用“基因”，重新定義疾病

王仲昀

第二屆“NGS（新一代基因測序）行業(yè)峰會”上，生命科學領(lǐng)域?qū)＜摇⑴R床醫(yī)學專家、基因檢測頭部企業(yè)代表等各領(lǐng)域?qū)I(yè)人士，圍繞著如何通過基因技術(shù)實現(xiàn)“精準醫(yī)學”的目標展開了討論。

疾病對人類社會到底有多大的影響？身處全球新冠疫情中的我們，深有體會。

人類自誕生就在與疾病做抗爭，不斷摔倒又爬起來。分子生物學誕生后，我們的“武器”變得精良，當分子生物學與信息技術(shù)、大數(shù)據(jù)、人工智能等結(jié)合后，“武器”再次升級。

近十年基因組學與基因測序技術(shù)的飛速發(fā)展，更讓人類擁有更多了解疾病、戰(zhàn)勝疾病的底氣。在中國，《“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》中提出推動基因檢測、生物遺傳等先進技術(shù)與疾病預防深度融合，開展重大疾病早期篩查，為個體化治療提供精準解決方案和決策支持。借助最新科技建設(shè)健康中國已經(jīng)成為國家策略。

從現(xiàn)今人們熟悉的新冠病毒測序到腫瘤溯源早檢，基因測序技術(shù)正在讓“精準醫(yī)療”走進現(xiàn)實。

2022年11月9日，全球基因測序和芯片技術(shù)的領(lǐng)導者因美納主辦的第二屆“NGS（新一代基因測序）行業(yè)峰會”在上海舉行。峰會上，生命科學領(lǐng)域?qū)＜摇⑴R床醫(yī)學專家、基因檢測頭部企業(yè)代表等各領(lǐng)域?qū)I(yè)人士，圍繞著如何通過基因技術(shù)實現(xiàn)“精準醫(yī)學”的目標展開了討論。

作為對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一，肺癌在中國的發(fā)病率和死亡率常年高居惡性腫瘤之首，且逐年呈上升趨勢。20年前，很多剛?cè)胄械姆伟┽t(yī)生接觸這個專業(yè)，學習的內(nèi)容大多圍繞著化療。20年后的今天，肺癌的治療方式已經(jīng)包括手術(shù)、放療、化療、靶向以及免疫治療等。其中，靶向治療成為精準治療的奠基石。

進一步看，得益于新一代測序技術(shù)（Next Generation Sequencing，以下簡稱NGS）的快速發(fā)展，越來越多的靶點被檢測出來，一些靶點已經(jīng)“被認識”、“被研究”、“被研制成藥”。 《新民周刊》記者不久前采訪過福建省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師林根，他向記者分享了一個NGS技術(shù)如何推動精準醫(yī)療的故事。

林根介紹，曾有一位女性肺癌患者，在外院初次就診即診斷為晚期非小細胞肺癌。在做過8個常見靶點的一代基因檢測后，沒有發(fā)現(xiàn)基因突變，被認為是無靶向藥物可用，隨后采取了化療和免疫治療。但患者的病情毫無起色，持續(xù)惡化。

“她來到我院就診后，經(jīng)過專家團隊的研究和與她充分的溝通，安排她再次進行了更為精細的新一代基因測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)她是一個發(fā)生率小于1%——罕見ROS1重排的患者。我們立即為其制定了針對性的藥物治療方案，患者在口服藥物后腫瘤直徑消失90%以上，并維持至今。如果沒有檢出這個基因突變，她可能早已不在人世?！绷指f道。

不難看出，基因組學的進步與測序技術(shù)的飛速提升，成為加速實現(xiàn)精準醫(yī)療的關(guān)鍵，使得科學家、研究人員能夠在分子層面上探究最根本的發(fā)病機制，讓臨床醫(yī)生能夠設(shè)計出治療方案，著力攻克曾經(jīng)過去無法被攻克的疾病。精準醫(yī)學為越來越多病患帶去生存的希望。

第五屆進博會上，序禎達生物簽下因美納最新產(chǎn)品NovaSeq? X Plus的第一單。序禎達生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官孫樂樂說，一個月前她在因美納IGF論壇上見證了NovaSeq?? X Plus的全球首發(fā)，“我一直以來都是因美納產(chǎn)品的忠實粉絲，也很高興能繼續(xù)與因美納合作，用這款高質(zhì)量的測序儀，推動中國乃至全球的基因測序產(chǎn)業(yè)發(fā)展?！鄙虾Ｐ虻澾_生物科技有限公司是中國領(lǐng)先的多組學服務(wù)商，服務(wù)的客戶主要有制藥企業(yè)和科研機構(gòu)，而基因測序儀器是序禎達開發(fā)各種應(yīng)用的基礎(chǔ)。

燃石醫(yī)學創(chuàng)始人兼CEO漢雨生。

“早在2014年，我們就判斷精準醫(yī)療將會成為腫瘤臨床治療的大趨勢，基于NGS的多基因的檢測將成為‘剛需’?！比际t(yī)學創(chuàng)始人、CEO漢雨生接受《新民周刊》采訪時說。漢雨生畢業(yè)于北京協(xié)和醫(yī)學院細胞生物學專業(yè)，曾在北極光創(chuàng)投擔任過醫(yī)療投資經(jīng)理。在看準“精準醫(yī)療”發(fā)展方向后，他創(chuàng)辦了燃石醫(yī)學。

作為一個高速發(fā)展的賽道，過去幾年，NGS行業(yè)經(jīng)歷了從最初的“無人問津”到“蜂擁而至”，從無序再到如今逐漸形成了一些共識、有了頭部企業(yè)并走出了各自特色的發(fā)展路徑。

“我們可以看到，基因測序在用藥指導、微小病灶殘留、遺傳易感、復發(fā)監(jiān)控以及全程管理等方面都發(fā)揮著重要的作用。目前燃石醫(yī)學的業(yè)務(wù)布局涉及癌癥患病人群精準醫(yī)學檢測、全球抗腫瘤藥企的生物標志物和伴隨診斷合作，以及多癌種早檢三個方向?！睗h雨生告訴記者。

燃石醫(yī)學從應(yīng)用場景的獲益人群基數(shù)、衛(wèi)生經(jīng)濟學角度出發(fā)，選擇布局基于液體活檢的多癌種早檢技術(shù)，也就是通過抽取一管血就可實現(xiàn)多個癌種的早期檢測，包括肺癌、腸癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌等癌種。

序禎達生物簽下因美納最新產(chǎn)品NovaSeq? X Plus的第一單。

燃石醫(yī)學早檢中心。

目前我國有2000多萬存量的癌癥病人。隨著治療手段的越來越多，以及越來越廣泛的早篩，會有更多的病人存活下來。

“從2016年開始，我們就不遺余力地投入多癌種早檢業(yè)務(wù)。目前無論是技術(shù)水平，還是臨床驗證研究的開展和推進等方面，燃石醫(yī)學都位于行業(yè)前列。我們的多癌種早檢技術(shù)ELSA-seq也已經(jīng)多次發(fā)表于國際權(quán)威學術(shù)雜志與會議，在多個癌種中得到了良好的性能驗證?！睗h雨生說道。

漢雨生向記者介紹，燃石醫(yī)學最新的一管血多癌種早期檢測產(chǎn)品不光能甄別出受試者是否有腫瘤，還可以提供組織溯源性，告訴受試者檢測出的腫瘤信號有可能來源于哪個器官。在此基礎(chǔ)上，臨床可以通過影像腔鏡及病理檢測等方法進一步檢查和確診。

基因測序給醫(yī)療帶來了革命性的改變。具體在癌癥診療領(lǐng)域， NGS技術(shù)更貫穿了癌癥診療全周期。在診療領(lǐng)域，基因檢測的出現(xiàn)，為患者帶來了更多、更精準的治療選擇。

如今中國NGS市場愈發(fā)壯大，其中有一家企業(yè)——“泛生子”，在基因科技上不斷創(chuàng)新，對抗“癌癥全周期”。

“基因組學及分子診斷技術(shù)，是癌癥精準醫(yī)療的基礎(chǔ)和入口，幫助醫(yī)生獲得目標獵物的具體信息并鎖定位置。理論上看，在癌癥發(fā)生、發(fā)展不同時期都有可能阻斷或打敗癌癥。所以泛生子希望積極利用基因組學技術(shù)到人們管理癌癥整個周期?！狈荷勇?lián)合創(chuàng)始人、董事長兼CEO王思振對《新民周刊》說道。

基于這樣的理念，泛生子將業(yè)務(wù)板塊分為早篩、診斷及監(jiān)測、藥物研發(fā)服務(wù)三大領(lǐng)域。王思振對此表示，“對于那些還沒有發(fā)現(xiàn)或確診癌癥的人，我們希望在早期能夠把他們篩出來，以此大幅提高生存率，及時阻止癌癥發(fā)展。”

癌癥早篩的社會意義巨大。2018年，全國肺癌新增患者約80萬人，其中80%發(fā)現(xiàn)癌癥時已是晚期。若癌癥在早期時就被發(fā)現(xiàn)，總共可降低約480億元的醫(yī)療支出，大約27萬人的生存周期可以得到延長。

泛生子的第二大業(yè)務(wù)板塊是癌癥診斷與監(jiān)測，即通過分子檢測幫助腫瘤患者找到更適合的治療手段。這些監(jiān)測技術(shù)在當下?lián)碛辛烁嗟氖褂脠鼍?。“目前我國?000多萬存量的癌癥病人。隨著治療手段的越來越多，以及越來越廣泛的早篩，會有更多的病人存活下來。無論是‘帶癌生存’，抑或這些病人的腫瘤在他身上已經(jīng)變成了一個慢性病，他們都可以存活更久?！蓖跛颊窀嬖V記者。

“對于這部分患者而言，他們面臨一個很重要的需求，需要了解什么時候可能復發(fā)，復發(fā)了以后又該怎么辦？”王思振表示，這便是NGS在現(xiàn)實中另一個重要的應(yīng)用場景?！巴ㄟ^高精度的測序，我們可以通過對患者血液當中的生物標志物和物質(zhì)突變的監(jiān)測來實現(xiàn)對復發(fā)的預測。因此，圍繞該方向，泛生子正在著力打造一系列產(chǎn)品。”

泛生子聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長兼CEO 王思振。

去年 11 月及今年 2 月，泛生子高通量測序儀GENETRON S5及肺癌8基因試劑盒分別獲批，形成了“測序儀 + 試劑盒”的完整解決方案。

王思振介紹道，泛生子專利技術(shù)如 “一步法”、“Mutation Capsule”等，能讓原本操作復雜、需要花費更多時間、消耗更多樣本才能完成的分子檢測實驗變得簡單快速且精準。近期上海、杭州陸續(xù)推出LDT試點政策。腫瘤基因檢測項目有望納入醫(yī)保和集采。基于政策推動，這類技術(shù)有望在公立醫(yī)院大規(guī)模推廣。

NGS技術(shù)同樣能夠為藥物研發(fā)服務(wù)。近年來，中國新藥研發(fā)進入高速發(fā)展期，尤其是腫瘤創(chuàng)新藥領(lǐng)域內(nèi)，出現(xiàn)了一大批具備自主研發(fā)能力的藥企。在新藥研發(fā)的過程當中，也需要從事基因組學分析的公司參與其中。據(jù)王思振介紹，從新藥研發(fā)到 I 期、II 期、III 期臨床，再到上市，泛生子有能力為藥企提供療效標志物發(fā)現(xiàn)、檢測技術(shù)及試劑盒開發(fā)、注冊報證等全面配套服務(wù)，而泛生子所研發(fā)的伴隨診斷產(chǎn)品也將與新藥深度綁定。

當然，基因測序涉及的這三大業(yè)務(wù)，目前在國內(nèi)仍處在早期階段。王思振也在采訪中多次提到“可及性”。“NGS可以和醫(yī)院結(jié)合，可以在體檢中心用到，也可以配合政府的民生工程。但無論如何，只有價格足夠低，老百姓用得起，才具備真正的可及性。”

11月9日，復旦大學附屬華山醫(yī)院院長毛穎在因美納第二屆“NGS行業(yè)峰會”上表示，“精準醫(yī)療的實現(xiàn)，最重要的一點就是患者是否能負擔得起。這要求每一個參與精準醫(yī)療過程的相關(guān)方，都把降低成本、造福患者作為自己的目標。希望通過醫(yī)院與產(chǎn)業(yè)上下游全鏈條、全周期的合作，為患者提供最普惠、簡潔的診斷和治療方案?！?/p>

國內(nèi)目前諸多測序服務(wù)提供商，按主要服務(wù)的客戶分為兩大類，一是臨床、醫(yī)療類的基因檢測服務(wù)提供商，二是面向基礎(chǔ)研究的基因測序服務(wù)提供商。后者主要客戶為大學、科研機構(gòu)、研究型醫(yī)院、生物醫(yī)藥公司等，提供基礎(chǔ)科研、新藥研發(fā)過程中所需要的基因測序服務(wù)。創(chuàng)立于2011年的諾禾致源就是這樣一家以科技服務(wù)為核心的企業(yè)。

“和專注于某一個或多個細分臨床基因檢測的企業(yè)有所不同，諾禾致源目前主營科技服務(wù)，而服務(wù)的客戶是全球研究型大學、科研院所、醫(yī)院、醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)、農(nóng)業(yè)企業(yè)等?！敝Z禾致源創(chuàng)始人、董事長李瑞強告訴《新民周刊》。

在諾禾致源服務(wù)的客戶中，相當一部分為農(nóng)業(yè)科學家。如今“糧食安全”“種業(yè)振興”的重要性不言而喻，想要“讓中國百姓餐桌更豐富”，包括種子、糧食作物、畜牧業(yè)肉類產(chǎn)品的改良就至關(guān)重要，種業(yè)更是農(nóng)業(yè)的“芯片”，而育種的基礎(chǔ)工具之一就是基因測序。

諾禾致源柔性智能交付系統(tǒng) Falcon。

以棉花為例，最近發(fā)表在《美國科學院院報》PNAS上的研究成果是諾禾致源與中國農(nóng)業(yè)科學院棉花研究所科學家合力應(yīng)用組學技術(shù)助力分子設(shè)計育種的典型案例。研究員劉方老師分享：“如果我們能解析出除栽培種之外的其余野生種的基因圖譜，并進行分析對比，就能進一步了解在野生到栽培的演化過程中究竟保留了哪些基因、丟掉了哪些基因？這樣整個演化歷史就會更加清晰”。該研究補全了異源四倍體棉花的演化拼圖，填補廣泛種質(zhì)的陸地棉的馴化歷史空白，強調(diào)了野生品種的有利基因滲入栽培棉花適應(yīng)氣候變化的潛力，為棉花育種良種提供了基因組背景。

在采訪中，李瑞強提到了一幅畫。畫上是一棵基因產(chǎn)業(yè)樹，樹枝上掛著腫瘤診斷治療及早篩、生物制藥、健康管理等“果實”，“科學研究”則是最關(guān)鍵、扎實的樹干，樹根扎向地面，沿著生物技術(shù)和計算技術(shù)兩條脈絡(luò)往科學研究注入源源動力。

“科技突破積累到一定水平，才足以開發(fā)創(chuàng)新產(chǎn)品去支撐基因科技在農(nóng)業(yè)育種、生物進化、疾病早診早篩、藥物開發(fā)等廣泛場景中的應(yīng)用領(lǐng)域。”基于這樣的判斷，李瑞強創(chuàng)辦諾禾致源，以科技服務(wù)為主導，專注賦能生命科學研究研發(fā)與應(yīng)用全場景。

在創(chuàng)立之初，諾禾致源是一家“生物信息公司”，通過高通量、高性能的計算平臺和數(shù)據(jù)中心，許多棘手的基因組數(shù)據(jù)分析難題都可以在諾禾致源找到答案。

但是很快李瑞強就意識到，生物信息分析只是基因服務(wù)鏈條中的一環(huán)，假如前置的測序環(huán)節(jié)不能高效地輸出高品質(zhì)的數(shù)據(jù)，生物信息分析中能做的工作十分有限。從保證研究質(zhì)量及周期可控的角度出發(fā)，諾禾致源開辟了自己的建庫測序業(yè)務(wù)。

隨著行業(yè)發(fā)展，基因測序使用者對生產(chǎn)周期、測序質(zhì)量提出了更高要求。近幾年，諾禾致源不斷推進基因測序智能化。2020年，柔性智能交付系統(tǒng)Falcon正式上線運行。這個全球領(lǐng)先的智能系統(tǒng)壓縮了基因測序數(shù)據(jù)產(chǎn)出的工作量，實現(xiàn)全流程自動化；2022年，在Falcon基礎(chǔ)上，諾禾致源又推出了多產(chǎn)品并行的Falcon II，該系統(tǒng)更小更便捷，同時實現(xiàn)了全程智能、高效生產(chǎn)、穩(wěn)定交付。

“基因這個領(lǐng)域，永遠沒有終點”，如李瑞強所言，基因測序技術(shù)重新定義了疾病等領(lǐng)域，未來基因還能改變哪些已有的認知？我們拭目以待。