胃食管反流病診治進(jìn)展

展玉濤

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 消化科（北京 100730）

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是一種胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起的相關(guān)癥狀和（或）并發(fā)癥的疾病[1]。該病可以出現(xiàn)多種癥狀，包括典型和非典型癥狀，典型癥狀主要為反流和燒心，非典型癥狀包括慢性咳嗽、哮喘、聲音嘶啞、慢性喉炎、胸痛、消化不良和惡心等[2-3]。大多數(shù)GERD 患者食管沒有糜爛等明顯異常，被稱為非糜爛性反流病（non-erosive reflux disease，NERD）[4]，過去也被稱為胃鏡陰性的GERD，少數(shù)GERD患者食管有不同程度的糜爛，被稱為糜爛性食管炎（erosive esophagitis，EE），即通常所說的反流性食管炎。根據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道，GERD全球患病率為2.5%～51.2%[5]，并有升高趨勢。GERD不僅影響患者生活質(zhì)量，而且增加患者食管炎、食管狹窄、巴雷特（Barrett）食管和食管腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[6]，因此，應(yīng)重視GERD的診斷與治療。

1 GERD的診斷

由于GERD 臨床表現(xiàn)多種多樣，且缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[7]，因此，GERD 的確診并不容易。在臨床上，常根據(jù)其典型癥狀進(jìn)行GERD 的初步診斷，如果要準(zhǔn)確診斷GERD，常需要結(jié)合抑酸治療效果、胃鏡以及食管反流監(jiān)測等相關(guān)檢查的客觀結(jié)果[8]。

1.1 癥狀與相關(guān)量表

GERD 的典型癥狀是反流和燒心，具有反流和燒心癥狀者可擬診GERD，但不能確診GERD。典型癥狀診斷GERD 敏感性和特異性不高，非典型癥狀和食管外癥狀診斷GERD 的敏感性和特異性更低，有文獻(xiàn)報(bào)道，即使有經(jīng)驗(yàn)的消化科專家根據(jù)癥狀診斷GERD 的敏感性僅有70%，特異性僅有67%[9]。同樣，建立在典型癥狀基礎(chǔ)上的反流性疾病問卷量表以及胃食管反流病問卷量表診斷GERD 的準(zhǔn)確性也僅有65%～70%，因此，GERD 癥狀與相關(guān)量表目前不被推薦作為獨(dú)立或準(zhǔn)確的診斷GERD工具[10]。

1.2 胃鏡檢查

GERD 引起的食管異常主要為EE，胃鏡是臨床上診斷EE 的最常用方法，目前我國多用洛杉磯（Los An?geles，LA）分級標(biāo)準(zhǔn)對EE進(jìn)行分級：A級：食管黏膜有1處或多處長度＜5 mm的黏膜破損；B級：至少1處長度＞5 mm 的黏膜破損，但無融合；C 級：至少有1 處兩條黏膜破損融合，但未超過食管環(huán)周的75%；D 級：黏膜破損融合，達(dá)到或超過75%的食管環(huán)周范圍[11]。2018年《GERD的現(xiàn)代診斷：里昂共識》認(rèn)為，重度EE即LA-C或D 級是GERD 的確診證據(jù)，而輕度EE 尤其是LA-A級是非特異性的。有研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀對照組中有5%～7.5%的胃鏡檢查為LA-A 級[9]，因此，有人認(rèn)為LA-B級及以上嚴(yán)重的EE才是GERD的有力證據(jù)[12]。羅馬IV 共識建議在胃鏡檢查期間進(jìn)行食管活檢以排除嗜酸性食管炎，并認(rèn)為食管活檢在鑒別NERD 與反流高敏感以及功能性燒心等方面具有重要價(jià)值[13]。此外，對于有報(bào)警癥狀（如吞咽困難、消化道出血以及體重減輕等）的患者也應(yīng)及時(shí)進(jìn)行胃鏡檢查以排除上消化道腫瘤等。

1.3 質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）試驗(yàn)

PPI 試驗(yàn)簡便易行，是臨床診斷GERD 的常用方法。但PPI 試驗(yàn)診斷GERD 的敏感性和特異性不高，一項(xiàng)薈萃分析顯示，PPI試驗(yàn)診斷GERD的敏感性和特異性分別為71%和54%，因此，目前認(rèn)為，PPI 試驗(yàn)不是GERD的確診方法[14]。關(guān)于PPI試驗(yàn)中選擇何種PPI，目前GERD相關(guān)指南沒有明確的推薦意見。關(guān)于PPI試驗(yàn)的療程，早期研究認(rèn)為，PPI 應(yīng)用1～2 周，每天應(yīng)用其常規(guī)劑量的兩倍，2 周的PPI治療診斷GERD 的敏感性較低，僅為54%[15]，因此，最近世界胃腸病組織制定的相關(guān)指南推薦：PPI治療時(shí)間延長為8周[16]。

1.4 食管反流監(jiān)測

食管反流監(jiān)測可檢測食管腔內(nèi)有無胃內(nèi)容物反流，能提供GERD 的確鑿證據(jù)，尤其是對胃鏡檢查正常、有非典型癥狀和/或考慮抗反流外科手術(shù)治療的患者[9]。食管24 h pH監(jiān)測能檢測食管酸反流，主要指標(biāo)是食管酸暴露時(shí)間，對于食管酸反流間隔時(shí)間長的患者，其診斷率低，無線食管pH 監(jiān)測將記錄時(shí)間延長至48或96 h，可提高食管酸反流的診斷率，但無線食管pH監(jiān)測價(jià)格昂貴，其使用受到了限制。食管pH+阻抗監(jiān)測既能檢測酸反流和非酸反流，又能區(qū)分反流內(nèi)容物性質(zhì)（液體、氣體或混合反流），還能明確流動(dòng)方向，因此，2018 里昂共識認(rèn)為食管pH+阻抗監(jiān)測是診斷GERD 的金標(biāo)準(zhǔn)，但是，該方法也有不足之處，而且結(jié)果分析費(fèi)時(shí)費(fèi)力，目前其應(yīng)用尚不廣泛[9]。因此，建議對于未用PPI的患者可進(jìn)行單純pH監(jiān)測，如果單純pH監(jiān)測不能明確GERD者可考慮進(jìn)行阻抗監(jiān)測，對PPI治療效果不佳的患者，也可考慮進(jìn)行阻抗監(jiān)測以助于明確GERD診斷和分析療效不佳的原因。

2 治療

治療GERD的最終目標(biāo)是消除癥狀和治愈食管炎癥，并預(yù)防癥狀和食管炎癥復(fù)發(fā)，提高生活質(zhì)量[17]。治療GERD的措施包括生活方式改變、藥物治療、內(nèi)鏡治療和外科手術(shù)治療。

2.1 改變生活方式

不良生活方式被認(rèn)為是GERD發(fā)生的危險(xiǎn)因素[18]，因此，改變不良生活方式被認(rèn)為是治療GERD 的一線方法。改變生活方式主要包括以下三方面：①避免食用可能導(dǎo)致或加重反流的食物：包括咖啡、酒、巧克力以及高脂肪食物等；②避免食用引起燒心的食物：如柑橘、碳酸飲料及辛辣食物等；③采取治療性措施行為：包括減肥、戒煙、抬高床頭、避免晚餐過晚以及餐后臥位等[12]。目前認(rèn)為，減肥是治療肥胖GERD的有效措施[19]，但減肥需要達(dá)到一定程度，肥胖GERD 患者體重下降10%能使反流癥狀顯著改善[20]。

2.2 藥物治療

2.2.1 抑酸藥物 胃酸是GERD 相關(guān)癥狀和食管黏膜損傷的關(guān)鍵因素，因此，抑酸是治療GERD患者的主要措施[21]。①PPI：通過與H+-K+-ATP 酶結(jié)合抑制胃壁細(xì)胞胃酸的分泌，其抑酸作用明顯強(qiáng)于H2受體拮抗劑（H2RAs），因此，PPI已成為治療GERD的一線藥物[22-23]。療程為8～12 周的PPI 治療EE 的治愈率為80%～90%，但此方法用于NERD 患者治療時(shí)其有效率為20%～30%[24]。不論是按需治療還是持續(xù)維持治療，PPI在預(yù)防GERD 癥狀復(fù)發(fā)和食管損傷方面都優(yōu)于H2RAs、促胃腸動(dòng)力藥物以及安慰劑。隨著PPI 的廣泛應(yīng)用，其副作用也引起了人們的關(guān)注。有研究報(bào)道，應(yīng)用PPI 可以增加多種不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括低鎂血癥、腸道感染、缺血性心臟病、腎損傷、肺炎、癡呆和營養(yǎng)不良等，但這些研究大多是觀察性、回顧性的，其風(fēng)險(xiǎn)比通常在1～2之間，沒有很強(qiáng)的相關(guān)性。因此，最近有研究認(rèn)為，可以排除PPI增加心血管疾病、社區(qū)獲得性肺炎、全因死亡率、癡呆癥和骨折的風(fēng)險(xiǎn)[25]。②鉀競爭性抑酸劑（potassium competitive acid blockers，P-CABs）：以劑量依賴方式與K+競爭可逆性地抑制質(zhì)子泵從而抑制胃壁細(xì)胞胃酸分泌，這類藥物包括維拉帕贊、利那帕贊、伏諾哌嗪及替戈拉贊等。初步研究表明，至少在亞洲人群中P-CABs 具有與PPI 相似的療效，在重度EE患者中，P-CABs的療效可能優(yōu)于PPI[26]，并且可能對PPI治療無效的難治性GERD患者有效[27]。一般認(rèn)為，P-CABs 是安全的，目前沒有發(fā)現(xiàn)意外安全問題[28]。

2.2.2 黏膜保護(hù)劑 EE存在食管黏膜損傷，理論上，黏膜保護(hù)劑有助于GERD 患者食管黏膜損傷的修復(fù)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，海藻酸鹽能覆蓋食管黏膜表面約1h，體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，海藻酸鹽的這種保護(hù)作用平均為10 min。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床研究比較了黏膜保護(hù)劑（硫酸軟骨素，EsoxxTM）聯(lián)合PPI 與安慰劑聯(lián)合PPI治療GERD的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，硫酸軟骨素聯(lián)合PPI治療14 d在緩解GERD癥狀和改善患者生活質(zhì)量方面都優(yōu)于安慰劑聯(lián)合PPI治療[29]。

2.2.3 抑制反流藥物 一過性或短暫性食管下括約肌松弛（transient lower esophageal sphincter relaxations，TLESRs）是GERD 最重要的病理機(jī)制，理論上，抑制食管下括約肌（lower esophageal sphincter，LES）的松弛是GERD治療的重要靶點(diǎn)。巴氯芬（一種γ-氨基丁酸B型受體激動(dòng)劑）已被確定為抑制LES松弛的藥物，一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，巴氯芬能減少TLESRs的次數(shù)及持續(xù)時(shí)間，但是，由于其神經(jīng)系統(tǒng)副作用，患者耐受性差，其臨床應(yīng)用受到限制。但進(jìn)一步研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其類似藥物如阿巴克羅芬（arbaclofen）沒有相應(yīng)的治療效果。

2.2.4 促胃腸動(dòng)力藥物 目前認(rèn)為，促胃腸動(dòng)力藥物治療GERD的機(jī)制包括促進(jìn)食管蠕動(dòng)，加速食管酸清除；增加LES基礎(chǔ)壓力；促進(jìn)胃排空。但僅用促動(dòng)力藥物治療GERD其療效有限。①甲氧氯普胺：是一種多巴胺抑制劑，但沒有高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)支持應(yīng)用甲氧氯普胺單一治療或輔助治療GERD 有效，而且該藥物還具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用（震顫、帕金森病、抑郁癥、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙），因此，有文獻(xiàn)不建議應(yīng)用它治療GERD；②乙酰硫酰胺：是一種選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，它能夠增加LES 壓力及食管遠(yuǎn)端收縮積分，顯著改善上消化道癥狀以及食管原發(fā)性蠕動(dòng)等；③普卡必利：是一種增加腸動(dòng)力的選擇性的5-HT4 受體激動(dòng)劑，主要用于治療癌癥患者的慢性便秘，一些研究表明該藥能減少食道酸暴露時(shí)間并加速胃排空，對GERD 有一定治療作用，并且該藥物可增強(qiáng)食管動(dòng)力無效收縮患者的原發(fā)性蠕動(dòng)；④Pumosertag（DDP733）：是一種增加胃腸動(dòng)力的5-羥色胺3 受體激動(dòng)劑。它能增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中的LES基礎(chǔ)壓力，顯著降低反流事件發(fā)生率，增加健康受試者遠(yuǎn)端食管收縮的平均振幅[17]。

2.3 內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)

內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)能增加LES 厚度，減少TLESR和食管酸暴露[30]。目前研究認(rèn)為，內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)治療GERD 安全性高、耐受性好、療效持續(xù)時(shí)間長，其適應(yīng)癥主要為具有典型GERD癥狀并對PPI治療有效、擔(dān)心有副作用不愿長期應(yīng)用PPI且不愿進(jìn)行相關(guān)外科手術(shù)治療或有手術(shù)禁忌癥的患者，但食管裂孔疝大于2 cm或膈肌裂孔大于2 cm的患者不適合進(jìn)行內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)。內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)可以重復(fù)，不妨礙應(yīng)用其他治療措施，包括增添PPI、進(jìn)一步內(nèi)鏡治療或抗反流手術(shù)等[31]。此外，射頻消融術(shù)還能降低食管對胃酸的敏感性，因此，它可能對反流高敏感性和功能性燒心患者治療有效[32]。

2.4 抗反流黏膜切除術(shù)

抗反流黏膜切除術(shù)（anti-reflux mucosectomy，ARMS）是治療胃食管反流病的一種相對較新的內(nèi)鏡治療方法，該方法是通過內(nèi)鏡下食管胃交界處黏膜切除，導(dǎo)致疤痕形成，從而引起賁門狹窄，因此，達(dá)到抗反流治療GERD的目的[33]，最近有一項(xiàng)薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ARMS 與內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)治療GERD 都是安全有效的，但內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)穿孔等風(fēng)險(xiǎn)更低[34]。此外，研究證實(shí)，ARMS治療難治性GERD是有效的[35]。

2.5 胃底折疊術(shù)

目前認(rèn)為，胃底折疊術(shù)是最好的抗反流手術(shù)方式。美國胃腸內(nèi)鏡外科學(xué)會關(guān)于GERD外科治療指南認(rèn)為[36]，對慢性或難治性GERD成年患者建議胃底折疊術(shù)治療而不是繼續(xù)內(nèi)科治療，對于是選擇機(jī)器人還是腹腔鏡由醫(yī)生和患者共同決定，既可進(jìn)行部分胃底折疊術(shù)也可進(jìn)行完全胃底折疊術(shù)，可進(jìn)行胃短血管分割也可不進(jìn)行，但上述推薦意見的證據(jù)等級較低。研究表明，胃底折疊術(shù)也是治療咽喉反流的有效方法，對藥物治療效果不佳的咽喉反流患者，可以考慮應(yīng)用胃底折疊術(shù)進(jìn)行治療[37]。對于食管收縮功能缺乏GERD 患者，胃底折疊術(shù)治療會取得像食管收縮功能正常的GERD患者同樣的療效[38]。

2.6 其他方法

2.6.1 LES 電刺激 通過腹腔鏡在胃食管連接處肌肉中植入電刺激裝置，通過電刺激增加食管下段括約肌壓力[39]，抑制反流，從而治療GERD。它是一種治療GERD安全、有效的方法[40]。一項(xiàng)多中心研究顯示，這種方法能顯著改善GERD患者的食管酸暴露和健康相關(guān)生活質(zhì)量。

2.6.2 磁環(huán)括約肌增強(qiáng)術(shù) 該術(shù)通過腹腔鏡將磁珠環(huán)置于胃食管交界處，以增強(qiáng)抗反流屏障，它是一種患者不希望應(yīng)用抑酸藥物治療GERD的微創(chuàng)外科手術(shù)[41]。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用磁環(huán)括約肌增強(qiáng)術(shù)治療中、重度反酸的GERD 患者6 個(gè)月，有89%（42/47）患者反流癥狀改善[42]。

3 小結(jié)

GERD 是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，其診治非常重要。診斷方面，癥狀及其相關(guān)診斷量表診斷GERD的準(zhǔn)確性不高；胃鏡檢查能明確是否有反流性食管炎及其嚴(yán)重程度，并能明確是否有其它上消化道器質(zhì)性疾病；PPI 是臨床上診斷GERD 的常用方法，但其敏感性低；食管反流監(jiān)測是診斷GERD 的可靠方法。治療方面，改變不良生活方式是治療GERD的一線方法；抑酸是治療GERD的主要措施，PPI是治療GERD的一線藥物；內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)與ARMS 治療GERD 均安全有效；對慢性或難治性GERD 成年患者可考慮胃底折疊術(shù)治療；其他治療方法還包括LES 電刺激及磁環(huán)括約肌增強(qiáng)術(shù)等。

（利益沖突：無）