鎵在醫(yī)療領域方面的應用現(xiàn)狀及前景展望

李 鐵，劉人銘，曹家楨，曠 苗 綜述 于 波 審校

1.長春中醫(yī)藥大學（長春 130117）；2.中國生物技術發(fā)展中心（北京 100039）；3.中國科學院微電子研究所（北京 100029）

鎵（Gallium）是一種是灰藍色或銀白色的金屬，以5～15 mg/kg 的濃度存在于地殼中，常常從鋁土礦、鉛鋅礦和銅鐵礦中作為一種副產品獲得[1-6]。鎵的熔點低，約為28.7646℃[7]，在室溫狀態(tài)下可接近液態(tài)。對空氣極為敏感，在空氣中易氧化，生成氧化鎵層，氧化鎵在水中轉化為氧化鎵單氫氧化物（GaOOH）的形式，其鈍化程度比氧化鎵要低得多[7]。鎵還具有能和鹵素作用生成各種鹵化物的特性，所以鎵易于與大多數(shù)金屬形成合金。此外鎵還是低毒性金屬，鎵的某些化學性質與鐵（III）相似，是一種應用非常廣的金屬材料。更重要的是，越來越多的研究顯示了其在生物醫(yī)學應用領域中的潛力，本文對鎵及其化合物在生物醫(yī)學領域的應用現(xiàn)狀作以下綜述及展望。

1 抗菌

近些年來，抗菌類材料的應用越來越廣泛，但是也隨之出現(xiàn)了一些問題，抗生素的濫用導致了多種病原生物的抗生素耐藥性，并成為全球健康問題，迫切需要新的抗菌策略?？咕鷦┲饕譃樘烊豢咕鷦?、有機抗菌劑和無機抗菌劑三大類[8]。無機抗菌劑具備穩(wěn)定性高、耐藥性好、對環(huán)境友好等特點，是未來綠色抗菌劑的重要方向[9]。鎵作為無機抗菌劑，對常見的細菌具有較好的抗菌活性，可作為體外抗菌劑單獨使用，并對細菌生長及其生物膜的生成起到很好的抑制作用[10]，鎵的化合物硝酸鎵在與其他藥物聯(lián)用時能夠明顯抑制細菌生物膜的形成[11-15]。有研究發(fā)現(xiàn)硝酸鎵對金黃色葡萄球菌增殖不僅具有明顯的抑制作用，并且可以清除其生物膜[16-17]。有研究者將硝酸鎵和最小抑菌濃度的萬古霉素聯(lián)合應用，結果發(fā)現(xiàn)硝酸鎵可以提高萬古霉素對表皮葡萄球菌生物膜形成的抑制效果，說明鎵可以通過提高其他藥物藥效達到抗菌的目的[18]。鐵是一切生物體所必須的營養(yǎng)素，因為Ga3+和Fe3+具有相同的結構和配位層，這就使得銅綠假單胞菌無法區(qū)分Ga3+和Fe3+的金屬離子內化，在其參與鎵內化時，鎵可以破壞其鐵穩(wěn)態(tài)，從而達到抗菌和抗生物膜活性的目的，所以干擾細菌鐵穩(wěn)態(tài)就成為了一種潛在的根除細菌的治療策略[19-21]。

2 疾病診斷

在核醫(yī)學中，我們已經熟知的如CT、超聲、MRI 等影像手段已經廣泛應用于醫(yī)療診斷，但是隨著更多新型顯像劑的出現(xiàn)，我們可以在更深層次的方面如分子水平、受體結構功能以及代謝情況了解病灶，也能夠更早發(fā)現(xiàn)腫瘤和炎性疾病的原發(fā)灶與轉移灶。鎵憑借其特有屬性為新型顯像劑提供了新的有效信息，其中研究較多的是放射性核素67Ga[22]和68Ga[23]，并且美國食品和藥物管理局（FDA）分別在2016 年和2019 年批準了2 個68Ga標記的放射性藥物用于臨床[24-25]。

2.1 放射性核素67Ga的應用

一些研究者單獨應用鎵-67 檸檬酸鹽（Ga-67）顯像，對殘余疾病和預測預后方面的能力進行評估，結果證明Ga-67 可以作為顯影劑的成像檢查來進行篩選，并且可以很好地評估殘余活瘤[26-27]。還有研究者則將CT 和67Ga 顯像對比評估縱隔大B 細胞淋巴瘤治療預后，結果發(fā)現(xiàn)67Ga顯像可以準確地預測治療效果，而CT難以區(qū)分治療有效、部分有效或無效[28-30]。ASLANGUL等[31]對無軟組織感染征象的糖尿病患者足部骨髓炎使用聯(lián)合67Ga SPECT和CT成像，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合67Ga SPECT和CT成像可以更加精準標記疑似感染的骨部分，是一種有效的診斷方法。早在20 世紀就有大量關于Ga-67 應用于感染成像的記載，特別是與肺部相關的感染[32-33]，但由于Ga-67的局限性[34]，例如注射和成像之間的長時間間隔、圖像質量不佳等導致近幾年關于鎵的研究成果相對較少。從臨床角度來看，Ga-67成像依然被認為是一種鑒定肺部感染過程的常用工具[35]。

2.2 放射性核素68Ga的應用

68Ga是發(fā)生器生產的核素，所產生的鎵離子，可以直接用于放射性藥物的制備，適用于小分子PET成像，此外還有最常用的金屬螯合劑DOTA，常常用于螯合鎵[36]，有學者提出68Ga肽段比其他放射性同位素能更加準確檢測神經內分泌腫瘤，因為神經內分泌腫瘤具有表達生長抑素受體的獨特特征，所以它可以作為放射性核素成像的靶點，有利于68Ga 用于放射引導手術切除可疑病變[37-39]。還有研究證明68Ga-DOTATATE 可以用來測評神經內分泌腫瘤患者腫瘤體積的預后效用[40-41]。為進一探討，JASON 等通過對比[18F]FDG PET 和68Ga-DOTATATE 成像，證實68Ga-DOTATATE 比[18F]FDG 具有更好的冠狀動脈成像、卓越的巨噬細胞特異性，以及更好的辨別高危和低風險冠狀動脈病變的能力[42]。部分學者還對高危前列腺癌切除進行術前68Ga-PSMA PET/CT 成像，以更好的完成術前評估[43]。KALAPARA 等[44]對比了mpMRI 和68Ga-PSMA PET/CT在診斷定位原發(fā)性前列腺癌腫瘤的成像方式和定位前列腺癌的能力，發(fā)現(xiàn)對于懷疑是局部前列腺癌的男性，目前建議在活檢前進行mpMRI檢查，而對于局部和遠處病變的分期原發(fā)性前列腺癌以68Ga-PSMA PET/CT為主。

3 充填材料

長期以來，牙體充填修復的主要材料是銀汞合金，隨著資源的日益緊缺、綠色環(huán)保要求的提高，解決銀汞合金的汞污染，減少貴金屬銀的消耗，得到醫(yī)患雙方的重視。隨著口腔材料的研究進一步發(fā)展——鎵合金的出現(xiàn)，既是無毒材料，又消除了汞污染，并且在理化、機械性能方面都可以達到銀汞合金規(guī)格的要求，鎵合金作為一種較理想的口腔填充材料引起了人們的廣泛關注。為了更好地應用鎵合金這種材料，有學者對新型不含汞的牙體充填材料鎵合金細胞毒性進行研究，結果表明鎵較銅銀汞合金為更合適的充填材料，體現(xiàn)在消除了汞污染并且無毒[45]。部分學者從臨床和實驗兩個方面證實了鎵合金具有良好的理化性能及生物學性能，并且對口腔黏膜及牙齦組織無刺激和過敏反應，有很好的封閉性能，是一種良好的牙體修復材料[46-53]，但是也有學者發(fā)現(xiàn)，鎵合金的抗腐蝕性能欠佳，還需進一步研究[54-55]。

4 鎮(zhèn)痛

大量實驗和臨床研究表明，低強度激光照射對人體有明顯的鎮(zhèn)痛作用，并且具有全身性鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)痛后效應的特點，臨床激光治療主要分為氦氖激光治療和砷化鎵激光治療，以往臨床上多采用氦氖激光治療，但近期有大量研究表明，砷化鎵激光治療的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于氦氖激光的鎮(zhèn)痛效果[56-59]，卞學平等[60]觀察半導體砷化鎵激光和低頻電脈沖穴位照射鎮(zhèn)痛效應的不同，結果發(fā)現(xiàn)砷化鎵激光照射足三里穴可提高家兔基礎痛閾，以照射后15 min鎮(zhèn)痛效應最佳，并提示穴位照射興奮刺激的傳導還與外周神經有關。王燕等[61-62]應用砷化鎵半導體激光治療儀時發(fā)現(xiàn)，半導體低能量激光具有不發(fā)散、不被人體組織吸收的特點，并且可以到達機體深部，緩解肌纖維緊張度，達到鎮(zhèn)痛效果。

5 其他應用

砷化鎵激光不僅可以鎮(zhèn)痛還可以治療疾病，有學者應用砷化鎵激光治療，證明砷化鎵激光能夠減少氧化應激和膠原蛋白的合成，并有效地減少炎癥，加速軟組織愈合，有利于冷凍損傷后肌肉再生[63-64]。鎵鹽類藥物例如像硝酸鎵Ga（NO3）3被美國國家癌癥研究所指定為研究藥物，因為鎵與鐵具有相似的化學特性，能夠與鐵結合蛋白相互作用并破壞鐵依賴性腫瘤細胞的生長，從而達到抑制細胞攝取鐵和破壞細胞內鐵穩(wěn)態(tài)的目的進行抗腫瘤[65]。硝酸鎵作為一種抗腫瘤藥物，還被發(fā)現(xiàn)與骨代謝和降低血液中的鈣含量有關[66]。這促進了大量關于硝酸鎵治療骨性疾病的研究。國內研究者探討硝酸鎵治療雌激素缺乏性骨質疏松的效用，證實硝酸鎵通過提高膠原含量，降低羥脯氨酸含量從而改善骨質疏松癥骨代謝的情況[67-69]。杜恒等[70]還探討了氯化鎵GaCl3對Walker 256癌骨侵襲的作用，結果發(fā)現(xiàn)氯化鎵GaCl3對Walker 256 癌產生的溶骨性的骨質破壞有一定的抑制作用。國外研究者發(fā)現(xiàn)鎵干擾癌細胞和破骨細胞之間的相互作用，減少骨溶解性病變，并限制腫瘤細胞在骨轉移部位的生長，從而發(fā)揮對乳腺癌的骨轉移的抑制作用[71-72]。此外,在體外實驗中，麥芽酚鎵作為濃度明顯低于硝酸鎵的抗腫瘤藥物，可以抑制淋巴瘤和肝癌細胞系的增殖，說明麥芽酚鎵作為一種抗腫瘤藥物可能具有更強的療效[73]。與此同時，鎵同樣可以作為藥物載體發(fā)揮作用[74]。

6 小結與展望

鎵不僅可以作為穩(wěn)定性核素應用于抗菌、材料填充、疾病治療、激光鎮(zhèn)痛以及藥物載體等生物醫(yī)學領域，還可以作為放射性核素應用于疾病診斷，應用前景廣闊。

但是鎵的化合物在使用時，會受到多種因素的影響，在臨床上的安全性評估還有很多不完善，包括鎵及其合金的毒性，體內毒性、體外毒性或是在具體器官如腎臟或肝臟中的生物蓄積性都有待進一步研究。當然，鎵的毒性和限制性并不絕對，可以通過相關方法改善。此外，盡管鎵及其化合物已經廣泛應用于生物醫(yī)學，但是相對于其他固態(tài)金屬，或其他液態(tài)金屬，其研究和應用仍然處于初級階段。

鑒于鎵的各種性質，在中醫(yī)的研究方面也有許多值得深入探討的應用，如鎵合金針具用于提高針刺的抗菌及鎮(zhèn)痛作用，鎵及其化合物用于結合中藥提高中藥的載藥效能，鎵加入穴位敷貼制劑以增加藥物經皮滲透的效能等等，對于中醫(yī)藥重大裝備的研發(fā)有著非常重要而積極的作用，可以為中醫(yī)藥的現(xiàn)代化提供新思路。

（利益沖突：無）