IL-23/Th17 軸拮抗劑治療中重度尋常型銀屑病進展

高 敏，蔣曉妍，張曉艷

（1.北京大學中日友好臨床醫(yī)學院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029：3.中日友好醫(yī)院皮膚病與性病科，北京 100029）

銀屑?。≒soriasis）是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，影響全球約0.05%～3%的人口［1］，其臨床特征為紅色丘疹或斑塊上覆有白色鱗屑，好發(fā)于四肢伸側(cè)、頭皮和背部，嚴重時可泛發(fā)全身、進展為紅皮??；并可伴有關(guān)節(jié)損害、心血管疾病、代謝綜合征、焦慮或抑郁等系統(tǒng)損害［2］。銀屑病可分為尋常型、關(guān)節(jié)型、膿皰型、紅皮病型4 種，其中90%［3］以上患者均為尋常型。銀屑病的病因、發(fā)病機制尚未完全闡明，目前認為是外界誘因在遺傳背景作用下通過誘導樹突狀細胞（dendritic cells，DC）、T 輔助細胞（T helper cell，Th）1、17 活化，釋放多種炎癥因子引發(fā)機體的免疫反應(yīng)，導致角質(zhì)形成細胞（keratinocyte，KC）過度增殖與異常分化，形成銀屑病皮損［4］。治療銀屑病應(yīng)根據(jù)患者疾病嚴重程度而定，輕度以外用制劑為主，中重度則使用系統(tǒng)療法；傳統(tǒng)藥物治療療效不佳的患者可適當選用生物制劑治療［5］。目前國內(nèi)批準的生物制劑包括白細胞介素（interleukin，IL）-23 抑制劑（古塞奇尤單抗）、IL12/IL-23 抑制劑（烏司奴單抗）、IL-17A 抑制劑（司庫奇尤單抗、依奇珠單抗）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制劑（阿達木單抗、依那西普、英夫利昔單抗）共7 種；相比于傳統(tǒng)治療，生物制劑起效更快、療效更好、更安全，在臨床實踐中應(yīng)用廣泛。

銀屑病的病程長，難治且易復(fù)發(fā)，不同程度影響患者的身心健康，因此銀屑病的治療仍是目前亟待解決的問題。盡管國內(nèi)外已有多種生物制劑可用于治療銀屑病，但仍有部分患者因為種種原因無法從中受益，需要新型生物制劑去填補這一空缺。因此，本文將對靶向IL-23/Th17細胞軸的新型生物制劑治療中重度尋常型銀屑病相關(guān)進展進行綜述。

1 銀屑病的病因與發(fā)病機制

目前銀屑病的確切病因還不清楚，感染、藥物、遺傳因素、焦慮抑郁情緒、吸煙飲酒、肥胖、潮濕環(huán)境等因素［2］都在銀屑病的發(fā)病中起到了重要作用。咽喉鏈球菌感染是世界公認的點滴型銀屑病發(fā)病的發(fā)病誘因［2］，但有學者發(fā)現(xiàn)在鏈球菌性外陰陰道炎和肛周鏈球菌感染也能誘發(fā)點滴型或斑塊型銀屑?。?］。藥物［2］也是銀屑病發(fā)作的重要誘因之一。近年來隨著生物制劑的發(fā)展與應(yīng)用，TNF 抑制劑誘發(fā)的反常銀屑病被大量報道，在女性患者更為常見，且病理表現(xiàn)與銀屑病經(jīng)典組織學表現(xiàn)相似；停藥后部分患者皮疹可長期存在，需要皮膚科干預(yù)［7］。除TNF 抑制劑外，利妥昔單抗、托珠單抗、阿巴西普、烏司奴單抗、司庫奇尤單抗、瑞沙珠單抗等藥物均有誘發(fā)或加重銀屑病的報道［8-9］。

尋常型銀屑病的發(fā)病機制復(fù)雜且未完全闡明，最初認為其發(fā)病依賴于Th1所介導的炎癥反應(yīng)，近年來發(fā)現(xiàn)IL-23/Th17細胞軸在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中有不可忽視的作用。在誘發(fā)因素作用下，LL-37 等其他抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）水平降低，KC受損釋放LL-37，與周圍受損細胞的遺傳物質(zhì)形成復(fù)合物［10］，刺激漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid DC，pDC）分泌IFN-α，進而使被激活的髓樣樹突狀細胞（myeloid DC，mDC）分泌TNF-α、IL-23 和IL-12［3］。其中IL-12 誘導幼稚T 細胞向Th1細胞分化，IL-23 活 化Th17細 胞 產(chǎn) 生IL-17、IL-22 等［11］。此外，自然殺傷T 細胞（natural killer T cell，NKT）、巨噬細胞等也可分泌包括IL-1β、IFN-β 在內(nèi)的細胞因子以激活mDC。Th1細胞分泌TNF-β、IL-2 和IFN-γ 等促炎細胞因子作用于皮膚，促進KC 的異常增殖與分化、真皮血管生成和炎細胞浸潤［11］。IL-17 通過與KC 表面IL-17 受體（IL-17 receptor，IL-17R）相結(jié)合，上調(diào)趨化因子的分泌水平以招募更多中性粒細胞，并刺激KC 分泌抗菌肽以對抗刺激因素，使KC 過度增殖和炎細胞浸潤［12-13］。

2 生物制劑治療尋常型銀屑病進展

尋常型銀屑病的治療根據(jù)疾病嚴重程度而定，臨床上將體表受累面積（body surface area，BSA）≥10%、或銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)（psoriasis area severity Index，PASI）≥10 或皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（dermatology life quality index，DLQI）≥10 的患者定義為中重度銀屑病患者［4］。輕度以外用制劑為主，主要包括外用皮質(zhì)類固醇、維生素D 類似物、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等；中重度則使用系統(tǒng)療法，包括阿維A、環(huán)孢素等；隨著生物制劑新藥的開發(fā)及循證醫(yī)學證據(jù)的積累，國內(nèi)外已批準生物制劑用于治療中重度銀屑病、特殊部位如頭皮、甲、間擦部位銀屑病等。生物制劑的出現(xiàn)對于銀屑病的治療是革命性的進步，尤其是靶向IL-23/Th17細胞軸的生物制劑，安全性數(shù)據(jù)令人放心；但仍有部分患者無法從已有的生物制劑中獲益，近來新型生物制劑比美吉珠單抗、瑞沙珠單抗、泰瑞珠單抗及米吉珠單抗或許能填補這一空缺，給治療失敗的患者提供新的可能性。

2.1 IL-17 抑制劑——比美吉珠單抗 如前所述，Th17細胞可分泌IL-17 發(fā)揮促炎作用，其中IL-17 家族中IL-17A 和IL-17F 在銀屑病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用；目前司庫奇尤單抗、依奇珠單抗通過靶向IL-17A、布羅達單抗靶向IL-17 受體來治療銀屑病，起效迅速，療效持久，安全性良好。比美吉珠單抗是能夠阻斷IL-17A 和IL-17F 共有的氨基酸區(qū)域的人源化單克隆IgG1 抗體［14］，其用法為第0/4/8/12/16周皮下注射320mg，隨后每8 周320mg。臨床前研究表明［15］，比美吉珠單抗對IL-17A 的親和力高于司庫奇尤單抗，與依奇珠單抗相似。比美吉珠單抗目前已完成4 項三期臨床試驗。在其分別與安慰劑［16］、烏司奴單抗［17］、阿達木單抗［18］和司庫奇尤單抗［19］對照的三期臨床試驗中，比美吉珠單抗起效迅速，在用藥4 周時分別有76%、77%、76.5%、71.0%的患者達PASI75，在用藥16 周時分別有68%、59%、60.8%、61.7%的患者達PASI100，起效速度和療效均高于安慰劑組和各陽性對照組。此外，試驗結(jié)束時比美吉珠單抗組維持PASI100 的患者也顯著多于其余組，療效優(yōu)于烏司奴單抗、阿達木單抗和司庫奇尤單抗。Be ready［16］試驗中40%的患者在停用比美吉珠單抗后28 周仍可維持PASI90。比美吉珠單抗常見的不良反應(yīng)［16-19］為上呼吸道感染、腹瀉、口腔念珠菌病及鼻咽炎等，無與用藥相關(guān)的嚴重心血管事件、感染、活動性結(jié)核/乙型或丙型肝炎等嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。其中口腔念珠菌病的發(fā)生率高于烏司奴單抗、阿達木單抗和安慰劑組，與司庫奇尤單抗相當，這可能與IL-17 在抗黏膜念珠菌感染的重要作用相關(guān)［14］。在上述四項臨床隨機對照試驗中［16-19］，共報道2 例在用藥后診斷的炎癥性腸病，均為潰瘍性結(jié)腸炎，經(jīng)研究者審查，不能完全歸因于比美吉珠單抗的使用。比美吉珠單抗是首個用于治療銀屑病的IL-17A/IL-17F抑制劑，顯示出良好的療效和安全性，已于2021 年8 月獲得歐盟批準用于治療中重度銀屑病。

2.2 IL-23 抑制劑 IL-23 由p19 和p40 兩個亞單位組成，p40 亞單位為其與IL-12 所共有，烏司奴單抗即為靶向p40 亞單位的單克隆抗體，在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用于各型銀屑病的治療。近來靶向IL-23p19 亞單位的生物制劑層出不窮，古塞奇尤單抗已在國內(nèi)獲批用于治療銀屑病［20］。余瑞沙珠單抗、泰瑞珠單抗及米吉珠單抗在已經(jīng)完成的臨床試驗中都展現(xiàn)出治療銀屑病的巨大潛力。

2.2.1 瑞沙珠單抗 瑞沙珠單抗是抑制IL-23p19 亞單位的IgG1 的人源化單克隆抗體，已被美國和歐盟批準用于治療成人中重度斑塊狀銀屑?。?1］；劑量為在第0/4 周150mg 皮下注射，隨后每12 周皮下注射150mg。瑞沙珠單抗與烏司奴單抗及安慰劑［22］、阿達木單抗［23］、司庫奇尤單抗［24］和富馬酸酯［21］比較的3 期試驗中，瑞沙珠單抗組在16 周時的PASI90應(yīng)答率優(yōu)于各對照組。UltIMMa-1 和UltIMMa-2［22］試驗中安慰劑組患者在16 周后接受了瑞沙珠單抗150mg/每12 周的措施，在52 周時PASI90、PASI100的應(yīng)答率高于接受52 周的烏司奴單抗治療組，與接受52 周的瑞沙珠單抗治療組相當。一項長達2年的關(guān)于瑞沙珠單抗與安慰劑的療效與對照的三期臨床試驗中［25］，16 周時，瑞沙珠單抗治療組的PASI90、PASI100 應(yīng)答率都遠高于安慰劑組，分別為73.2%、83.5%和47.2%。104 周時，81.1%的連續(xù)接受瑞沙珠單抗治療的患者達到PGA0/1，而在28 周后進入隨機撤藥期、接受安慰劑治療的患者為PGA0/1的應(yīng)答率為7.1%，停藥后失去PASI90 應(yīng)答的中位時間為210 天。安全性方面［21-25］，在上述所有三期臨床試驗中，瑞沙珠單抗治療組的不良事件發(fā)生率與各對照組相似。瑞沙珠單抗常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎、腹瀉、上呼吸道感染、頭痛等，無潛伏結(jié)核激活、乙肝病毒再感染及念珠菌病等機會感染發(fā)生，發(fā)生的嚴重心血管不良事件、死亡事件等均認定與瑞沙珠單抗治療無關(guān)。瑞沙珠單抗在真實世界的數(shù)據(jù)也證實了其良好的療效與安全性。R.G.Borroni 等人［26］報道了的關(guān)于瑞沙珠單抗的真實世界研究（n=77）表明40 周時達PASI90 和PASI100 的患者分別為85.7%和62.3%；隨訪至52 周的29 名患者也能保持之前所達到的PASI 水平。該研究還認為既往對2 種以上生物制劑治療抵抗為患者療效的不利因素。然而，A.Ruggiero［27］等人進行的為期28 周的瑞沙珠單抗與古塞奇尤單抗的頭對頭療效與安全性研究表明既往對生物制劑治療抵抗不影響二者的臨床結(jié)果；研究中有50%患者既往至少對一種生物制劑抵抗，包括抗TNF、抗IL-17 和/或抗IL-12/23 的生物制劑。

2.2.2 泰瑞珠單抗和米吉珠單抗 泰瑞珠單抗已或美國和歐盟批準用于治療慢性斑塊狀銀屑病，它是一種針對IL-23p19 亞單位的高親和力人源化IgG1κ單克隆抗體；劑量為第0、4 周100mg 皮下注射，隨后每周每12 周皮下注射100mg。兩項3 期臨床試驗reSURFACE 1 和reSURFACE 2［28］證明了其治療慢性斑塊型銀屑病的療效。在resurface 1［28］試驗中，患者被隨機分為泰瑞珠單抗 100mg 組、200mg 組和安慰劑組三個治療組，兩個泰瑞珠單抗劑量組中均有超過60%的受試者在第12 周達到PASI75，而安慰劑組僅有6%。在reSURFACE 2［28］中，除reSURFACE 1 的三組外，還包括依那西普組。在第12 周，泰瑞珠單抗 100mg 組、200mg 組、依那西普和安慰劑組分別有61%、66%、48%和6%的受試者達到了PASI75。在reSURFACE 1 和reSURFACE 2［28］中，泰瑞珠單抗 100mg 組和200mg 組中PASI75、PASI90 應(yīng)答率在各個時間點均相似。此外，在reSURFACE 2［28］試驗第28 周時對依那西普反應(yīng)不佳的患者轉(zhuǎn)為接受泰瑞珠單抗后表現(xiàn)出臨床改善，且其PASI75 應(yīng)答率也與在基線時被隨機分入泰瑞珠單抗組的受試者相似。R.B.Warren［29］等人隨訪了reSURFACE 1 試驗泰瑞珠單抗組中在28 周時達PASI75 的患者，發(fā)現(xiàn)該組患者失去PASI75 應(yīng)答的中位時間為142 天（100mg 組）和172 天（200mg 組），表明在臨床診療中患者停用泰瑞珠單抗也能保持持久而穩(wěn)定的療效。A.B.Kimball等人［30］研究發(fā)現(xiàn)，停藥復(fù)發(fā)（定義為停止泰瑞珠單抗治療后最大PASI 值降低50%）后，再次泰瑞珠單抗治療對患者仍然有效，且停藥后再用藥組與連續(xù)用藥組在第64 周時PASI75、PASI90 的應(yīng)答率相似。除此以外，在后續(xù)3 年和5 年的隨訪中，泰瑞珠單抗都表現(xiàn)出良好的療效與安全性［31-32］。臨床試驗［28-32］中各組間的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，常見的為上呼吸道感染、注射部位反應(yīng)、腹瀉等，其他嚴重不良反應(yīng)較為罕見。

米吉珠單抗是阻斷IL-23p19 亞單位的人源化IgG4 單克隆抗體，目前關(guān)于其在治療銀屑病和炎癥性腸病的研究正在進行中。在一項評估米吉珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的療效與安全性的2 期臨床試驗［33］中，205 名患者被隨機分為安慰劑組和米吉珠單抗 30mg、100mg 或300mg 組，在第0 周、第8 周給藥一次。在第16 周，米吉珠單抗 100mg 和300mg組患者的PASI90 應(yīng)答率為67%和59%，而安慰劑組為0%。各組間不良反應(yīng)發(fā)生率相似，常見的不良反應(yīng)為病毒感染、呼吸道感染、注射部位疼痛和腹瀉等。值得注意的是100mg 組和300mg 組中共有5 名患者出現(xiàn)高血壓，而在30mg 組和安慰劑組中沒有發(fā)生；另還有個別患者報告轉(zhuǎn)氨酶高于10 倍正常上限值，提示我們需要進一步的研究來驗證米吉珠單抗的安全性。目前關(guān)于米吉珠單抗治療中重度斑塊型銀屑病的幾項臨床研究正在進行中。

綜上所述，4 種靶向IL-23/Th17 細胞軸的生物制劑比美吉珠單抗、瑞沙珠單抗、泰瑞珠單抗及米吉珠單抗在已有的臨床試驗和真實世界數(shù)據(jù)中展現(xiàn)了良好的療效與安全性。盡管它們的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)還相對比較有限，但隨著研究的深入，除了為臨床醫(yī)生提供新的治療選擇外，或許它們能在既往治療失敗的患者中發(fā)揮更大的價值。