光學相干斷層成像技術(shù)在帕金森病中的發(fā)現(xiàn)及探索

田梅 綜述 王梁，劉亞玲 審校

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，石家莊 050000)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩等運動癥狀為其主要臨床表現(xiàn)。此外，PD患者還會出現(xiàn)如焦慮、抑郁等神經(jīng)、精神癥狀，便秘、泌尿障礙等自主神經(jīng)功能障礙，失眠、快速眼動期睡眠行為異常等睡眠障礙，嗅覺減退、疼痛等感覺障礙等非運動癥狀，進一步影響患者的生活質(zhì)量。眼部及視覺功能障礙也是PD常見的非運動癥狀之一，主要包括干眼癥狀、眼動障礙、角膜感覺障礙、視力下降、色覺、視野、對比敏感度、視覺注意的異常、視幻覺以及視空間功能障礙[1-2]。視網(wǎng)膜受累的PD患者，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜內(nèi)多巴胺濃度的減少及α突觸核蛋白的沉積[3-5]。目前，PD作為第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，仍缺乏有效的早期診斷及病情評估工具，隨著神經(jīng)眼科學技術(shù)的發(fā)展，越來越多的技術(shù)開始應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中，其中光學相干斷層成像技術(shù)具有實時、高分辨率、非侵入性的特點，可以顯示視網(wǎng)膜各層微細結(jié)構(gòu)及微血管的異常，因而研究者應(yīng)用該項技術(shù)在PD患者中進行了一系列的探索，現(xiàn)將其研究結(jié)果綜述如下。

1 PD 視覺損害癥狀及視網(wǎng)膜病理研究

近期，一項研究[1]利用帕金森病視力障礙問卷(Visual Impairment in Parkinson’s Disease Questionnaire，VIPD-Q)在848例PD患者和250例健康對照者中進行了調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：82%的PD患者患有一種或多種眼部癥狀，而對照組的比例為48%，且PD患者VIPD-Q總得分要高于健康對照組；其次，68%的PD患者日常生活活動受到了其眼部癥狀的干擾，而在對照組中這一比例為35%。這表明PD患者更容易出現(xiàn)視覺損害癥狀，并且影響其生活質(zhì)量。PD患者眼部、視覺功能障礙主要包括干眼癥狀、眼動障礙、角膜感覺障礙、視力下降、色覺、視野、對比敏感度、視覺注意的異常、視幻覺以及視空間功能障礙，并且可能在PD前驅(qū)期就已存在，在出現(xiàn)認知功能障礙后加重[2]。

關(guān)于視網(wǎng)膜病理的研究，早在1990 年，Harnois等[3]就表明與腦內(nèi)黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路相似，PD患者視網(wǎng)膜內(nèi)多巴胺濃度發(fā)生了下降。隨后，Bodis-Wollner等[4]發(fā)現(xiàn)在PD患者內(nèi)層視網(wǎng)膜中存在α-突觸核蛋白的沉積，尤以內(nèi)從狀層受累最為嚴重，這與以往報道的阿爾茲海默氏病、路易體癡呆及高齡人群中的分布不同。同樣，Ortu?o-Lizarán等[5]的病理研究數(shù)據(jù)也表明磷酸化的α-突觸核蛋白沉積在PD患者視網(wǎng)膜中，并且與大腦平行受累。Yang等[6-7]的病理研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比，PD患者的多個腦區(qū)出現(xiàn)毛細血管數(shù)量變少、長度變短、直徑變大，毛細血管網(wǎng)絡(luò)受損，特別是在黑質(zhì)、大腦皮層額中回和腦干核團最為明顯，并且存在腦灌注不足的現(xiàn)象。由于視網(wǎng)膜血管和腦血管之間具有解剖及生理的同源性，可以推測PD中所伴隨的腦內(nèi)微血管異常可能會擴展到視網(wǎng)膜，從而導致視網(wǎng)膜微血管發(fā)生改變[8]。由此可見，視網(wǎng)膜相關(guān)檢測可能成為評估PD患者腦病理嚴重程度的指標，并且?guī)椭膊≡\斷和監(jiān)測疾病的進展。

2 光學相干斷層成像技術(shù)在PD 中的發(fā)現(xiàn)及探索

近年來，隨著神經(jīng)眼科學的發(fā)展，越來越多的眼科技術(shù)開始應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的檢測中。光學相干斷層成像技術(shù)具有實時、高分辨率、非侵入性的成像特點，包括光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)及光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)這2種技術(shù)，其可以快速、重復地顯示黃斑區(qū)及視乳頭(也稱視盤)旁視網(wǎng)膜橫截面圖像，并對其體積、厚度、微血管進行定量分析。由于PD患者存在視覺損害癥狀，且病理研究證實視網(wǎng)膜的受累，因而促進了該技術(shù)在PD患者當中的應(yīng)用。

2.1 PD 患者視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的改變

最早Inzelberg等[9]應(yīng)用OCT技術(shù)在PD患者中進行了研究，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，PD患者視乳頭旁視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(peripapillary retinal nerve fiber layer，pRNFL)(即內(nèi)界膜至神經(jīng)節(jié)細胞層的距離)厚度在下象限變薄，尤以顳下象限變薄最為顯著。此后陸續(xù)有研究[10-13]發(fā)現(xiàn)PD患者在各個象限均存在不同程度的變薄，且隨著疾病的進展而進行性變薄[13]。由于各個研究結(jié)果所示的pRNFL厚度變薄所在象限并不一致，Huang等[14]便進行了薈萃分析，探討pRNFL厚度的變薄是否呈現(xiàn)一定的模式，結(jié)果顯示：在PD患者中，下象限pRNFL變薄的程度大于上象限，顳側(cè)象限變薄的程度大于鼻側(cè)象限；顳上和顳下象限變薄的程度大于鼻上和鼻下象限，推測其可能的原因是PD受累的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(retinal ganglion cell，RGC)主要為P細胞，而P細胞主要位于中央凹旁和顳側(cè)區(qū)域[15]，且有研究[16]表明正常人群顳象限pRNFL厚度最薄。P細胞主導視敏度(即視力)、色彩辨別、對比敏感度和高空間頻率對比敏感度，因此這也同時解釋了PD患者為什么會出現(xiàn)視敏度的下降、色覺減退、運動分析能力下降等一系列視覺癥狀。除pRNFL厚度的變薄外，PD患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的厚度(即內(nèi)界膜至色素上皮細胞層的距離)也存在異常改變。在OCT技術(shù)的測量過程中可將黃斑區(qū)分為不同的區(qū)域，包括以中央凹為中心直徑1 mm、內(nèi)徑3 mm和外徑6 mm的環(huán)形區(qū)域，進一步又將其分為上、下、鼻、顳4個象限，從而計算出不同區(qū)域及總體的平均視網(wǎng)膜厚度。一項薈萃分析[12]結(jié)果表明：PD患者黃斑中央凹，內(nèi)環(huán)及外環(huán)各個象限的厚度均低于健康人群，以內(nèi)環(huán)顳象限及外環(huán)上象限最為顯著，而且還發(fā)現(xiàn)黃斑體積及黃斑神經(jīng)節(jié)細胞復合體(macular ganglion cell complex，mGCC)的厚度(即神經(jīng)纖維層、神經(jīng)節(jié)細胞層及內(nèi)從狀層的總和)同樣低于對照組。此外，另有研究[10-11,13-14,17]則發(fā)現(xiàn)PD患者不論是總黃斑厚度、黃斑體積，還是黃斑神經(jīng)節(jié)細胞層和內(nèi)叢狀層(ganglion cell layer and inner plexiform layer，GCIPL)的厚度均低于對照組，并且在隨訪時進一步下降。

2.2 PD 患者視網(wǎng)膜微血管的改變

第1個分析PD視網(wǎng)膜血管變化的研究[18]使用了眼底熒光素血管造影，結(jié)果表明PD患者的中央凹無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)較對照組相比減少，這一研究結(jié)果與Murueta-Goyena等[19]應(yīng)用OCTA技術(shù)在PD患者中的發(fā)現(xiàn)類似：與對照組相比，PD患者的FAZ在視網(wǎng)膜淺層毛細血管叢(superficial retinal capillary plexus，SCP)及深層毛細血管叢(deep retinal capillary plexus，DCP)中的面積明顯變小。與此同時，PD患者FAZ面積的減少伴隨著中央凹區(qū)微血管參數(shù)的增加，如血管骨架密度和灌注密度，這反映了該區(qū)域血管復雜性和異質(zhì)性的增加。然而也有研究未發(fā)現(xiàn)上述異常改變[20]或結(jié)果顯示中央凹血管灌注密度的減少[21]。除FAZ的異常改變外，黃斑旁微血管的改變也在多項研究中證實[22-26]。應(yīng)用OCTA技術(shù)，Kwapong等[22]表明早期PD患者在各個象限和整個環(huán)形區(qū)(以中央凹為中心，直徑為2.5 mm的區(qū)域，排除FAZ)中均顯示出SCP灌注密度的降低，且整個環(huán)形區(qū)SCP灌注密度的降低與GCIPL厚度呈正相關(guān)，提示微血管異常，尤其是SCP異常可能與神經(jīng)變性有關(guān)。另外一項描述PD視網(wǎng)膜毛細血管復雜性的研究[23]則發(fā)現(xiàn)PD患者SCP和DCP均出現(xiàn)毛細血管骨架密度，灌注密度和復雜性的下降，并且SCP的毛細血管復雜性與GCIPL的厚度呈負相關(guān)[23]。

2.3 在PD 早期診斷中的探索

PD通常起病隱匿，當患者出現(xiàn)臨床典型運動癥狀時，多巴胺能神經(jīng)元已丟失50%以上，如若能早期診斷，便能早期治療，為患者爭取更大的改善空間。但目前為止，診斷仍依賴于臨床評估和對多巴胺能藥物替代治療的反應(yīng)。黃斑區(qū)RGC高度聚集，有8～10層的RGC胞體，因此在PD早期更容易受累[27]。Lee等[28]調(diào)查了前驅(qū)PD隊列中的視網(wǎng)膜變化及其與神經(jīng)變性標志物之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)mGCC的厚度與嗅覺功能以及紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白的利用率有關(guān)。從而推測mGCC厚度變薄可能是前驅(qū)PD神經(jīng)變性的一個標志物。同樣，在49名早期、未經(jīng)藥物治療的PD患者中，Ahn等[29]發(fā)現(xiàn)在黃斑區(qū)2.22毫米范圍內(nèi)下象限和顳象限的視網(wǎng)膜內(nèi)層厚度變薄，尤以下象限的GCIPL厚度變薄最為顯著，且與黑質(zhì)中多巴胺轉(zhuǎn)運體的丟失有關(guān)。Zhang等[25-26]應(yīng)用了OCTA技術(shù)的研究均表明與視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)變薄相比，SCP及DCP血管密度降低可能出現(xiàn)得更早，具有更強的診斷能力，ROC分析也顯示SCP血管密度相較DCP血管密度和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)厚度，對早期PD的診斷能力更強，這也進一步證明視網(wǎng)膜成像技術(shù)可用于檢測早期PD中發(fā)生的病理變化，然而這需要更多的研究來證實。

2.4 在PD 病情評估中的探索

隨著PD病程的延長及疾病嚴重程度的加重，不僅會出現(xiàn)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進行性凋亡，其視網(wǎng)膜厚度也在逐漸變薄。在一項針對129名PD患者的研究中，研究人員[30]發(fā)現(xiàn)病程長的PD患者其內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度更薄，且神經(jīng)節(jié)細胞層的厚度與疾病的病程和嚴重程度呈負相關(guān)。趙穎等[27,31]發(fā)現(xiàn)與輕中度PD組相比，重度PD組黃斑各區(qū)視網(wǎng)膜厚度變薄，黃斑體積變小，平均pRNFL厚度，顳象限上方、下方pRNFL厚度，下象限鼻側(cè)、顳側(cè)pRNFL厚度均變薄，且隨著PD程度的加重，顳象限上方、下方pRNFL變薄最為顯著。同樣Ahn等[24]發(fā)現(xiàn)在黃斑區(qū)2.22 mm范圍內(nèi)下象限和顳象限視網(wǎng)膜內(nèi)層厚度與HY分期呈負相關(guān)。

2.5 在PD 鑒別診斷中的探索

在疾病早期將P D 與進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)區(qū)分開來可能存在一定的困難。垂直核上性凝視麻痹、固定不穩(wěn)、眼瞼攣縮、瞼裂痙攣以及眼瞼失用癥狀在鑒別PD和PSP時可能有所幫助。凝視麻痹可能為PSP最有用的臨床診斷癥狀，而色覺異常在PD中更為常見，并且與多巴胺能系統(tǒng)直接相關(guān)[2]。Gulmez Sevim等[32]研究發(fā)現(xiàn)：與PD組相比，PSP組上象限pRNFL厚度，黃斑神經(jīng)節(jié)細胞層、內(nèi)叢狀層、內(nèi)核層的厚度和黃斑體積的減少更為明顯。Albrecht等[33]進一步發(fā)現(xiàn)通過將外核層/外叢狀層臨界值設(shè)為3.1、內(nèi)核層厚度限制在46 μm以下，可以鑒別PD和PSP，其特異度為70%，敏感度為96%。方波跳動，掃視緩慢，前庭眼反射減弱以及眼球震顫的存在可能提示多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)的可能。此外，MSA患者很少出現(xiàn)與藥物無關(guān)的幻覺[2]。研究[15]發(fā)現(xiàn)：MSA患者pRNFL厚度變薄的模式與PD存在差異，其上、下及鼻象限變薄更為明顯，推測其原因可能為MSA和PD患者的RGC受累模式不同所致，但仍需要更多的研究來予以證實。

2.6 在PD 認知功能障礙中的探索

PD認知功能障礙嚴重影響患者的功能和生活質(zhì)量，根據(jù)疾病的發(fā)展階段分為帕金森病合并輕度認知障礙(mild cognitive impairment in Parkinson’s disease，PD-MCI)與帕金森病癡呆(Parkinson’s disease with dementia，PDD)。在基線認知正常的PD人群中，1年后PD-MCI的發(fā)病率為10%。在5年的隨訪過程中，39.1%的PD-MCI患者可進展為PDD，27.8%的PD-MCI患者認知功能可恢復正常[34]。而PD患者中PDD的發(fā)生率為24～31%，70～80%的PD患者最終會發(fā)展為PDD[35]。近年來的一些研究[36-37]表明存在色覺障礙及立體視覺異常等視覺損害表現(xiàn)的PD患者更易發(fā)生認知功能障礙，且Mutlu等[38]發(fā)現(xiàn)較薄的pRNFL與癡呆癥(包括阿爾茨海默病)的患病風險增加有關(guān)。因此，研究者應(yīng)用OCT技術(shù)來探討視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的改變是否與PD認知功能障礙有關(guān)。在國內(nèi)的研究中，余爾涵等[39]發(fā)現(xiàn)PD患者pRNFL厚度變薄，即可能伴隨有認知功能損害，且pRNFL厚度、黃斑容積及厚度隨認知障礙的嚴重程度加重而變薄、變小。王芳等[40]則發(fā)現(xiàn)PDD組與n-PDD組相比，黃斑區(qū)外環(huán)顳側(cè)、內(nèi)環(huán)各象限(上、下、鼻、顳)視網(wǎng)膜厚度及顳側(cè)pRNFL厚度差異具有統(tǒng)計學意義，內(nèi)環(huán)上方、內(nèi)環(huán)顳側(cè)厚度對于PDD有較好的診斷價值。在國外的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)基線時中央凹旁GCIPL[17]和pRNFL[17,41]厚度較低的PD患者在隨訪過程中發(fā)生認知障礙的風險是增加的。還有研究[42]表明黃斑區(qū)GCIPL厚度可以預測PDD的發(fā)生風險。Sung等[43]發(fā)現(xiàn)PD患者MoCA評分與黃斑區(qū)GCIPL厚度變薄顯著相關(guān)。同樣，Moreno-Ramos等[44]的研究表明PD患者pRNFL的厚度越薄，其MMSE和Mattis癡呆癥評分量表得分就越低。

2.7 在PD 視幻覺中的探索

PD患者視幻覺(visual hallucination，VH)的發(fā)生率為22%[45]，可出現(xiàn)于疾病的各個階段。目前有3種可能的產(chǎn)生機制：中樞機制、外周機制以及2種機制相互作用。其中外周機制是指視網(wǎng)膜水平的視覺感知功能障礙導致的VH的產(chǎn)生。Lee等[46]的研究表明：VH，尤其是在那些非癡呆的PD患者中發(fā)生的VH，可能與黃斑區(qū)RNFL厚度變薄有關(guān)，而與總的黃斑厚度和其他視網(wǎng)膜各層的厚度無關(guān)。與其不同的是，Visser等[47]的研究表明：PD合并VH的患者與無VH的患者相比，其黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)層GCIPL的厚度較薄，在校正了年齡、病程、左旋多巴等效日劑量和認知功能后，這種差異依然存在。Marques等[48]則發(fā)現(xiàn)中央凹旁3 mm區(qū)域總視網(wǎng)膜厚度在兩組中的差異有統(tǒng)計學意義。這些研究結(jié)果均支持了外周機制在VH發(fā)生中的作用。不過，患者的認知功能及用藥情況可能會干擾視幻覺的正確判斷，因此今后的相關(guān)研究應(yīng)該包括對認知功能，疾病嚴重程度和多巴胺能藥物使用的全面評估，以排除混雜因素。

3 結(jié)語

PD作為繼阿爾茨海默病之后，老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，通常起病隱匿，目前尚缺乏有效、實用的早期診斷及病情評估工具。OCT技術(shù)作為一種簡單、無創(chuàng)的快速成像技術(shù)，可以提供視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的高分辨率圖像，對于PD的早期診斷、病情評估、鑒別診斷方面顯示出一定的作用，并且與PD認知功能障礙、視幻覺相關(guān)，但今后仍需要大樣本、多中心重復研究以提供更為可靠的結(jié)果，同時需要控制藥物、年齡、測量儀器、測量方法等混雜因素的影響。相比于OCT技術(shù)而言，OCTA技術(shù)在PD中的研究才剛剛起步，通過OCTA技術(shù)，進一步發(fā)現(xiàn)PD患者存在視網(wǎng)膜微血管的異常，并且可能與其神經(jīng)變性相關(guān)，對于PD的早期診斷也有一定的輔助作用，這為進一步探討PD的發(fā)病機制以及早期診斷提供了新思路，值得深入研究。

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