風險因素[2]。

CTD-ILD的發(fā)病機制尚不明確，目前認為主要是由自身免疫系統(tǒng)紊亂所致，當CTD所致的免疫復合物沉積在肺組織時能夠誘發(fā)炎性細胞彌漫性浸潤，并導致間質細胞及胞外基質成分在肺間質大量沉積，損傷肺泡及毛細血管，肺間質組織反復的修復及損傷導致肺結構重塑，最終引發(fā)肺纖維化[3]。當CTD并發(fā)ILD時，預后較差，因此，早診斷早治療的原則于提升CTD-ILD患者的生存率和改善預后而言意義非凡。本文主要就近年來CTD-ILD的診斷和治療做一綜述。

2 診斷

2.1 輔助檢查

肺間質病變患者的胸片上可見網狀或不規(guī)則影，主要累及中下肺野；隨后肺紋理加深、彌漫，可見蜂窩樣變，且肺容積呈縮小趨勢[4]；但胸片在疾病早期階段敏感度較低[5]。MRI通過造影劑在肺間質病變區(qū)域成像以此來評估病變的程度[4]，但MRI評估ILD程度的敏感度不及高分辨CT，因此其在臨床上應用并不廣泛[6]。肺間質病變在高分辨電子計算機斷層掃描(high-resolution computed tomography，HRCT)上表現為：周邊對稱磨玻璃影、外周網狀影、蜂窩影等，嚴重時可出現牽拉性支氣管擴張征[7]。HRCT廣泛應用于肺間質病變的評估，其可以及時檢測到肺部結構變化，敏感性最高可達96%，特異性最高可至100%，是監(jiān)測早期肺間質病變的金標準，并且HRCT可以對間質性肺病進行病理分型，可以對疾病的預后進行評估[4，5，8]。但HRCT的輻射量較大，過多的暴露在射線下容易增加患癌風險，因此臨床上并不推薦短期內頻繁通過HRCT來監(jiān)測結締組織病患者肺間質病變的進展。

近年來，超聲開始應用于肺間質病變患者的評估中[5]。超聲能夠通過測量胸膜的厚度來觀察胸膜病變程度。胸膜線是由臟層、壁層胸膜產生的高回聲結構，正常的胸膜線單薄、規(guī)則并且沒有任何結節(jié)狀增厚，胸膜線超過2.8 mm時具有病理意義[4，5]。目前國際上已推薦把胸膜不規(guī)則中段作為評估結締組織病患者的肺間質病變的超聲征象，其能夠準確的區(qū)別患者有無肺間質病變，具有高度的特異性[9]。此外，有研究發(fā)現超聲下測量出胸膜增厚(尤其是肺下葉)也是肺間質病變患者的征象[4，10]。目前，經胸部肺超聲B線已成為評估結締組織病患者的肺間質病變的新方法。B線(曾被稱為“慧尾征”)是肺表面小葉間隔增厚的尾影，被定義為超聲波部分來回反射形成的高回聲束，超聲影像表現為源于并垂直于胸膜線的物體[4]。正常人也可以出現少量的B線，但如果B線在某一區(qū)域出現較多，則需要懷疑這個區(qū)域存在病變[4]。根據超聲B線的個數對異常區(qū)域進行分級：(1)0級(正常)：小于10個B線；(2)1級(輕度)：11-20個B線；(3)2級(中度)：21～50個B線；(4)3級(重度)：大于50個B線[5，8]。Dietrich等人[11]的研究也進一步證明超聲下肺部B線計數有助于評估結締組織病患者的肺間質病變程度。與此同時，Agmy等人[10]的研究發(fā)現相鄰B線間距離增寬也提示小葉間隔增厚和肺間質受損程度?？梢姵曄路尾緽線檢查在評估結締組織病患者的肺間質病變程度上有著較好的應用前景。

2.2 生物學標記物

檢測CTD-ILD相關血清生物標志物已成為當前的研究的熱點。在肺泡上皮蛋白中糖蛋白中，血清表面活性蛋白A(Surfactant protein A，SP-A)和血清表面活性蛋白D(Surfactant protein D，SP-D)是II型肺泡上皮細胞產生[12]。研究表明CTD-ILD患者血清中的SP-A和SP-D均明顯高于無纖維化患者，并且SP-D具有較高的敏感性[12]。KL-6(Krebs vonden lungen-6，KL-6)是一種高分子量的粘蛋白樣糖蛋白，其參與了肺成纖維細胞纖維化和抗細胞凋亡的過程，同時KL-6在CTD-ILD患者的血清中呈高表達，且與肺功能降低密切相關[12]，血清KL-6的水平可以作為監(jiān)測CTD-ILD病情的進展程度的一項指標[13]。盡管目前已發(fā)現了較多 CTD-ILD 相關的標記物，但這些標志物尚未得到大規(guī)模深入的研究和臨床驗證，進一步大樣本多中心的研究以期為CTD-ILD的診治提高新的靶點和方向。

3 治療

CTD-ILD的發(fā)病機制不明，至今尚未形成統(tǒng)一的治療方案，臨床上對CTD-ILD 的治療往往首選激素聯合免疫抑制劑。糖皮質激素對早期以炎性滲出為主的ILD有一定療效，而對肺部已形成纖維化改變則療效甚微[14]。

環(huán)磷酰胺是目前用于治療自身免疫性疾病所致肺間質病變的主要藥物，其免疫抑制機制主要表現為減少淋巴細胞的數量、降低其抗原敏感性、選擇性抑制其功能并減少某些特定淋巴細胞自發(fā)性產生免疫球蛋白[15]。激素聯合應用免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺)治療CTD-ILD，大部分患者能夠取得較好的療效；并且免疫抑制劑的量累積得越多，最終取得的療效就越好，并且隨著累積量的增加，患者的肺功能和其肺部在HRCT上的表現均開始呈現改善趨勢[14，16，17]。因此，對于早期CTD-ILD，目前首選推薦激素聯合免疫抑制劑治療。

雷公藤多甙片是從衛(wèi)矛科雷公藤屬雷公藤的根經過提煉而成，可用于結締組織疾病等病變的治療，其有效成分為雷公藤內酯醇[18]。雷公藤及其提取物能夠影響白介素家族因子的表達或活性，調節(jié)免疫細胞的增殖，從而產生抗炎及抑制細胞免疫和體液免疫的作用；而且，雷公藤還能擴張血管、抑制血小板異常聚集和黏附，最終達到改善微循環(huán)的目的[18]。目前，已有研究表明在激素聯合免疫抑制劑治療的基礎上加用雷公藤多甙片能更加有效地減輕CTD-ILD的臨床癥狀，并改善肺功能等相關指標；同時還能減少激素和免疫抑制劑的用量，從而降低相關不良反應的發(fā)生，且患者耐受性好[15，19]。法舒地爾通過直接影響血管平滑肌細胞收縮、增殖，改變內皮衍生舒張因子與收縮因子之間的平衡、血管重構以及炎癥反應等機制改善疾病的進展，最終達到治療CTD-ILD的目的[18]。何宏軍等人[20]在激素聯合免疫抑制劑的基礎上加用法舒地爾治療，結果發(fā)現經治療后CTD-ILD患者的肺功能、平均肺動脈壓、氧飽和度等指標均有明顯改善，且不良反應發(fā)生率大大降低。這些藥物有望成為治療CTD-ILD的新型輔助藥物。

目前仍有相當比例的患者對激素聯合免疫抑制劑治療反應欠佳。對于這類患者，歐美指南推薦應用吡非尼酮[21]。吡非尼酮是一種新型小分子藥物，具有抗炎和抗纖維化等作用[22]。吡非尼酮可以通過降低腫瘤壞死因子的生成和細胞外基質的沉積來減少肺成纖維細胞的增殖；同時，吡非尼酮還能抑制炎癥細胞的聚集，進而達到抗炎的作用[23]?，F已有大量臨床實驗證實了吡非尼酮治療ILD的有效性及安全性[22]，并有研究指出應用吡非尼酮后，患者的肺功能指標惡化率和死亡率顯著下降[24]。目前，歐亞美日等已經批準吡非尼酮用于治療輕中度ILD患者[25]。且有研究指出對于傳統(tǒng)激素聯合免疫抑制劑療效欠佳且肺功能進行性惡化的 CTD-ILD 患者，加用吡非尼酮能使患者獲得更好的療效[25]。

4 結語

結締組織病相關肺間質病變患者在患病初期，無顯著的臨床表現和體征，誤診率較高，進一步改進和完善診斷有助于提升患者臨床診斷的準確性，以期達到早發(fā)現早治療的目的?，F目前CTD-ILD的治療方案尚未形成統(tǒng)一，但激素聯合免疫抑制劑對大部分患者均能起到較好的療效，針對該方案的不良反應，聯用雷公藤多甙片或法舒地爾均能有效降低激素和免疫抑制劑的用量，在減少不良反應的同時保證療效；另外，對于激素不敏感的患者，加用吡非尼酮能夠取得更好的療效。雖然近年來有關結締組織病相關肺間質病的研究層出不窮，但CTD-ILD的診治仍是臨床上公認的難題，亟待進一步的研究和攻克。