聚左旋乳酸（艾維嵐）在皮膚與注射的應(yīng)用進(jìn)展

樸洪權(quán)，尹 奇

（1.杭州薇琳醫(yī)療美容醫(yī)院無創(chuàng)科，浙江 杭州 310002；2.吉林市梁惟苓醫(yī)療美容醫(yī)院微整科，吉林 吉林 132001）

衰老是復(fù)雜且長期受內(nèi)外界環(huán)境相互作用影響而引起的生命體需經(jīng)歷的自然過程[1]。在衰老過程中，常常伴有明顯的皮膚外觀變化，如表皮變薄，真皮膠原減少而引起的皮膚粗糙、松弛、皮膚彈力下降，表皮真皮連接減弱而引起淺層脂肪墊移位，深層脂肪墊萎縮，骨吸收，肌肉萎縮等[2]。聚左旋乳酸（Poly-L-lacticacid，PLLA），由左旋乳酸聚合而來，是α-羥基酸家族成員中的一種，是具有良好的生物相容性和可降解性的合成聚合物，能夠逐步被人體自然降解，目前已廣泛用于可吸收線、面部植入物、可吸收接骨板以及骨釘中[3，4]。近年來，隨著PLLA的制造技術(shù)工藝以及臨床診療方案的不斷提升和完善，PLLA的適應(yīng)證也在逐步放寬，臨床療效和安全性也逐漸提升。同時(shí)，也因?yàn)榍竺勒咄ㄟ^注射PLLA后皮膚質(zhì)量和狀態(tài)明顯改善，注射部位體現(xiàn)出視覺上的豐滿感，而被形象的稱為“童顏針”，其使得皮膚質(zhì)量提升的現(xiàn)象被稱為“雕刻發(fā)光”[5]?；诖?，本文就PLLA在皮膚和注射中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述，以期為進(jìn)一步的臨床應(yīng)用提供參考。

1 PLLA的注射作用機(jī)制及相關(guān)生物反應(yīng)

一般來說，皮膚在受到自然環(huán)境的影響下，會(huì)逐漸形成游離的氧自由基，自由基作為一種高活性且具有很強(qiáng)攻擊性的物質(zhì)，可以破壞深入皮膚底層，破壞膠原蛋白結(jié)構(gòu)以及正常細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，而且過多的自由基會(huì)攻擊周圍的肌膚細(xì)胞，使皮膚細(xì)胞產(chǎn)生不可逆損傷，從而加速角質(zhì)層屏障功能的降低，使皮膚真皮層變薄，膠原蛋白合成減少，多種細(xì)胞因子缺乏，進(jìn)而形成皮膚發(fā)炎，干燥松弛，毛孔粗大以及小細(xì)紋，甚至皺紋等皮膚問題[6，7]。PLLA通過注射方式，直接作用于真皮層及皮下，其相較于傳統(tǒng)的涂抹類方式給藥，吸收有效率增加到了4000倍以上[1]。而通過水光針導(dǎo)入藥物的方式，也僅僅對皮膚產(chǎn)生了輕微的損傷，導(dǎo)入后的PLLA可有效促進(jìn)和加速細(xì)胞再生，促進(jìn)膠原蛋白合成，進(jìn)而生成纖維組織以及重建細(xì)胞的深層網(wǎng)狀纖維結(jié)構(gòu)，并達(dá)到改善膚質(zhì)的作用。同樣，PLLA可通過機(jī)體內(nèi)非水解方式降解為左旋乳酸單體，產(chǎn)生的左旋乳酸單體又透過左旋乳酸脫氫酶，進(jìn)一步被機(jī)體代謝為二氧化碳和水分[5]，在改善膚質(zhì)的同時(shí)，自身的降解又為微創(chuàng)療法提供了方便，同時(shí)增加了生物兼容性及減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。

既往的PLLA產(chǎn)品在注入后會(huì)引起短期的軟組織水腫和擴(kuò)張，這種現(xiàn)象大概會(huì)持續(xù)數(shù)小時(shí)或幾天[8]。根據(jù)過往經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，PLLA一般于注射后1周內(nèi)被組織包裹，PLLA周圍開始出現(xiàn)單核巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞以及肥大細(xì)胞，半月后，炎癥減輕表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞減少，膠原蛋白數(shù)量上升[9]，并于注射后6個(gè)月，膠原蛋白產(chǎn)量持續(xù)增加，巨噬細(xì)胞，纖維細(xì)胞的數(shù)量繼續(xù)減少，炎癥反應(yīng)基本恢復(fù)至治療前水平[10]。在注射后的6～24個(gè)月，膠原蛋白持續(xù)形成后，PLLA微粒周圍包裹的Ⅰ型膠原蛋白明顯增加[11]，近期也有研究認(rèn)為[12]，存在Ⅲ型膠原蛋白。在療程治療后的24個(gè)月內(nèi)，PLLA通過乳酸代謝的相同過程進(jìn)行代謝和人體內(nèi)自然降解[13]。但臨床治療過程中發(fā)現(xiàn)注射PLLA（艾維嵐），并沒有明顯的炎癥反應(yīng)。分析認(rèn)為，可能與制作工藝有關(guān)，如肉毒毒素的制作工藝中，雜質(zhì)的含量越高就意味著更高的致敏率和更有可能發(fā)生耐藥；在玻尿酸的制造工藝中，玻尿酸的雜質(zhì)含量越高，同樣它發(fā)生的過敏、遲發(fā)型紅腫反應(yīng)發(fā)生率就會(huì)增加。而PLLA（艾維嵐）合成聚乳酸過程中使用了無溶劑精制丙交酯技術(shù)和可控熔融本體聚合技術(shù)，在合成過程中不使用溶劑，而是通過加熱使其自身融化，避免了由有機(jī)溶劑所帶來的可溶性雜質(zhì)對產(chǎn)品的污染，最大程度保證原料的純凈，降低因雜質(zhì)引起的炎性等組織反應(yīng)。

2 PLLA的適應(yīng)證、臨床療效及安全性

PLLA可以用于全面部（非骨性結(jié)構(gòu)的位置）、雙手背部、臀部、內(nèi)側(cè)踝關(guān)節(jié)、頸/胸部皮膚等[14，15]。除了頸/胸部采用27號(hào)注射用的針頭外，顏面部注射一般采用25號(hào)或30號(hào)針頭，可以根據(jù)部位靈活選擇合適大小的針頭，并依就需要具體分別選擇皮內(nèi)或皮下注射和骨上注射方式，治療后均建議多次按摩[16]，以加速循環(huán)，縮短消腫時(shí)間，也可確保產(chǎn)品均勻分布，避免局部藥物過多形成炎性肉芽腫，且形成最小化的結(jié)節(jié)以便后續(xù)吸收[17]。首次注射一般以患者滿意為主，控制軟組織水腫體積增大至求美者滿意的大小，不宜過多注射，這樣的好處可以通過估算注射量及增生量的關(guān)系，保證增生量的同時(shí)，增強(qiáng)求美者的治療體驗(yàn)且避免術(shù)后過大的增生腫大影響外觀[18]。

研究認(rèn)為[19]，注射PLLA可以通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞及膠原蛋白的內(nèi)在生成，誘導(dǎo)面部體積增大，從而使整個(gè)面部年輕化且可以根據(jù)需要時(shí)間進(jìn)行調(diào)整，通常注射PLLA后，可以根據(jù)制作工藝來決定效果維持時(shí)間。PLLA對于面部治療時(shí)，主要在面部美容和治療HIV相關(guān)的面部脂肪萎縮患者中應(yīng)用，且取得了很好的美容效果，患者生活質(zhì)量明顯提高[20,21]。同樣，衰老的手部也被認(rèn)為是人類衰老過程的明顯標(biāo)志[22]。由于光損傷和環(huán)境因素以及自然老化現(xiàn)象，手部老化一般表現(xiàn)為膠原蛋白流失、皮膚密度降低，手部皮膚變薄，進(jìn)而引起皺紋的形成[23]。Redaelli A等[24]的研究表明，27名受試者在前3個(gè)月每月在掌骨間隙注射PLLA，此后在1年內(nèi)每3個(gè)月注射1次，治療結(jié)果由最終分級(jí)分?jǐn)?shù)測量，范圍0～10，約75%的受試者得分為6或更高，該方案耐受性良好，僅發(fā)現(xiàn)1例結(jié)節(jié)形成。在Sadick NS等[16]的26例患者的回顧性研究中，PLLA治療對患者的手部外觀起到了明顯的改善作用，且沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)或丘疹等不良反應(yīng)。

很少有患者提出在踝部解剖區(qū)進(jìn)行美學(xué)矯正，但由于該部位獨(dú)特的解剖學(xué)特征，如皮下層有限，通常因無法用肌肉或者筋膜來覆蓋移植物，而不在此部位采用異體植入的方式。而也有研究采用自體脂肪移植，但由于該部位血管分布較少，自體脂肪移植效果不佳[25]。而注射性PLLA可以提供可預(yù)測的和可以重復(fù)的臨床實(shí)踐效果，且不會(huì)導(dǎo)致供體部位發(fā)病，通?？梢詰?yīng)用于此部位的臨床美學(xué)治療。同樣，對于有臀部增大需求的患者，PLLA也可以作為一個(gè)不錯(cuò)的治療選擇。同樣，PLLA也可以用于軟組織容量不足以及軀干年輕化的治療，也可以淡化頸紋，刺激膠原蛋白再生。也有臨床醫(yī)生將其用作乳頭重建及乳房切除術(shù)后的肋間外觀畸形矯正，并取得了很好的臨床療效[26]。

3 PLLA的應(yīng)用現(xiàn)狀

PLLA在臨床上自1999年首次投入市場使用已應(yīng)用了超過30余年歷史[27]，并緊接著在歐洲獲批用于治療皮膚老化、褶皺、疤痕等臨床癥狀[28]。隨后相繼在法國、美國、加拿大、韓國以及中國等全球部分國家或地區(qū)陸續(xù)獲批上市[18，19，28，29]。

目前中國科學(xué)院和長春應(yīng)用化學(xué)研究所新型研發(fā)的一款PLLA產(chǎn)品，產(chǎn)品名為艾維嵐，其作為醫(yī)用的具有超高活性的聚乳酸產(chǎn)品，是國內(nèi)首個(gè)NMPA三類器械認(rèn)證的“童顏針”，可以廣泛覆蓋涉及創(chuàng)傷、整形、醫(yī)美、骨科、神經(jīng)、心內(nèi)、大外科等多個(gè)領(lǐng)域的臨床治療。它具有35項(xiàng)專利技術(shù)，作用直達(dá)真皮深層，可以用于糾正中重度鼻唇溝皺紋，激發(fā)自身膠原再生，具有低炎癥，高分散，與組織細(xì)胞充分接觸生成更多均質(zhì)膠原的作用特點(diǎn)，持續(xù)24個(gè)月的跟蹤隨訪其可以完全降解，無任何殘留，且降解后不會(huì)造成皮膚松弛，且無細(xì)胞毒性，安全性高。

4 總結(jié)

隨著人們對衰老過程的逐步探索，刺激膠原蛋白再生并導(dǎo)致面部體積增加的注射物正慢慢成為修復(fù)和恢復(fù)衰老機(jī)體的皮膚部位的重要微創(chuàng)選擇?？勺⑸溆肞LLA可以有效形成局部真皮填充物并在多個(gè)皮膚區(qū)域形成其他填充物難以達(dá)到的體積增大效果，如透明質(zhì)酸。而PLLA的臨床安全性較高，加上制作工藝的躍進(jìn)，如艾維嵐，其丘疹和結(jié)節(jié)的發(fā)生率正逐漸減少，同樣，可以通過調(diào)整重建體積和注射技術(shù)（從淺注射到深注射）進(jìn)一步改善患者的預(yù)后，提升患者的臨床醫(yī)美滿意度。而且其作為功能性材料，其正逐漸適用于身體的多個(gè)部位，這意味著對注射用PLLA（艾維嵐）的進(jìn)一步研究和臨床應(yīng)用，有助于該材料在這些擴(kuò)展應(yīng)用中取得最佳治療效果。