MEBT/MEBO治療慢性難愈合創(chuàng)面機理研究及聯(lián)合應用現(xiàn)狀

黃金梅 唐 婷 韋柳葉 付 軍 唐乾利

國際創(chuàng)傷愈合學會將慢性難愈合創(chuàng)面定義為無法通過正常、有序、及時修復過程達到解剖和功能完整狀態(tài)的創(chuàng)面,臨床上指治療1個月未能愈合也無愈合傾向的創(chuàng)面。百年前,人們對慢性難愈合創(chuàng)面的認識不足,在生活衛(wèi)生條件差、缺醫(yī)少藥等情況下,其感染率、截肢率、致殘率及死亡率均較高,人們飽受慢性難愈合創(chuàng)面疾病的折磨。新中國成立以來,隨著人們物質文化水平的逐漸提高,醫(yī)療技術也高速發(fā)展,對慢性難愈合創(chuàng)面的認識逐漸深入,治療效果也取得了較大進步,且創(chuàng)面修復科應運而生。

目前,我國慢性難愈合創(chuàng)面患者高發(fā)年齡為40～59歲(約占所有患者的31%)和60～80歲(約占所有患者的38%),每年慢性難愈合創(chuàng)面的治療需求在3000萬人次以上［1］,且此類患者創(chuàng)面再生潛能細胞不足或難以被激活,細胞增殖與遷移能力較弱,導致創(chuàng)面愈合過慢,病程較長,不僅影響患者的生活質量,還會增加患者及社會的經濟負擔。有研究顯示,每年全球用于創(chuàng)面護理的費用高達130～150億美元［2－3］,尋求有效且經濟的創(chuàng)面治療方法一直備受臨床關注。近年來,諸多研究學者將皮膚再生醫(yī)療技術(moist exposed burn therapy/moist exposed burn ointment,MEBT/MEBO)應用于慢性難愈合創(chuàng)面的治療,中醫(yī)外治的優(yōu)勢使其在治療過程中取得了較好的臨床效果,基于此,筆者對該技術進行了梳理,以期擴大其臨床應用范圍,服務于更多患者。

1 慢性難愈合創(chuàng)面治療現(xiàn)狀

1.1 慢性難愈合創(chuàng)面的西醫(yī)治療

慢性難愈合創(chuàng)面的愈合由諸多信號通路及其相關因子相互作用完成,最終使皮膚的屏障功能得以恢復［4］。臨床中將創(chuàng)面愈合分為止血期、炎癥期、增生期和重塑期4個階段［5］,不同階段分別有炎癥細胞、生長因子、細胞因子、基質分子和營養(yǎng)物質遷移至創(chuàng)面發(fā)揮作用［6］。目前,臨床治療慢性難愈合創(chuàng)面多采用的西醫(yī)治療方法主要有手術療法與非手術療法兩大類［7］。

創(chuàng)面手術療法主要包括手術清創(chuàng)、肌皮瓣移植、異體皮移植、脛骨橫向骨搬移、截肢等,其中手術清創(chuàng)程度難以把控,易損傷正常組織；肌皮瓣移植術存在供區(qū)易發(fā)組織外觀及功能缺陷等風險；截肢手術創(chuàng)傷較大、疼痛劇烈,易導致患者出現(xiàn)重度抑郁等不良情緒［8］。創(chuàng)面非手術療法主要包括高壓氧、激光照射、超聲、負壓封閉引流、醫(yī)用敷料外敷等,其中高壓氧具有殺滅細菌,阻止細菌毒素產生的作用；負壓封閉引流除具有殺菌作用外,還可通過促進創(chuàng)面毛細血管床再生,加快創(chuàng)面愈合,但此方法不適用于惡性病變創(chuàng)面或合并有出血性疾病的患者；部分醫(yī)用敷料易與創(chuàng)面粘連,換藥時可對創(chuàng)面造成二次損傷,不利于創(chuàng)面愈合。近年來諸多研究顯示,富血小板血漿、新型醫(yī)用敷料、干細胞、生長因子、基因療法、3D生物打印、高分子支架等在慢性難愈合創(chuàng)面的再生修復中取得了較好的臨床療效,但存在生長因子壽命短、體外血小板不穩(wěn)定、植入干細胞存活率不佳、基因療法存在倫理爭議且價格昂貴等弊端,因此,為提高慢性難愈合創(chuàng)面的愈合效果,仍需探尋更為經濟實用、安全有效的治療方法［9－10］。

1.2 慢性難愈合創(chuàng)面的中醫(yī)治療

中醫(yī)學認為,慢性難愈合創(chuàng)面屬“臁瘡”“潰瘍”范疇,“瘀”“虛”是創(chuàng)面難以愈合的主要病因,治療上應以補氣養(yǎng)血、行氣活血、化腐祛瘀為主［11］,且脾主肌肉,為后天之本、氣血生化之源,當健脾固本、益氣養(yǎng)血。此外,《瘍科綱要》指出:“瘡瘍?yōu)椴?發(fā)見于外,外治藥物尤為重要。凡輕淺之證,專恃外治,固可以收全功；而危險大瘍,尤必賴外治得宜,交互為用,此瘍醫(yī)之學”?！独頊S駢文》曰:“外治之理,即內治之理,外治之藥,即內治之藥,所異者法耳”,即創(chuàng)面在體表,外治藥物易直達病所,可取得顯著療效［12］。目前,臨床常用的創(chuàng)面外治藥物有橡皮生肌膏、生肌玉紅膏、石香膏、生肌散、濕潤燒傷膏等,外治方法有箍圍療法、中藥外洗法、外敷法、祛腐清筋術、針灸、艾灸、MEBT/MEBO等,在加速創(chuàng)面愈合、控制創(chuàng)面感染中均發(fā)揮了獨特的優(yōu)勢。

1988年徐榮祥教授提出MEBT/MEBO,該技術作為中醫(yī)外治法的典型代表之一,其核心藥物濕潤燒傷膏(moist exposed burn ointment,MEBO)可激活、培養(yǎng)創(chuàng)面組織中的潛能再生細胞,實現(xiàn)燒傷創(chuàng)面組織的原位再生。1991年,衛(wèi)生部(現(xiàn)國家衛(wèi)生健康委員會)將該技術列入首批十年百項科技成果并向全國推廣,后唐乾利教授等將其推廣應用于慢性難愈合創(chuàng)面的治療,明顯減少了植皮率,縮短了創(chuàng)面愈合時間,且經多項基礎研究證實了其修復慢性難愈合創(chuàng)面的部分作用機制［13－15］,至今其已成為一種有效且具有中國特色的治療方案,明顯提高了各類創(chuàng)面患者的治療效果及生活質量,減少了患者及社會的經濟負擔。

1.2.1 MEBO的藥物組成 MEBO是一種順應人體皮膚呼吸和代謝規(guī)律的藥物,能減緩創(chuàng)面疼痛,為創(chuàng)面修復營造生理性微環(huán)境,實現(xiàn)創(chuàng)面組織的原位再生。MEBO包含藥物成分和營養(yǎng)成分兩大類,藥物成分有黃芩、黃連、黃柏、地龍等,具有止痛、抗感染、減輕炎癥反應和瘢痕增生等多種治療作用［16］；營養(yǎng)成分有蛋白質、脂肪和碳水化合物等,均是創(chuàng)面組織修復過程中所必需的營養(yǎng)物質,能夠為創(chuàng)面的再生修復提供充足的營養(yǎng),加速創(chuàng)面愈合［17－19］。

1.2.2 MEBO的作用機制 (1)袪腐生肌。創(chuàng)面腐肉難去,新肌難生,遷延不愈,逐步形成慢性難愈合創(chuàng)面。中醫(yī)學認為,難愈合創(chuàng)面主要為久病正虛,氣血阻滯,營衛(wèi)不暢,肌膚失養(yǎng),復染邪毒所致。祛腐生肌是中醫(yī)整體觀念中機體完整性的體現(xiàn),壞死組織與機體生理需求不再相互依賴,機體即會袪除腐壞組織。MEBO具有保護皮膚屏障的作用,其內含有的有效成分可促進創(chuàng)面壞死組織水解、酶解、酸敗、皂化、脂化、酯化等一系列生物化學反應,無損傷地將其液化排除,完成袪腐過程［20］。分子生物學研究證實,MEBT/MEBO能夠通過調控磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin,PI3K-AktmTOR)信號通路以及角蛋白19(Keratin 19,K19)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶-失調51樣激酶1(uncoordinated-51 like kinase 1,ULK1)等的表達調節(jié)細胞自噬,促進創(chuàng)面生肌愈合［21－23］。

(2)行氣活血。氣血失和,不能濡養(yǎng)肌膚是創(chuàng)面難以愈合的關鍵因素,行氣調和營衛(wèi),維持氣血運行以促進創(chuàng)面再生修復是創(chuàng)面治療的基礎。MEBO既可引流壞死組織,祛除有形之瘀,又可活血,祛除無形之瘀,改善創(chuàng)面營養(yǎng)狀態(tài)。如,MEBO藥物組成中的地龍具有通絡之功,且其內含有的蚯蚓素經現(xiàn)代藥理學研究證實具有纖溶、抗凝血、改善微循環(huán)的作用［24］。另外,李利青等［25－26］的研究發(fā)現(xiàn),MEBT/MEBO能夠通過激活胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)/PI3K/Akt等信號通路促進創(chuàng)面增殖期血管內皮細胞的快速生長,為創(chuàng)面細胞再生提供充足的營養(yǎng),加快創(chuàng)面修復。

(3)清熱解毒。炎癥是機體防御引發(fā)的局部組織反應,創(chuàng)面嚴重缺血、缺氧可導致炎癥反應增強,進而影響創(chuàng)面愈合［27］。相關研究顯示,創(chuàng)面組織氧張力在20 mmHg(1 mmHg＝0.133 KPa)以上才有利于創(chuàng)面愈合,而慢性難愈合創(chuàng)面氧張力卻低至5 mmHg［28］。MEBT/MEBO可促進新生血管生成,改善低血流導致的低氧狀態(tài),且MEBO以油質包繞液化的壞死組織,可降低病原菌生存所需的水分,減少壞死組織內病原菌的滋生,為創(chuàng)面創(chuàng)造清潔、低菌的供氧環(huán)境。另外,MEBO中含有的黃芩、黃柏、黃連具有清熱解毒之功,能夠抑制局部炎癥反應,減少炎癥細胞浸潤,增強機體防御功能,進而加快創(chuàng)面愈合［29］。

1.2.3 MEBT/MEBO的聯(lián)合應用 (1)聯(lián)合手術清創(chuàng)。難以被MEBO液化的痂皮、壞死筋膜等易阻礙其他壞死組織液化引流,在MEBO治療的基礎上聯(lián)合手術進行有限清創(chuàng)或耕耘減張［30］,可促使MEBO向深層組織滲入,在加快壞死組織排除的同時避免擴大清創(chuàng)造成正常組織損傷［31］。

(2)聯(lián)合自體微粒皮種植。有研究發(fā)現(xiàn),MEBT/MEBO聯(lián)合自體微粒皮種植治療創(chuàng)面,可明顯提高創(chuàng)面組織內血管內皮生長因子、表皮生長因子的表達水平,提高創(chuàng)面愈合效果,且創(chuàng)傷小、操作簡便、微粒皮存活率高、價格低廉［32－33］。

(3)聯(lián)合光子治療儀。光子治療可增強創(chuàng)面組織內線粒體酶的活性,加快血管內皮細胞、肉芽組織等的生成,加之MEBT/MEBO可激發(fā)皮膚組織的原位再生潛能,兩者聯(lián)合應用協(xié)同作用,從不同途徑共同加快創(chuàng)面愈合,治療效果顯著［34］。

(4)聯(lián)合負壓封閉引流。局部負壓可刺激創(chuàng)面周圍微血管生成,改善血液循環(huán),提高轉化生長因子的表達水平,加強吞噬細胞的吞噬作用,降低炎癥反應程度,加快肉芽組織及上皮組織再生,促進創(chuàng)面愈合［35－36］。臨床上將MEBT/MEBO與負壓封閉引流聯(lián)合應用,可強化無創(chuàng)引流的特性,快速為創(chuàng)面提供穩(wěn)定的內部環(huán)境,且能夠減少換藥及清創(chuàng)頻率,進而加快創(chuàng)面愈合［37］。

(5)聯(lián)合激光。激光聯(lián)合MEBT/MEBO可減輕愈后皮膚瘢痕組織增生及色素沉著程度［38］。

(6)聯(lián)合銀離子敷料。MEBO聯(lián)合銀離子敷料可明顯加快創(chuàng)面愈合,緩解創(chuàng)面疼痛,且價格低廉,能夠減輕患者經濟負擔［39］。

(7)聯(lián)合脂肪干細胞。脂肪干細胞取材方便、來源充分、分離培養(yǎng)方法簡單、增殖速度快、擴增能力強,適用于自體取材和應用,且具有良好的多向分化特性,與MEBO聯(lián)合應用能夠提高創(chuàng)面組織的再生潛能,促進創(chuàng)面愈合［40－41］。

2 小結

慢性難愈合創(chuàng)面的治療一直是醫(yī)學研究的重點和難點,其基礎研究和臨床治療手段已取得較多突破性進展,創(chuàng)面修復學科也經歷了從無到有、從有到優(yōu)、從優(yōu)到精的不同發(fā)展階段。2019年12月,國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳發(fā)布的《醫(yī)療機構創(chuàng)面修復科基本標準(試行)》中指出,三甲醫(yī)院必須設置創(chuàng)面修復科,為我國創(chuàng)面修復臨床診療水平的提升作出了保證。

MEBT/MEBO自創(chuàng)立以來,得到了各級政府和領導的高度關注與大力支持,各級醫(yī)療機構積極響應,促進了中西醫(yī)結合治療創(chuàng)面的進一步發(fā)展。諸多研究從微觀角度為MEBT/MEBO的臨床應用提供了可靠的理論依據,多方法、多學科的聯(lián)合應用為創(chuàng)面的高質量修復提供了保障。未來,臨床醫(yī)務工作者仍應堅守人民至上、生命至上的初心,為廣大患者提供更優(yōu)質的服務。