MHR、NLR與2型糖尿病內(nèi)熱證的相關(guān)性研究

魏蜀吳，姜偉民，張佳樂(lè)，薛哲哲，王文娜，仝伶秀，孫衛(wèi)衛(wèi)，王曉楠

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京 100700）

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）負(fù)擔(dān)在全球范圍內(nèi)不斷增加[1]，近三分之一的T2DM患者會(huì)發(fā)展為糖尿病腎臟病（diabetic kidney disease，DKD）[2]，這是終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的主要原因[3-4]。炎癥反應(yīng)是T2DM并發(fā)DKD的重要機(jī)制之一[5]，早期發(fā)現(xiàn)T2DM腎功能損傷并阻斷炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，可能有利于延緩疾病進(jìn)展。已有研究表明，外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與高密度脂蛋白膽固醇濃度比值（MHR）、外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（NLR）在腎臟發(fā)生炎癥時(shí)變化明顯，對(duì)DKD的早期診斷有一定價(jià)值[6-7]。中醫(yī)藥在本病的治療上具有多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)作用的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。通過(guò)臨床觀察，我們發(fā)現(xiàn)T2DM內(nèi)熱證患者的MHR、NLR水平升高?；诖?，本研究通過(guò)探討MHR、NLR與T2DM內(nèi)熱證的相關(guān)性，以期為臨床從熱論治T2DM提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 選取2014年1月至2018年1月就診于北京市東城區(qū)38個(gè)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的647例T2DM患者為研究對(duì)象。根據(jù)中醫(yī)辨證情況，將其分為內(nèi)熱證患者311例和非內(nèi)熱證患者336例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)頒布的《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[8]中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。具有典型糖尿病癥狀，包括煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體質(zhì)量下降等；隨機(jī)血糖（不考慮上次用餐時(shí)間，一天中任意時(shí)間的血糖）≥11.1 mmol/L，或空腹血糖（至少8 h沒(méi)有進(jìn)食熱量）≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）的2 h血糖≥11.1 mmo/L，或糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%；無(wú)糖尿病典型癥狀者，需改日復(fù)查確認(rèn)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《實(shí)用中醫(yī)診斷學(xué)》[9]和《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》[10]制定內(nèi)熱證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：①渴喜冷飲；②咽喉腫痛；③皮膚瘡瘍，紅腫熱痛；④小便黃赤；⑤口中臭穢或生瘡；⑥多食易饑；⑦大便干結(jié)或黏膩；⑧目赤眵黃；⑨急躁易怒；⑩面赤或口唇紅赤；○1舌紅苔黃；○12脈數(shù)。具備2項(xiàng)且痰濕證候積分≥6分即可診斷。依據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行量化計(jì)分，具體分無(wú)、輕度、中度、重度4個(gè)級(jí)別，分別計(jì)為0、2、4、6分；舌苔、脈象分為無(wú)、有2個(gè)級(jí)別，分別計(jì)為0、2分。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①于2014年1月至2018年1月就診于北京市東城區(qū)38個(gè)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心；②符合上述T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡為18～85歲，性別不限；④愿意接受隨訪調(diào)查，并簽署了知情同意書(shū)的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①近2個(gè)月有急慢性感染、急性大出血或急性中毒的患者；②合并有免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的患者；③合并有嚴(yán)重的心、肝、腦疾病和其他臟器損害的患者；④近兩個(gè)月有嚴(yán)重創(chuàng)傷或手術(shù)的患者；⑤近2個(gè)月有應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗炎藥治療，或有輸血史的患者；⑥合并原發(fā)性腎臟病或已接受腎臟替代治療的患者。

1.5 觀察指標(biāo) （1）一般資料：性別、年齡、病程；（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：MHR、NLR、尿素氮、血肌酐、尿酸、腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），其中eGFR采用CKD-EPI公式計(jì)算；（3）中醫(yī)證候指標(biāo)：癥狀、舌象、脈象等。

1.6 研究方法 收集647例T2DM患者的臨床資料，分析比較內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者的腎功能指標(biāo)與MHR、NLR水平，探討MHR、NLR與T2DM內(nèi)熱證的相關(guān)性。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)檢測(cè)樣本的正態(tài)性。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布以中位數(shù)±四分位間距（M±Q）表示；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示。計(jì)量資料符合正態(tài)分布及方差齊性時(shí)組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布或方差不齊時(shí)組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。兩計(jì)量資料的相關(guān)性分析，符合正態(tài)分布采用Pearson相關(guān)，非正態(tài)分布采用Spearman相關(guān)；計(jì)數(shù)資料與計(jì)量資料的相關(guān)性分析采用線性回歸。檢驗(yàn)水平為α=0.05，即以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者一般資料比較 共納入病例647例，其中內(nèi)熱證311例，非內(nèi)熱證336例。性別方面，與非內(nèi)熱證患者相比，內(nèi)熱證患者的男性少、女性多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；而2組患者的年齡、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 2型糖尿?。═2DM）內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者的一般資料比較Table 1 Comparison of generalinformation between the two groups of type 2 diabetes mellitus（T2DM）patients with internalheat syndrome and non-internal heat syndrome （±s或M±Q）

表1 2型糖尿?。═2DM）內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者的一般資料比較Table 1 Comparison of generalinformation between the two groups of type 2 diabetes mellitus（T2DM）patients with internalheat syndrome and non-internal heat syndrome （±s或M±Q）

注：①P＜0.01，內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證比較

組別內(nèi)熱證非內(nèi)熱證P值例數(shù)/例311 336性別/[例（%）]①男性153（40.1）229（59.9）女性158（59.6）107（40.4）0.000年齡/歲72.0±9.0 72.0±9.0 0.295病程/個(gè)月137.0±107.0 130.5±116.0 0.418

2.2 內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者腎功能指標(biāo)比較 與非內(nèi)熱證患者相比，內(nèi)熱證患者的尿素氮、血肌酐、尿酸升高，eGFR下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 2型糖尿?。═2DM）內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者腎功能指標(biāo)比較Table 2 Comparison of renal function indexes between the two groups of type 2 diabetes mellitus（T2DM）patients with internal heat syndrome and non-internal heat syndrome （±s或M±Q）

表2 2型糖尿病（T2DM）內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者腎功能指標(biāo)比較Table 2 Comparison of renal function indexes between the two groups of type 2 diabetes mellitus（T2DM）patients with internal heat syndrome and non-internal heat syndrome （±s或M±Q）

注：①P＜0.01，與非內(nèi)熱證比較

組別內(nèi)熱證非內(nèi)熱證P值例數(shù)/例311 336尿素氮/（mmol·L-1）6.03±2.22①5.28±1.79 0.000血肌酐/（μmol·L-1）85.90±26.20①75.25±16.73 0.000尿酸/（μmol·L-1）343.30±121.40①305.70±100.60 0.000 eGFR/（mL·min-1·173m-2）65.08±19.58①76.30±19.75 0.000

2.3 內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者M(jìn)HR、NLR比較 與非內(nèi)熱證患者相比，內(nèi)熱證患者的MHR、NLR均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 2型糖尿?。═2DM）內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者M(jìn)HR、NLR比較Table 3 Comparison of MHR and NLR between the two groups of type 2 diabetes mellitus（T2DM）patients with internalheat syndrome and non-internal heat syndrome （±s或M±Q）

表3 2型糖尿?。═2DM）內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者M(jìn)HR、NLR比較Table 3 Comparison of MHR and NLR between the two groups of type 2 diabetes mellitus（T2DM）patients with internalheat syndrome and non-internal heat syndrome （±s或M±Q）

注：①P＜0.01，與非內(nèi)熱證比較

組別內(nèi)熱證非內(nèi)熱證P值例數(shù)/例311 336 MHR 0.34±0.21①0.29±0.17 0.000 NLR 1.90±0.91①1.76±0.81 0.004

2.4 MHR、NLR與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性 相關(guān)性分析結(jié)果顯示：MHR與血肌酐、尿酸呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；NLR與尿素氮、血肌酐呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 2型糖尿病（T2DM）患者M(jìn)HR、NLR與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性Table 4 Correlation of MHR and NLR with renalfunction indicators in patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）

2.5 內(nèi)熱證與MHR、NLR的相關(guān)性 線性回歸分析結(jié)果顯示：內(nèi)熱證與MHR、NLR呈正相關(guān)，內(nèi)熱證是MHR、NLR水平升高的危險(xiǎn)因素，隨著內(nèi)熱程度的加重，其回歸系數(shù)逐漸增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 2型糖尿?。═2DM）患者內(nèi)熱證與MHR、NLR的線性回歸分析Table 5 Linear regression analysis of internalheat syndrome and MHR and NLR in patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）

3 討論

炎癥反應(yīng)是2型糖尿?。═2DM）腎臟損傷的關(guān)鍵機(jī)制[5，11]，目前有多種炎癥指標(biāo)可以評(píng)估其進(jìn)展，如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等[12-13]，但上述標(biāo)志物對(duì)判定腎臟損傷程度的特異性較低，診斷價(jià)值受限，且檢測(cè)費(fèi)用較昂貴；目前臨床上仍以蛋白尿?yàn)樽畛Ｓ弥笜?biāo)，然而易受運(yùn)動(dòng)、飲食、高血壓等生理活動(dòng)或病理狀態(tài)的影響，其作為評(píng)價(jià)指標(biāo)有一定局限性[14]。有研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，MHR、NLR在腎臟發(fā)生炎癥時(shí)變化明顯，對(duì)糖尿病腎臟病（DKD）的早期診斷有一定價(jià)值。

在T2DM高糖環(huán)境下，內(nèi)皮細(xì)胞受損并產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)，促使單核細(xì)胞活化、募集至腎臟，并先后分化、轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞、泡沫細(xì)胞，釋放更多促炎和促氧化因子，并沉積形成膽固醇斑塊，從而進(jìn)一步加重腎臟局部炎癥程度，損傷腎臟血管[15-18]。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）能夠向肝臟逆轉(zhuǎn)運(yùn)游離膽固醇[19]，促進(jìn)斑塊清除；能夠調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的活化、黏附和募集，發(fā)揮抗炎抗氧化作用[20]；能夠抑制造血干細(xì)胞增殖，減少單核細(xì)胞的數(shù)量[21]，因此，HDL-C在一定程度上具有內(nèi)皮保護(hù)特性。MHR是基于單核細(xì)胞的促炎、促氧化作用與HDL-C的內(nèi)皮保護(hù)特性而產(chǎn)生的新型炎癥指標(biāo)，反映了促炎與抗炎的平衡[22]。

腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，中性粒細(xì)胞也被激活，并遷移至腎臟，引起持續(xù)的非特異性炎癥，導(dǎo)致血管壁退化，局部血流變緩，血小板黏附、聚集，微循環(huán)受阻，從而引起腎臟缺血[13，23-24]。而淋巴細(xì)胞能夠清除壞死組織、活化成纖維細(xì)胞、并參與瘢痕形成及血管新生等過(guò)程，對(duì)抗中性粒細(xì)胞對(duì)腎臟的損傷作用，但高糖刺激會(huì)引起淋巴細(xì)胞裂解、活性降低，機(jī)體免疫力減弱，出現(xiàn)低炎癥狀態(tài)[25-27]。NLR是反映免疫系統(tǒng)中兩種炎癥成分之間平衡狀態(tài)的新型指標(biāo)：中性粒細(xì)胞是活躍的非特異性炎癥介質(zhì)，而淋巴細(xì)胞則是調(diào)節(jié)炎癥的成分[28]。

本研究分析了MHR、NLR與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果顯示MHR與血肌酐、尿酸呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)；NLR與尿素氮、血肌酐呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)，表明MHR、NLR與腎臟疾病傳統(tǒng)的病情評(píng)估指標(biāo)的變化趨勢(shì)具有一致性。分析其中的機(jī)制可能為單核細(xì)胞增加、HDL-C減少，或中性粒細(xì)胞增加、淋巴細(xì)胞減少均能導(dǎo)致腎臟局部炎癥、微循環(huán)障礙等，從而損害腎臟功能，同時(shí)提示MHR、NLR對(duì)T2DM早期腎功能損傷可能具有預(yù)測(cè)作用。MHR、NLR有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，不易受其他因素干擾，且經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便、檢測(cè)便捷，因此認(rèn)為其作為預(yù)測(cè)T2DM早期腎功能損傷的新型指標(biāo)要優(yōu)于其他血液學(xué)參數(shù)，具有重要的臨床價(jià)值。

王耀獻(xiàn)教授在繼承呂仁和教授“腎絡(luò)微型癥瘕”學(xué)說(shuō)[29]基礎(chǔ)上，結(jié)合“伏熱”理論，提出“伏熱致癥”理論[30]，認(rèn)為“伏邪”與“二陽(yáng)結(jié)”所導(dǎo)致的“伏熱”是腎絡(luò)微型癥瘕形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素，并認(rèn)為熱邪貫穿DKD發(fā)病始終。T2DM患者的腎功能損傷隱匿，體內(nèi)熱邪與濕、痰、瘀互結(jié)，伏匿于內(nèi)，暗耗正氣，日久損傷腎絡(luò)，導(dǎo)致腎絡(luò)聚散失衡，氣、痰、瘀膠結(jié)于腎絡(luò)，形成微型癥瘕。腎絡(luò)細(xì)小迂曲、縱橫交互的生理特點(diǎn)，以及熱邪進(jìn)一步加重腎絡(luò)狹窄，均使腎絡(luò)病機(jī)具有易滯易瘀、易入難出、易積成形的特點(diǎn)。微型癥瘕形成后，腎體受損嚴(yán)重，腎用失司，腎臟氣化、固攝、排泄等功能進(jìn)一步受損，最終可進(jìn)展至腎元衰敗狀態(tài)。前期研究[31-32]證實(shí)內(nèi)熱證是DKD的致病因素，且與腎臟微炎癥密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，T2DM內(nèi)熱證患者與非內(nèi)熱證患者相比，尿素氮、血肌酐、尿酸水平升高，eGFR下降，說(shuō)明內(nèi)熱證患者的腎功能損傷程度更重。同時(shí)，本研究結(jié)果還顯示，T2DM內(nèi)熱證患者與非內(nèi)熱證患者相比，MHR、NLR均明顯升高，且內(nèi)熱證與MHR、NLR呈顯著正相關(guān)，內(nèi)熱證是MHR、NLR水平升高的危險(xiǎn)因素，即隨著內(nèi)熱程度的加重，MHR、NLR升高更明顯。內(nèi)熱致癥，邪聚絡(luò)損，而微型癥瘕不僅阻塞腎絡(luò)，損傷腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞，也可阻塞心絡(luò)、腦絡(luò)，誘發(fā)心腦血管疾病。已有研究證實(shí)，MHR、NLR升高與心、腦血管事件的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[33-36]。因此，臨證時(shí)應(yīng)重視MHR、NLR對(duì)T2DM早期腎功能損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值，緊抓其與T2DM內(nèi)熱證的相關(guān)性，為臨床從熱論治2型糖尿病、糾正微炎癥的病理狀態(tài)提供理論依據(jù)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)T2DM內(nèi)熱證患者與非內(nèi)熱證患者相比，腎功能更差，MHR、NLR水平更高；MHR、NLR與早期腎功能損傷密切相關(guān)，提示其可能成為預(yù)測(cè)T2DM早期腎功能損傷的新型標(biāo)志物；內(nèi)熱證是MHR、NLR水平升高的危險(xiǎn)因素之一，可為臨床從熱論治T2DM提供新思路。