結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病診治研究進(jìn)展

李江蕾 綜述，何 蕓 審校

(楚雄州人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，云南 楚雄 675000)

1 前言

結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)是一種可累及全身多器官、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，主要包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)生肌炎等疾病[1]。因肺臟含有豐富的血管、膠原蛋白以及纖維結(jié)締組織等，使其成為CTD最易受累的器官，有研究指出80%的CTD患者均會(huì)發(fā)生肺部受累，其中以間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)最為常見(jiàn)[1]。ILD指肺間質(zhì)發(fā)生不同程度的炎癥和纖維化最終進(jìn)展為彌漫性肺間質(zhì)纖維化[1]。ILD的發(fā)生會(huì)影響CTD患者的肺功能，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引發(fā)肺部功能障礙和呼吸衰竭，從而導(dǎo)致患者死亡，是CTD患者最重要的死亡風(fēng)險(xiǎn)因素[2]。

CTD-ILD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為主要是由自身免疫系統(tǒng)紊亂所致，當(dāng)CTD所致的免疫復(fù)合物沉積在肺組織時(shí)能夠誘發(fā)炎性細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，并導(dǎo)致間質(zhì)細(xì)胞及胞外基質(zhì)成分在肺間質(zhì)大量沉積，損傷肺泡及毛細(xì)血管，肺間質(zhì)組織反復(fù)的修復(fù)及損傷導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)重塑，最終引發(fā)肺纖維化[3]。當(dāng)CTD并發(fā)ILD時(shí)，預(yù)后較差，因此，早診斷早治療的原則于提升CTD-ILD患者的生存率和改善預(yù)后而言意義非凡。本文主要就近年來(lái)CTD-ILD的診斷和治療做一綜述。

2 診斷

2.1 輔助檢查

肺間質(zhì)病變患者的胸片上可見(jiàn)網(wǎng)狀或不規(guī)則影，主要累及中下肺野；隨后肺紋理加深、彌漫，可見(jiàn)蜂窩樣變，且肺容積呈縮小趨勢(shì)[4]；但胸片在疾病早期階段敏感度較低[5]。MRI通過(guò)造影劑在肺間質(zhì)病變區(qū)域成像以此來(lái)評(píng)估病變的程度[4]，但MRI評(píng)估ILD程度的敏感度不及高分辨CT，因此其在臨床上應(yīng)用并不廣泛[6]。肺間質(zhì)病變?cè)诟叻直骐娮佑?jì)算機(jī)斷層掃描(high-resolution computed tomography，HRCT)上表現(xiàn)為：周邊對(duì)稱磨玻璃影、外周網(wǎng)狀影、蜂窩影等，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)牽拉性支氣管擴(kuò)張征[7]。HRCT廣泛應(yīng)用于肺間質(zhì)病變的評(píng)估，其可以及時(shí)檢測(cè)到肺部結(jié)構(gòu)變化，敏感性最高可達(dá)96%，特異性最高可至100%，是監(jiān)測(cè)早期肺間質(zhì)病變的金標(biāo)準(zhǔn)，并且HRCT可以對(duì)間質(zhì)性肺病進(jìn)行病理分型，可以對(duì)疾病的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估[4，5，8]。但HRCT的輻射量較大，過(guò)多的暴露在射線下容易增加患癌風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床上并不推薦短期內(nèi)頻繁通過(guò)HRCT來(lái)監(jiān)測(cè)結(jié)締組織病患者肺間質(zhì)病變的進(jìn)展。

近年來(lái)，超聲開(kāi)始應(yīng)用于肺間質(zhì)病變患者的評(píng)估中[5]。超聲能夠通過(guò)測(cè)量胸膜的厚度來(lái)觀察胸膜病變程度。胸膜線是由臟層、壁層胸膜產(chǎn)生的高回聲結(jié)構(gòu)，正常的胸膜線單薄、規(guī)則并且沒(méi)有任何結(jié)節(jié)狀增厚，胸膜線超過(guò)2.8 mm時(shí)具有病理意義[4，5]。目前國(guó)際上已推薦把胸膜不規(guī)則中段作為評(píng)估結(jié)締組織病患者的肺間質(zhì)病變的超聲征象，其能夠準(zhǔn)確的區(qū)別患者有無(wú)肺間質(zhì)病變，具有高度的特異性[9]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)超聲下測(cè)量出胸膜增厚(尤其是肺下葉)也是肺間質(zhì)病變患者的征象[4，10]。目前，經(jīng)胸部肺超聲B線已成為評(píng)估結(jié)締組織病患者的肺間質(zhì)病變的新方法。B線(曾被稱為“慧尾征”)是肺表面小葉間隔增厚的尾影，被定義為超聲波部分來(lái)回反射形成的高回聲束，超聲影像表現(xiàn)為源于并垂直于胸膜線的物體[4]。正常人也可以出現(xiàn)少量的B線，但如果B線在某一區(qū)域出現(xiàn)較多，則需要懷疑這個(gè)區(qū)域存在病變[4]。根據(jù)超聲B線的個(gè)數(shù)對(duì)異常區(qū)域進(jìn)行分級(jí)：(1)0級(jí)(正常)：小于10個(gè)B線；(2)1級(jí)(輕度)：11-20個(gè)B線；(3)2級(jí)(中度)：21～50個(gè)B線；(4)3級(jí)(重度)：大于50個(gè)B線[5，8]。Dietrich等人[11]的研究也進(jìn)一步證明超聲下肺部B線計(jì)數(shù)有助于評(píng)估結(jié)締組織病患者的肺間質(zhì)病變程度。與此同時(shí)，Agmy等人[10]的研究發(fā)現(xiàn)相鄰B線間距離增寬也提示小葉間隔增厚和肺間質(zhì)受損程度。可見(jiàn)超聲下肺部B線檢查在評(píng)估結(jié)締組織病患者的肺間質(zhì)病變程度上有著較好的應(yīng)用前景。

2.2 生物學(xué)標(biāo)記物

檢測(cè)CTD-ILD相關(guān)血清生物標(biāo)志物已成為當(dāng)前的研究的熱點(diǎn)。在肺泡上皮蛋白中糖蛋白中，血清表面活性蛋白A(Surfactant protein A，SP-A)和血清表面活性蛋白D(Surfactant protein D，SP-D)是II型肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生[12]。研究表明CTD-ILD患者血清中的SP-A和SP-D均明顯高于無(wú)纖維化患者，并且SP-D具有較高的敏感性[12]。KL-6(Krebs vonden lungen-6，KL-6)是一種高分子量的粘蛋白樣糖蛋白，其參與了肺成纖維細(xì)胞纖維化和抗細(xì)胞凋亡的過(guò)程，同時(shí)KL-6在CTD-ILD患者的血清中呈高表達(dá)，且與肺功能降低密切相關(guān)[12]，血清KL-6的水平可以作為監(jiān)測(cè)CTD-ILD病情的進(jìn)展程度的一項(xiàng)指標(biāo)[13]。盡管目前已發(fā)現(xiàn)了較多 CTD-ILD 相關(guān)的標(biāo)記物，但這些標(biāo)志物尚未得到大規(guī)模深入的研究和臨床驗(yàn)證，進(jìn)一步大樣本多中心的研究以期為CTD-ILD的診治提高新的靶點(diǎn)和方向。

3 治療

CTD-ILD的發(fā)病機(jī)制不明，至今尚未形成統(tǒng)一的治療方案，臨床上對(duì)CTD-ILD 的治療往往首選激素聯(lián)合免疫抑制劑。糖皮質(zhì)激素對(duì)早期以炎性滲出為主的ILD有一定療效，而對(duì)肺部已形成纖維化改變則療效甚微[14]。

環(huán)磷酰胺是目前用于治療自身免疫性疾病所致肺間質(zhì)病變的主要藥物，其免疫抑制機(jī)制主要表現(xiàn)為減少淋巴細(xì)胞的數(shù)量、降低其抗原敏感性、選擇性抑制其功能并減少某些特定淋巴細(xì)胞自發(fā)性產(chǎn)生免疫球蛋白[15]。激素聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺)治療CTD-ILD，大部分患者能夠取得較好的療效；并且免疫抑制劑的量累積得越多，最終取得的療效就越好，并且隨著累積量的增加，患者的肺功能和其肺部在HRCT上的表現(xiàn)均開(kāi)始呈現(xiàn)改善趨勢(shì)[14，16，17]。因此，對(duì)于早期CTD-ILD，目前首選推薦激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。

雷公藤多甙片是從衛(wèi)矛科雷公藤屬雷公藤的根經(jīng)過(guò)提煉而成，可用于結(jié)締組織疾病等病變的治療，其有效成分為雷公藤內(nèi)酯醇[18]。雷公藤及其提取物能夠影響白介素家族因子的表達(dá)或活性，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的增殖，從而產(chǎn)生抗炎及抑制細(xì)胞免疫和體液免疫的作用；而且，雷公藤還能擴(kuò)張血管、抑制血小板異常聚集和黏附，最終達(dá)到改善微循環(huán)的目的[18]。目前，已有研究表明在激素聯(lián)合免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上加用雷公藤多甙片能更加有效地減輕CTD-ILD的臨床癥狀，并改善肺功能等相關(guān)指標(biāo)；同時(shí)還能減少激素和免疫抑制劑的用量，從而降低相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，且患者耐受性好[15，19]。法舒地爾通過(guò)直接影響血管平滑肌細(xì)胞收縮、增殖，改變內(nèi)皮衍生舒張因子與收縮因子之間的平衡、血管重構(gòu)以及炎癥反應(yīng)等機(jī)制改善疾病的進(jìn)展，最終達(dá)到治療CTD-ILD的目的[18]。何宏軍等人[20]在激素聯(lián)合免疫抑制劑的基礎(chǔ)上加用法舒地爾治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后CTD-ILD患者的肺功能、平均肺動(dòng)脈壓、氧飽和度等指標(biāo)均有明顯改善，且不良反應(yīng)發(fā)生率大大降低。這些藥物有望成為治療CTD-ILD的新型輔助藥物。

目前仍有相當(dāng)比例的患者對(duì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療反應(yīng)欠佳。對(duì)于這類患者，歐美指南推薦應(yīng)用吡非尼酮[21]。吡非尼酮是一種新型小分子藥物，具有抗炎和抗纖維化等作用[22]。吡非尼酮可以通過(guò)降低腫瘤壞死因子的生成和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積來(lái)減少肺成纖維細(xì)胞的增殖；同時(shí)，吡非尼酮還能抑制炎癥細(xì)胞的聚集，進(jìn)而達(dá)到抗炎的作用[23]。現(xiàn)已有大量臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)了吡非尼酮治療ILD的有效性及安全性[22]，并有研究指出應(yīng)用吡非尼酮后，患者的肺功能指標(biāo)惡化率和死亡率顯著下降[24]。目前，歐亞美日等已經(jīng)批準(zhǔn)吡非尼酮用于治療輕中度ILD患者[25]。且有研究指出對(duì)于傳統(tǒng)激素聯(lián)合免疫抑制劑療效欠佳且肺功能進(jìn)行性惡化的 CTD-ILD 患者，加用吡非尼酮能使患者獲得更好的療效[25]。

4 結(jié)語(yǔ)

結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變患者在患病初期，無(wú)顯著的臨床表現(xiàn)和體征，誤診率較高，進(jìn)一步改進(jìn)和完善診斷有助于提升患者臨床診斷的準(zhǔn)確性，以期達(dá)到早發(fā)現(xiàn)早治療的目的?，F(xiàn)目前CTD-ILD的治療方案尚未形成統(tǒng)一，但激素聯(lián)合免疫抑制劑對(duì)大部分患者均能起到較好的療效，針對(duì)該方案的不良反應(yīng)，聯(lián)用雷公藤多甙片或法舒地爾均能有效降低激素和免疫抑制劑的用量，在減少不良反應(yīng)的同時(shí)保證療效；另外，對(duì)于激素不敏感的患者，加用吡非尼酮能夠取得更好的療效。雖然近年來(lái)有關(guān)結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病的研究層出不窮，但CTD-ILD的診治仍是臨床上公認(rèn)的難題，亟待進(jìn)一步的研究和攻克。