中醫(yī)藥基于免疫機(jī)制在白癜風(fēng)治療中的應(yīng)用

張文合， 吳一菲

（1.云南省第一人民醫(yī)院，云南 昆明 650032；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500）

白癜風(fēng)是在臨床較常見的原發(fā)性、泛發(fā)性或局限性的涉及色素脫失性的一種皮膚病，任何年齡及身體部位均可發(fā)病，全球發(fā)病率可達(dá)0.5%～2%［1］。皮損處表現(xiàn)出在皮膚、粘膜或毛發(fā)的邊界清楚的白斑或白發(fā)［2］。中醫(yī)對于白癜風(fēng)的研究已經(jīng)有很悠久的歷史，隋代《諸病源候論》、《外科大成》、《醫(yī)宗金鑒》等中醫(yī)古籍中均有對白癜風(fēng)的認(rèn)識和描述。目前國內(nèi)外關(guān)于白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的研究未有明確結(jié)論，一般多認(rèn)為在白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制方面，基因遺傳、免疫機(jī)制、氧化應(yīng)激等都參與其中并發(fā)揮作用，但是在眾多發(fā)病機(jī)制中，氧化應(yīng)激后激活的各種免疫相關(guān)機(jī)制似乎發(fā)揮著更加重要的作用。并且隨著科學(xué)研究不斷深入，各種中藥成分，中藥組方都被發(fā)現(xiàn)可以通過對免疫機(jī)制的調(diào)節(jié)而應(yīng)用到白癜風(fēng)的治療中，為中醫(yī)中藥及中西醫(yī)結(jié)合從免疫機(jī)制層面干預(yù)白癜風(fēng)病情提供了更多可能。

1 白癜風(fēng)免疫發(fā)病機(jī)制

Gill L 等［3］一項(xiàng)橫斷面研究表明，大約20%的白癜風(fēng)病人在整個疾病進(jìn)展過程中都會合并至少一種自身免疫性疾病，說明白癜風(fēng)的發(fā)生很可能和免疫機(jī)制有關(guān)；在對白癜風(fēng)的診療過程中，免疫抑制劑顯示出較好效果也表明了自身免疫性可影響白癜風(fēng)發(fā)?。?］；所以在白癜風(fēng)發(fā)生的諸多機(jī)理中，免疫機(jī)制的研究得到越來越多的關(guān)注。通常認(rèn)為，白癜風(fēng)的免疫學(xué)發(fā)生機(jī)理與體液免疫、細(xì)胞免疫密切相關(guān)，尤其是細(xì)胞免疫方面，目前已找到的許多細(xì)胞因子都發(fā)揮著直接或間接的調(diào)節(jié)作用［5-6］。

1.1 細(xì)胞免疫 在細(xì)胞免疫學(xué)方面，影響白癜風(fēng)病發(fā)生的主要有輔助性T 細(xì)胞（Th）、細(xì)胞毒性T 細(xì)胞（CTL）和可調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）等。在整個白癜風(fēng)病情的發(fā)生過程中，細(xì)胞免疫功能調(diào)節(jié)主要由Th1和Th17發(fā)揮作用，當(dāng)病人Th1和Th17細(xì)胞水平在外周血中明顯提高時，白細(xì)胞介素-17A（IL-17A）在病人血清的細(xì)胞表現(xiàn)水平上就會得到明顯提高［7-8］。CD8 細(xì)胞毒性T 細(xì)胞，在整個T 淋巴細(xì)胞當(dāng)中占據(jù)著十分重要的位置，能夠?qū)?xì)胞進(jìn)行毒性殺傷。相關(guān)研究表明，CD8 細(xì)胞毒性T 細(xì)胞能夠殺傷黑色素細(xì)胞，并且隨著CD8 細(xì)胞毒性T 細(xì)胞數(shù)量的增多，它對黑色素細(xì)胞的殺傷能力也越強(qiáng)，與此同時，患者的皮損范圍也隨之增加［9］。機(jī)體免疫力穩(wěn)定狀況的最主要調(diào)節(jié)者是Treg 細(xì)胞，在正常狀況下，人體內(nèi)的Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞之間會維持著相對均衡的狀態(tài)，但是外周血及周邊皮損范圍內(nèi)的Treg 細(xì)胞數(shù)量在白癜風(fēng)患者體內(nèi)有著不同的變化，Treg 細(xì)胞數(shù)量出現(xiàn)減少，與之相對應(yīng)的Th17細(xì)胞數(shù)量則會有所增加，Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子處于失衡狀態(tài)，在白癜風(fēng)的免疫病理損害中發(fā)揮重要作用［10-11］。

1.2 體液免疫 在體液免疫方面，影響白癜風(fēng)病情的因素主要是自身血清抗體與自身抗原?？购谏丶?xì)胞抗體被發(fā)現(xiàn)存在于患者的血清中，且抗體水平密切影響患者的病情發(fā)展，當(dāng)這些自身血清抗體和黑色素細(xì)胞膜抗原發(fā)生反應(yīng)后，可經(jīng)過補(bǔ)體的溶解作用以及補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用破環(huán)掉黑色素細(xì)胞［12］。雖然在目前的眾多研究中，關(guān)于在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中抗黑色素細(xì)胞抗體究竟有著哪些重要性還未能有清晰的研究結(jié)論，不過目前的各種相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果都已經(jīng)可以證實(shí)，白癜風(fēng)患者體內(nèi)的IgG、IgA 和IgM 等各種抗體的不同水平，與白癜風(fēng)患者病情的發(fā)展過程和嚴(yán)重程度表現(xiàn)出直接相關(guān)［13］。近年來，研究者在患者血清中找到了多種特異性抗體，得到較多認(rèn)同的主要有TYR 抗體，抗黑色素集中激素受體1 抗體，抗酪氨酸羥化酶抗體，抗酪氨酸酶相關(guān)蛋白1 等。除了一部分自身血清抗體被研究人員找到之外，在某些黑色素細(xì)胞當(dāng)中還找到了相應(yīng)的胞漿和胞膜抗體，當(dāng)病人的自身血清抗體與抗原蛋白特異性融合后，隨之產(chǎn)生的細(xì)胞毒性效應(yīng)就會作用于黑色素細(xì)胞，使其凋亡，從而影響白癜風(fēng)病情發(fā)展［14］。

1.3 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子，是指包括一些免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞在接受到一定的刺激后所形成的小分子蛋白質(zhì)，它有著極其強(qiáng)大的生物活性，能參與細(xì)胞繁殖、分化的調(diào)控過程及相關(guān)的免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)。目前的研究成果已經(jīng)表明其有助于干預(yù)白癜風(fēng)病情的重要作用。學(xué)者們目前已找到的相關(guān)細(xì)胞因子主要有體內(nèi)細(xì)胞因子IL，細(xì)胞瘤壞死因子，干擾素，轉(zhuǎn)化生長因素及C-C 趨化因子配體5，C-X-C趨化因子配體9，CXCL10，CXCL16 等［15］。當(dāng)這些細(xì)胞因子的表達(dá)水平發(fā)生變化的時候，能夠直接或間接影響到黑色素的含量、酪氨酸酶的活性以及黑色素細(xì)胞的凋亡，從而進(jìn)一步影響白癜風(fēng)病情發(fā)展。

2 中醫(yī)藥在白癜風(fēng)中的應(yīng)用

中醫(yī)對于白癜風(fēng)的研究已經(jīng)有很悠久的歷史，對于白癜風(fēng)的治療歷代醫(yī)家留下了眾多組方，為當(dāng)代研究中醫(yī)藥干預(yù)白癜風(fēng)病情提供了諸多思路。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，大量中藥、中藥組方以及中醫(yī)內(nèi)外治法均對白癜風(fēng)病情表現(xiàn)出較好的療效，為中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)白癜風(fēng)病情提供了更多可能。

2.1 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫 在調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫方面，張麗等［16］將57 位辨證為肝腎不足且疾病正在發(fā)展期的白癜風(fēng)病人，分為研究組和對照組進(jìn)行研究，一組病人口服補(bǔ)烏顆粒配合308 準(zhǔn)分子光治療，另一組僅應(yīng)用308 準(zhǔn)分子光治療。在三個月后，根據(jù)病人外周血中檢測的CD3+CD4、CD3+CD8、CD4+/CD8及CD4+CD25+Treg 結(jié)果，顯示出兩組均對患者的免疫功能起到一定的調(diào)節(jié)作用，且口服補(bǔ)烏顆粒組的治療效果更好。任虎［17］曾通過觀察136 位白癜風(fēng)病人來研究毫火針輔助的308nm 準(zhǔn)分子激光，同時聯(lián)合他克莫司軟膏對白癜風(fēng)病人免疫機(jī)能的作用。在聯(lián)合用藥治療3 個月后，經(jīng)過血液檢查，發(fā)現(xiàn)病人的CD4、CD4/CD8 以及CD4+CD25+Treg 水平均表現(xiàn)出顯著提高，與此同時病人的CD8、IgG、IgA、IgM 水平則均有降低的表現(xiàn)。由此認(rèn)為毫火針可以調(diào)節(jié)白癜風(fēng)患者的免疫機(jī)制，控制皮損范圍。祝逸平等［18］應(yīng)用MTS 法測定了體外培養(yǎng)的CD8+T 細(xì)胞，在其生長增殖過程中丹參對其的抑制作用，同時，在體內(nèi)通過丹參對莫諾苯宗所誘導(dǎo)的對C57BL/6 小鼠脫色影響的研究表明，丹參中的有效成分可以很好控制CD8T細(xì)胞的生長繁殖，其抑制率也隨著丹參用量的增加而相應(yīng)提高。由此得出丹參可從免疫機(jī)制方面干預(yù)白癜風(fēng)病情。孫廣美等［19］對35 位進(jìn)展期的非關(guān)節(jié)型白癜風(fēng)病人應(yīng)用黃芹素后發(fā)現(xiàn)其能抑制病人外周血中的CLA+CD8T 細(xì)胞的生長繁殖。沈芳等［20］選取150 位尋常型白癜風(fēng)患者，應(yīng)用激光治療聯(lián)合白芍總苷膠囊治療后發(fā)現(xiàn)白芍總苷能使白癜風(fēng)患者外周血中CD4+CD25+Treg 的水平顯著提高，或使CD8T 細(xì)胞的含量明顯降低，證實(shí)白芍總苷通過免疫抑制干預(yù)患者白癜風(fēng)病情。顧明生等［21］通過激光聯(lián)合退白顆粒治療發(fā)現(xiàn)其可通過上調(diào)患者外周血CD4+CD25+Treg 水平來調(diào)節(jié)免疫從而干預(yù)白癜風(fēng)病情。

2.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)體液免疫 在調(diào)節(jié)體液免疫功能方面，王上游等［22］對106 位白癜風(fēng)病人隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組和對照組，并分別予以激光治療聯(lián)合桃紅消白湯口服和激光治療聯(lián)合胸腺肽口服，在各自治療六個月后，觀察桃紅消白湯對于白癜風(fēng)病人的療效以及其能達(dá)到的免疫機(jī)制的作用。觀察發(fā)現(xiàn)桃紅消白湯可達(dá)到與胸腺肽相似的免疫抑制作用，且能更好降低患者外周血IgG 和IgM 抗體水平和提高血清補(bǔ)體C3水平，從而影響白癜風(fēng)病情發(fā)展。胡文韜等［23］對60 位白癜風(fēng)病人，通過前瞻性、開放性隨機(jī)對照研究設(shè)計(jì)方法，觀察了補(bǔ)腎I 號方防治白癜風(fēng)的臨床效果以及對血清酪氨酸酶抗體水平的影響。發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎Ⅰ號方能夠下調(diào)TYR-IgG 和TYR-IgM 在患者血清中的水平，通過免疫機(jī)制干預(yù)白癜風(fēng)患者病情。張瑾等［24］對68位快速進(jìn)展期白癜風(fēng)患者進(jìn)行觀察，探討口服祛白顆粒聯(lián)合倍他米松和免疫抑制劑他克莫司對快速進(jìn)展期白癜風(fēng)的療效。經(jīng)治療后，病人血清中的TYRIgG 和TYR-1IgG 水平都有明顯降低，表明白癜風(fēng)病情的發(fā)展與這兩項(xiàng)抗體的水平關(guān)系密切，肯定了基于免疫機(jī)制干預(yù)白癜風(fēng)病情的可行性。田連迎教授等［25］選擇了80 位尋常型的白癜風(fēng)患者開展調(diào)研，以探索火針療法結(jié)合NB-UVB 對白癜風(fēng)病人的治療效果。他們采取隨機(jī)數(shù)字表法將80 位病人分為了觀測組和對照組，對照組的40 位白癜風(fēng)病人單純接受激光照射治療，觀測組40 位病人同時接受激光照射治療和火針治療。經(jīng)治療，患者IgG、IgA、IgM 水平均有顯著降低，由此可得火針療法聯(lián)合NB-UVB 可以有效調(diào)節(jié)患者免疫功能從而干預(yù)白癜風(fēng)病情。

2.3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)細(xì)胞因子 在調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平方面，徐漫遠(yuǎn)等［26］選擇了18 位健康對照者和40 位白癜風(fēng)病人進(jìn)行了觀察，研究CXCL10/CXCR3 軸與白癜風(fēng)病情的關(guān)系以及甘草酸對白癜風(fēng)病情的影響。針對40 位病人再隨機(jī)分成對照組和實(shí)驗(yàn)組各20 例，并分別給予不同治療方案。對照組僅予補(bǔ)腎活血方，而實(shí)驗(yàn)組選擇補(bǔ)腎活血方搭配復(fù)方甘草酸苷片的治療方案。通過此項(xiàng)觀察，得出了在白癜風(fēng)的發(fā)生進(jìn)展過程中，CXCL10/CXCR3 軸確實(shí)能夠產(chǎn)生一定影響，且證明了甘草酸通過抑制CXCL10 水平來調(diào)節(jié)免疫干預(yù)白癜風(fēng)病情的可能。房欣等［27］通過探究IL-17和IL-23 在白癜風(fēng)病人外周血中的水平及“白斑Ⅰ號”對二者的作用，證明了“白斑Ⅰ號”對IL-17 和IL-23 在病人外周血中的表現(xiàn)水平有一定抑制作用，通過對IL-17/IL-23 軸的作用來調(diào)控免疫機(jī)制影響病情發(fā)展。張翠等［28］探究了苦參素膠囊結(jié)合NB-UVB治療后對于白癜風(fēng)病情和其對血清中IL-6、IL-8 和IL-17 水平的影響，得出在經(jīng)過治療之后病人血清IL-6、IL-8 和IL-17 水平與以往比較都有了明顯下降，從而得出苦參素膠囊聯(lián)合NB-UVB 能通過調(diào)節(jié)機(jī)體相關(guān)炎性反應(yīng)有效控制患者皮損，改善患者病情。姜麗莎等［29］觀察多味中藥對豚鼠皮膚腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果表明中藥女貞子、枸杞子、甘草、當(dāng)歸、黑芝麻、紅花、益母草、山梔子、首烏能明顯地降低TNF-α 的表達(dá)水平。同時，枸杞子、黃芪、甘草、女貞子、合歡皮、沙參、沙苑子、菟絲子、黑芝麻則可升高IL-10 的表達(dá)水平，由此提供了尋找干預(yù)白癜風(fēng)病情中藥組方可行性的更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。卞坤鵬等［30］對86 位進(jìn)展期白癜風(fēng)病例進(jìn)行了觀察，以研究芪白顆粒對進(jìn)展期白癜風(fēng)患兒發(fā)病的影響，以及對CXCL10、CXCR3 和T 細(xì)胞亞群的影響。隨機(jī)把病人分成對照組和實(shí)驗(yàn)組，分別予常規(guī)西藥和芪白顆粒。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)芪白顆粒可以調(diào)整患者的T 細(xì)胞亞群水平，和提高CXCL10、CXCR3 的表達(dá)水平，對進(jìn)展期白癜風(fēng)具有良好療效。章緯等［31］對70 位病情為進(jìn)展期的白癜風(fēng)患者進(jìn)行觀測，探究激光照射聯(lián)合補(bǔ)烏煎劑對于進(jìn)展期白癜風(fēng)的早期臨床治療效果，及其對于趨化因子配體（CXCL）10/趨化因子受體（CXCR）3 信號軸作用于肌膚T淋巴細(xì)胞的直接影響程度。通過實(shí)驗(yàn)觀察后發(fā)現(xiàn)，病人外周血CXCL10 表達(dá)水平均顯著減少，與此同時，病人外周血淋巴細(xì)胞中的CXCR3+CD4+細(xì)胞和CXCR3+CD8+T 細(xì)胞的比率亦有降低。研究得出，激光照射聯(lián)合補(bǔ)烏煎劑治療可以控制進(jìn)展期白癜風(fēng)的發(fā)展并促使白斑的復(fù)色，對于其機(jī)制的研究還未得到進(jìn)一步的深入，目前主要考慮與抑制CXCL10/CXCR3信號軸，進(jìn)而使CD8+T 細(xì)胞的細(xì)胞毒作用降低相關(guān)。

3 總結(jié)與展望

在白癜風(fēng)發(fā)病的過程中能夠起到影響作用的因素有很多，目前仍然沒有清晰準(zhǔn)確的定論，本文僅從免疫機(jī)制出發(fā)探討中醫(yī)中藥在白癜風(fēng)患者病情中的應(yīng)用，關(guān)于氧化應(yīng)激層面以及免疫機(jī)制更深層次的探索依然需要更多深入的研究。同時隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，以及大眾對于中醫(yī)、中藥領(lǐng)域的更多關(guān)注，大量中藥、中藥組方以及中醫(yī)內(nèi)外治法被應(yīng)用到干預(yù)白癜風(fēng)病情的研究中，并對白癜風(fēng)病情的發(fā)生發(fā)展表現(xiàn)出較好的療效，為中醫(yī)藥在白癜風(fēng)病情中的應(yīng)用以及中西醫(yī)結(jié)合治療白癜風(fēng)提供了更多可能。但是我們也從中發(fā)現(xiàn)了一些問題，中醫(yī)藥對白癜風(fēng)病情的干預(yù)多是通過與激光治療或免疫抑制劑等常規(guī)西藥聯(lián)合作用來控制患者病情發(fā)展，很少見中醫(yī)藥單獨(dú)干預(yù)白癜風(fēng)病情的研究；中醫(yī)治法多樣，各種內(nèi)外治法均對疾病有很好的療效，但目前可見的中醫(yī)藥干預(yù)白癜風(fēng)病情的探究多以中醫(yī)內(nèi)治法為主，對于中醫(yī)外治法的各種探究還有很大的進(jìn)步空間；中醫(yī)藥干預(yù)白癜風(fēng)病情的歷史十分悠久，浩瀚的中醫(yī)古籍中有許多治療白癜風(fēng)的經(jīng)典古方和經(jīng)驗(yàn)效方，對于這些古籍經(jīng)方的挖掘和應(yīng)用是我們目前還需努力的方向。