雙酚類(lèi)化合物污染現(xiàn)狀及對(duì)生命早期的不良影響

田華，單立鑫，崔凱潔，汝少國(guó)

1. 中國(guó)海洋大學(xué)海洋生命學(xué)院，青島 266003 2. 青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院，青島 266034

雙酚A（bisphenol A, BPA）是全球產(chǎn)量最高的產(chǎn)品之一，主要用于環(huán)氧樹(shù)脂和聚碳酸酯的生產(chǎn)，應(yīng)用于制造水杯、補(bǔ)牙材料、食品接觸材料、涂料、管道和熱敏紙等日用品[1]。體外分析和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究證明了BPA對(duì)生殖和發(fā)育、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、心血管、代謝和免疫系統(tǒng)有不良影響[1-5]，是一種環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（environmental endocrine disruptors, EEDs），被各國(guó)限制使用。因此，近年來(lái)雙酚AF （bisphenol AF, BPAF）、雙酚AP （bisphenol AP, BPAP）、雙酚B （bisphenol B, BPB）、雙酚F （bisphenol F, BPF）、雙酚P （bisphenol P, BPP）、雙酚S （bisphenol S, BPS）和雙酚Z （bisphenol Z, BPZ）等BPA類(lèi)似物作為替代品得以廣泛使用。歐洲化工局報(bào)告顯示，歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)BPF和BPS年生產(chǎn)量或進(jìn)口量分別高達(dá)1 000萬(wàn)t和10 000萬(wàn)t[6]。在很多國(guó)家或地區(qū)，目前尚缺少雙酚類(lèi)化合物生產(chǎn)和使用的詳細(xì)數(shù)據(jù)，但可以肯定的是，除BPA外，其他雙酚類(lèi)化合物（BPA類(lèi)似物）的生產(chǎn)和應(yīng)用在全球范圍內(nèi)都在增加[7-8]。

雙酚類(lèi)化合物是半持久性有機(jī)污染物，正辛醇-水分配系數(shù)和生物富集因子較高，易在生物體內(nèi)蓄積，毒性效應(yīng)較強(qiáng)[7]。相比成年人，胎兒和兒童接觸雙酚類(lèi)化合物更多，且對(duì)暴露更為敏感。本研究首先綜述雙酚類(lèi)化合物在環(huán)境介質(zhì)、食品和人體中的污染現(xiàn)狀，然后從生殖毒性、神經(jīng)毒性、呼吸和免疫毒性、致肥胖效應(yīng)和發(fā)育毒性等方面綜述生命早期接觸雙酚類(lèi)化合物產(chǎn)生的不良影響，為雙酚類(lèi)化合物特別是雙酚A替代物環(huán)境質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與污染控制提供數(shù)據(jù)支撐，為提高出生人口質(zhì)量、保障兒童健康提供科學(xué)依據(jù)。

1 雙酚類(lèi)化合物污染現(xiàn)狀（Pollution status of bisphenols）

1.1 在環(huán)境介質(zhì)中的分布

歸納總結(jié)了雙酚類(lèi)化合物在灰塵、水體、污泥和沉積物等環(huán)境介質(zhì)中的檢出濃度范圍，如表1所示。迄今為止，BPA、BPAF、BPAP、BPB、BPF、BPP、BPS和BPZ等雙酚類(lèi)化合物在環(huán)境中有檢出。

灰塵：在中國(guó)[9-11]、美國(guó)[10]、日本[10]、韓國(guó)[10]和瑞典[12]等國(guó)家的室內(nèi)灰塵中，雙酚類(lèi)化合物均有檢出。2017—2019年，我國(guó)灰塵中BPA最高檢出濃度高達(dá)37 000 ng·g-1[9]，與韓國(guó)相近（39.1 μg·g-1）[10]，高于其他國(guó)家。

水體：在我國(guó)水體中，BPA、BPS和BPAF是檢出率和檢出濃度較高的雙酚類(lèi)化合物。2017年，我國(guó)20個(gè)飲用水處理廠水源中BPA濃度最高，可達(dá)34.9 ng·L-1，BPS檢出范圍為n.d.～5.2 ng·L-1[13]。遼河、渾河和太湖水體中BPA、BPS和BPAF檢出率高達(dá)100%，其中BPS濃度最高（0.28～67 ng·L-1）[14]。均未超過(guò)歐盟推薦的BPA預(yù)測(cè)無(wú)效應(yīng)濃度（predicted no-effect concentration, PNEC） 1 500 ng·L-1[7]。

污泥：在中國(guó)[15]、韓國(guó)[16]和美國(guó)[17]等國(guó)家的污泥中也檢測(cè)出了雙酚類(lèi)化合物。在韓國(guó)幾類(lèi)污水處理廠的污泥樣品中雙酚類(lèi)化合物平均濃度依次為：BPA （1 520 ng·g-1）、BPF （384 ng·g-1）、BPS （44.9 ng·g-1）和BPZ （24.3 ng·g-1），BPB未檢出，推測(cè)主要來(lái)源于工業(yè)排放[16]。在我國(guó)城市污水處理廠的污泥中，8種雙酚類(lèi)化合物均有檢出，檢出率和檢出濃度均表明BPA仍然是最主要的雙酚類(lèi)化合物，BPA范圍為16.7～1 210 ng·g-1，BPA、BPF和BPS的檢出率分別為100%、95.7%和89.1%[15]。

沉積物：雙酚類(lèi)化合物在中國(guó)[14]、美國(guó)[18]、韓國(guó)[18]和日本[18]臨近工業(yè)區(qū)的湖泊和河流沉積物中也有檢出，韓國(guó)沉積物BPA的檢出濃度最高（范圍為n.d.～13 700 ng·g-1），BPP未檢出，美國(guó)與日本僅有BPA、BPF和BPS檢出[[18]。在我國(guó)太湖流域沉積物中BPS （0.28～69 ng·L-1）的濃度高于BPA （0.19～7.4 ng·L-1）[14]。

1.2 在食品中的分布

飲食是人們攝入雙酚類(lèi)化合物的主要途徑[19-20]。用于食品接觸材料或食品加工塑料的雙酚類(lèi)化合物可以轉(zhuǎn)移到食品中[20]。攝入罐裝食品和飲料與體內(nèi)BPA濃度較高有關(guān)[21-22]，堅(jiān)持新鮮食品飲食則相反[23-24]。最近的研究也報(bào)道了來(lái)自不同國(guó)家的食品中含有BPA類(lèi)似物（表2）。

在美國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)包括飲料、乳制品、油脂、魚(yú)和海鮮、肉類(lèi)、谷物、水果和蔬菜的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，美國(guó)食品中BPA和BPF的平均濃度分別為3 ng·g-1和0.929 ng·g-1，罐頭食品比玻璃、紙或塑料容器中出售的食品含有更高濃度的單個(gè)和總雙酚類(lèi)化合物，統(tǒng)計(jì)分析時(shí)納入罐頭食品導(dǎo)致蔬菜中BPA濃度較高（9.97 ng·g-1）、海鮮中BPF濃度較高（4.63 ng·g-1）[25]。BPS在我國(guó)食品樣品中被檢出（檢出率為77.5%）；BPA的檢出率高達(dá)60.9%，其濃度范圍從

1.3 在人體中的分布

由于雙酚類(lèi)化合物的廣泛使用，人們通過(guò)攝入、呼吸和皮膚接觸雙酚類(lèi)化合物，目前在人的尿液、血液、胎盤(pán)、母乳、羊水、腦組織、頭發(fā)和脂肪中均有檢出（表3）。一項(xiàng)韓國(guó)研究報(bào)告了在孕婦尿液、新生兒尿液、胎盤(pán)和母乳標(biāo)本中BPA檢出率分別為90.2%、82.2%、82.1%和79.5%，不同樣本中BPA中位濃度依次為新生兒尿液（4.75 μg·L-1）、孕婦尿液（2.86 μg·L-1）、臍帶血清（1.71 μg·L-1）、孕婦血清（1.56 μg·L-1）、母乳（0.74 μg·L-1）和胎盤(pán)（0.53 μg·kg-1）[29]。居住在中國(guó)電子拆解廠附近的孕婦和新生兒體內(nèi)檢出5種雙酚類(lèi)化合物，包括BPA、BPS、BPAF、BPP和BPAP[30]。BPA是德國(guó)兒童尿液中最主要的雙酚類(lèi)物質(zhì)，幾乎所有樣本中均可檢出（檢出率96%），中位數(shù)濃度高達(dá)1.82 μg·L-1[31]。中國(guó)南京郊區(qū)兒童尿液中BPA和BPS檢出率和檢出濃度最高，檢出率分別為97.5%和98.8%，檢出濃度中位值分別為369 ng·L-1和18.8 ng·L-1[32]。在另外3項(xiàng)研究中，BPF超過(guò)BPS成為BPA的主要替代物，中國(guó)成年人體內(nèi)BPF檢出率是BPS的3倍左右（74.6% vs. 25.9%）[33]，挪威兒童體內(nèi)BPF檢出率超過(guò)了BPA （97% vs. 86%）[34]，日本兒童體內(nèi)BPF檢出率高于BPS （83% vs. 78%）[35]。

此外，在歐洲成年人的腦組織（下丘腦和白質(zhì)）、頭發(fā)和脂肪組織中均有BPA檢出：荷蘭成年人下丘腦和白質(zhì)中，BPA檢出率分別為96%和90%，濃度中位值分別為0.68 ng·g-1和0.82 ng·g-1[36]；希臘孕婦的頭發(fā)中BPS的檢出率（34%）與BPA相近（37%）[37]；42.9%的西班牙成人脂肪組織中檢出BPA[38]。

值得一提的是，上述研究的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，危害商值（hazard quotient, HQ） （評(píng)估每種雙酚類(lèi)化合物單獨(dú)暴露對(duì)人體的健康風(fēng)險(xiǎn)）或危害指數(shù)（hazard index, HI） （評(píng)估多種雙酚類(lèi)化合物聯(lián)合暴露的累積健康風(fēng)險(xiǎn)）均<1，即雙酚類(lèi)化合物估計(jì)每日攝入量（estimated daily intake, EDI）未超過(guò)歐洲食品安全局規(guī)定的BPA每日允許攝入量（tolerable daily intake, TDI）。

2 生命早期接觸雙酚類(lèi)化合物的不良影響（Adverse effects of early life exposure to bisphenols）

越來(lái)越多的研究表明，妊娠期、嬰兒期和幼兒期的環(huán)境壓力源是兒童期甚至成年期疾病的危險(xiǎn)因素[39-40]。對(duì)生命早期的干擾，會(huì)增加數(shù)年或數(shù)十年后出現(xiàn)不良健康結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)[39-40]。相比成人，胎兒和兒童更容易受到EEDs的影響。原因一：飲食、行為、生理、解剖和毒理動(dòng)力學(xué)方面的差異[41]，胎兒和兒童消耗水和特定食物更多，腸道吸收率、腸道表面積與體積比更高[42]，接觸雙酚類(lèi)化合物更多；原因二：生命早期機(jī)體處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，代謝解毒機(jī)制尚不完善，對(duì)外界環(huán)境干擾比成年期更敏感[43]。

2.1 生殖毒性

早在1979年，Henderson等[44]提出假說(shuō)：在睪丸分化時(shí)雌激素相對(duì)過(guò)量是睪丸癌的主要危險(xiǎn)因素。14年后，Sharpe和Skakkebaek[45]提出，不僅睪丸癌，其他男性生殖障礙如隱睪、尿道下裂、低精子數(shù)量可能共享這一假說(shuō)，接觸具有類(lèi)雌激素效應(yīng)的環(huán)境化學(xué)品可能對(duì)男性生殖障礙發(fā)生起關(guān)鍵作用，潛在機(jī)制是胎兒垂體負(fù)反饋的增加導(dǎo)致促性腺激素水平降低，從而破壞男性胎兒性腺正常發(fā)育。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)研究中，圍產(chǎn)期SD大鼠口服BPA、BPS和BPF后，5 μg·kg-1BPA使雌性后代卵泡數(shù)量、雄性后代腎臟和前列腺質(zhì)量增加，誘導(dǎo)睪丸氧化應(yīng)激反應(yīng)；5 μg·kg-1BPS使雌性后代排卵率和雄性后代肛門(mén)—生殖器距離降低，誘導(dǎo)睪丸氧化應(yīng)激反應(yīng)；5 μg·kg-1BPF導(dǎo)致超過(guò)80%大鼠自然流產(chǎn)，雌性后代排卵率和雄性后代附睪脂肪組織質(zhì)量降低，表明即使低劑量BPA或其類(lèi)似物也會(huì)引起生殖毒性[46]。圍產(chǎn)期暴露于高劑量BPA，其雌性子代成年期發(fā)情周期模式發(fā)生改變，血漿促黃體生成素水平降低[47]。2項(xiàng)Wistar大鼠的研究表明，出生后短時(shí)間暴露于超過(guò)100 mg·kg-1的BPF可增加雌性子宮相對(duì)質(zhì)量，更高劑量（500 mg·kg-1） BPF暴露導(dǎo)致雄性睪丸質(zhì)量增加[48-49]。發(fā)育早期（自妊娠第8天至產(chǎn)后第19天）低劑量BPS （200 μg·kg-1·d-1）暴露可影響CD-1小鼠子宮和卵巢中雌激素應(yīng)答基因表達(dá)，促進(jìn)雌性后代卵巢卵泡發(fā)育[4]。

表1 雙酚類(lèi)化合物在環(huán)境介質(zhì)中的檢出濃度范圍Table 1 Range of bisphenols concentrations in the environment

表2 雙酚類(lèi)化合物在食品中的平均濃度和檢出率Table 2 Mean concentrations and detection frequencies of bisphenols in food

表3 雙酚類(lèi)化合物在人體中的暴露水平（中位數(shù)）和檢出率Table 3 Exposure levels （median） and detection frequencies of bisphenols in human

2.2 神經(jīng)毒性

神經(jīng)元的發(fā)育過(guò)程（包括增殖、遷移、分化、突觸發(fā)生、髓鞘形成和凋亡）從胚胎期一直延續(xù)到青春期[50]。大量研究表明，雙酚類(lèi)化合物暴露可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能異常，包括神經(jīng)可塑性改變、神經(jīng)發(fā)育不良、神經(jīng)細(xì)胞凋亡和認(rèn)知功能障礙[51-52]。比如，長(zhǎng)期暴露于BPA （0.1、0.5、1、5和10 μmol·L-1），人谷氨酸神經(jīng)元的神經(jīng)突觸生長(zhǎng)呈濃度依賴性減少，高濃度BPA （1 μmol·L-1和10 μmol·L-1）使樹(shù)突的總長(zhǎng)度和分枝數(shù)減少，頂端樹(shù)突的分枝數(shù)減少[52]。細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號(hào)對(duì)突觸可塑性起重要作用，BPA對(duì)海馬神經(jīng)元中谷氨酸誘導(dǎo)c（Ca2+）升高有影響：1～10 pmol·L-1時(shí)BPA抑制谷氨酸誘導(dǎo)c（Ca2+）升高，1～100 nmol·L-1時(shí)會(huì)增強(qiáng)谷氨酸誘導(dǎo)c（Ca2+）升高[53]。青春期小鼠暴露于BPA，降低成年期雄性小鼠社交能力，抑制其與異性社會(huì)交往，這可能是因?yàn)锽PA具有弱雌激素效應(yīng)[54]。青春期雄性小鼠暴露于BPA，其成年期腦內(nèi)睪酮水平和外側(cè)隔、杏仁核、終紋床核的雄激素受體（AR）水平，以及杏仁核和終紋床核的雌激素受體α和β（ERα/β）水平下調(diào)，擾亂雌性激素和雄性激素對(duì)精氨酸加壓素（arginine vasopressin, AVP）系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，損害雄性小鼠的社會(huì)認(rèn)知能力[55]。BPA和BPS短期暴露會(huì)導(dǎo)致斑馬魚(yú)（Daniorerio）受精后24 h胚胎神經(jīng)數(shù)量顯著增加，并進(jìn)一步誘導(dǎo)幼蟲(chóng)行為亢進(jìn)[56]。斑馬魚(yú)暴露于BPF，幼魚(yú)的星形膠質(zhì)細(xì)胞或小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，在0.5 μg·L-1BPF暴露水平下中樞神經(jīng)細(xì)胞凋亡，不同濃度的BPF均可顯著影響斑馬魚(yú)受精72 h時(shí)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的發(fā)育，并抑制軸突生長(zhǎng)[5]。用極低劑量的BPA和BPS處理斑馬魚(yú)胚胎，下丘腦內(nèi)神經(jīng)元的發(fā)生分別增加了180%和240%，與運(yùn)動(dòng)過(guò)度活躍有關(guān)[56]。

甲狀腺激素在妊娠期和兒童期的神經(jīng)元遷移、突觸發(fā)生和髓鞘形成中起關(guān)鍵作用[57]。妊娠期小鼠口服BPA母鼠和胎鼠血清中甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸水平均低于對(duì)照組，促甲狀腺素水平高于對(duì)照組[58]。

一些流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)雙酚類(lèi)化合物對(duì)兒童認(rèn)知、行為等有影響。148名新生兒臍帶血中BPA濃度與其7歲時(shí)的智商分?jǐn)?shù)、言語(yǔ)理解能力指數(shù)以及知覺(jué)推理指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[59]。Braun等[60]發(fā)現(xiàn)BPA濃度增加1倍，男孩的工作記憶能力得分會(huì)下降1分，而女孩的工作記憶能力會(huì)提高0.5分。自閉癥譜系障礙兒童體內(nèi)BPA的濃度是正常兒童的3倍[61]。

2.3 呼吸和免疫毒性

環(huán)境污染物破壞發(fā)育中的呼吸和免疫系統(tǒng)，可能降低抗感染能力和肺功能，增加過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)。BPF和BPS增加斑馬魚(yú)早期發(fā)育階段活性氧含量、一氧化氮含量、一氧化氮合酶活性、細(xì)胞因子和趨化因子以及免疫相關(guān)基因的表達(dá)，此外BPS和BPF均可誘導(dǎo)雌激素受體和核轉(zhuǎn)錄因子（nf-κb）的表達(dá)，而雌激素受體和nf-κb拮抗劑可阻斷免疫相關(guān)基因的表達(dá)，表明BPS和BPF對(duì)魚(yú)類(lèi)免疫應(yīng)答功能有影響[3]。BPA （0.1 μg·L-1）顯著干擾鯉魚(yú)（Cyprinuscarpio）幼魚(yú)免疫應(yīng)答[62]，增加斑馬魚(yú)幼魚(yú)先天免疫相關(guān)基因表達(dá)[63]。產(chǎn)前暴露于BPA使雄性大鼠的相對(duì)胸腺質(zhì)量降低[64]。

流行病學(xué)研究表明，產(chǎn)前暴露于BPA對(duì)兒童的氣喘和哮喘有影響（表4）。妊娠期母親尿液中BPA的濃度與兒童發(fā)生氣喘的風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度（relative ratio, RR）為1.20）[65]。各個(gè)妊娠期母親尿液中BPA的濃度水平與兒童期哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，且在Buckley等[66]的研究中，這種關(guān)聯(lián)僅在男孩中發(fā)現(xiàn)（比值比（odds ratio, OR）為3.04）。產(chǎn)后暴露于BPA表現(xiàn)出類(lèi)似的影響。例如，Kim等[67]發(fā)現(xiàn)韓國(guó)7～8歲兒童BPA尿液濃度與氣喘（OR為2.48）和哮喘（風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）為2.13）發(fā)生呈正相關(guān)；哥倫比亞568名兒童尿液BPA與7歲時(shí)的氣喘發(fā)生相關(guān)（OR為1.4）[68]。

2.4 致肥胖效應(yīng)

生命早期暴露于EEDs可擾亂涉及生長(zhǎng)、能量代謝、食欲、脂肪生成和糖-胰島素穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而促進(jìn)兒童肥胖[39,69-70]。Héliès-Toussaint等[71]報(bào)道了BPA或BPS處理小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞后，脂肪分解減少，而B(niǎo)PS處理增加了葡萄糖攝取和瘦素生成。這些結(jié)果表明BPA和BPS通過(guò)不同代謝途徑參與肥胖和脂肪變性。

圍產(chǎn)期暴露于BPS使小鼠的雄性后代體質(zhì)量、肝臟和附睪白色脂肪組織質(zhì)量、肝臟甘油三酯和膽固醇含量升高[72]。一項(xiàng)元分析研究表明，生命早期暴露于BPA與嚙齒動(dòng)物的肥胖體質(zhì)量、甘油三酯和游離脂肪酸呈顯著正相關(guān)[73]。

由表5可知，產(chǎn)前和產(chǎn)后暴露于酚類(lèi)化合物對(duì)兒童和青少年超重或肥胖有影響。中國(guó)上海1 326名兒童尿液中高濃度BPA與女學(xué)生超重有相關(guān)性，特別是9～12歲女孩（OR=2.32）[74]。2 664名7～11歲美國(guó)兒童尿液中高濃度的BPA與肥胖的風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)（OR=2.55），性別分層后，在男孩中這種效應(yīng)更明顯[75]。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，女性和8～11歲兒童尿液中BPA的濃度與BMI值的增加顯著相關(guān)[76]。在297名美國(guó)兒童的研究中，產(chǎn)前BPA濃度與兒童BMI無(wú)相關(guān)性[77]。在一項(xiàng)關(guān)于希臘兒童的研究中，產(chǎn)前BPA濃度與女孩BMI和肥胖指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，而在男孩中呈正相關(guān)[78]。目前只有2項(xiàng)研究探究了BPA替代物對(duì)兒童和青少年肥胖或超重的影響，這2項(xiàng)研究中，BPF與兒童一般肥胖和腹部肥胖呈正相關(guān)[79-80]。

2.5 發(fā)育毒性

雙酚類(lèi)化合物可以影響新生兒出生結(jié)局，包括出生體質(zhì)量和胎齡。雙酚類(lèi)化合物具有雌激素效應(yīng)，與雌激素相關(guān)受體-g結(jié)合，影響胎盤(pán)功能[81]，或者增加孕婦氧化應(yīng)激反應(yīng)和不良炎癥，影響胚胎著床、胎盤(pán)著床和胎兒生長(zhǎng)，如宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量[82-84]。BPS可以提高黃體酮水平，而黃體酮對(duì)維持妊娠狀態(tài)和控制分娩起重要作用[85-86]。

動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，亞致死濃度的BPS和BPF抑制斑馬魚(yú)幼魚(yú)孵化時(shí)間和體長(zhǎng)[3]。Qiu等[87]發(fā)現(xiàn)，低劑量BPA會(huì)縮短斑馬魚(yú)孵化時(shí)間。Yang等[88]發(fā)現(xiàn)，暴露于BPF會(huì)降低斑馬魚(yú)幼魚(yú)出生體質(zhì)量和出生長(zhǎng)度。在大鼠妊娠第1～15天腹腔注射BPA，胎兒存活率下降，存活胎兒體質(zhì)量下降[89]。

總結(jié)了產(chǎn)前暴露于雙酚類(lèi)化合物對(duì)新生兒胎齡和出生體質(zhì)量影響的流行病學(xué)研究（表6），不同研究得出的結(jié)論有諸多不一致之處。在一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)健康嬰兒的隊(duì)列研究中，母親BPS的濃度水平與新生兒胎齡呈正相關(guān)[90]，一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)武漢的孕婦研究中BPS與早產(chǎn)沒(méi)有關(guān)系[91]，而在另一項(xiàng)研究中BPS與早產(chǎn)呈正相關(guān)[92]。在3項(xiàng)研究中，母親尿液中BPS的濃度與出生體質(zhì)量無(wú)關(guān)[93-95]，而在另外3項(xiàng)研究中母親體內(nèi)BPS的濃度與出生體質(zhì)量升高或降低有關(guān)[37,96-97]。BPA對(duì)出生體質(zhì)量的影響也不一致，呈負(fù)相關(guān)或無(wú)相關(guān)性[90,94-95]。在同一篇研究中，不同妊娠時(shí)期，雙酚類(lèi)化合物暴露濃度對(duì)新生兒出生結(jié)局的影響也不同[98]。在美國(guó)PROTECT隊(duì)列中，孕婦在妊娠24～28周時(shí)尿液中BPS濃度增加了小于胎齡兒風(fēng)險(xiǎn)，而在妊娠16～20周時(shí)BPS濃度與大于胎齡兒的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[98]。

3 研究展望（Research prospect）

（1） 有必要建立起一套標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)方法

目前，在探究?jī)和w內(nèi)暴露水平時(shí)，不同研究取樣時(shí)間、檢測(cè)方法等都存在一定差異，從而導(dǎo)致在進(jìn)行暴露水平時(shí)空差異對(duì)比時(shí)存在一定的誤差。例如，雖然大多數(shù)研究都以兒童第一次晨尿?yàn)闃颖荆匆?guī)定具體取樣時(shí)間以及是否在進(jìn)食前取樣。研究證實(shí)，研究對(duì)象是否進(jìn)食、取樣時(shí)間與進(jìn)餐時(shí)間之差會(huì)影響尿液中BPA總濃度[102]。此外，不同的前處理方法、化學(xué)檢測(cè)方法導(dǎo)致檢出限不盡相同。使用甲基叔丁基醚萃取美國(guó)兒童尿液中雙酚類(lèi)化合物，BPF檢出限為0.074 ng·mL-1，檢出率為23.6%[103]；而使用固相萃取柱萃取日本兒童尿液中雙酚類(lèi)化合物，BPF檢出限為0.02 ng·mL-1，檢出率為83%[33]。除了研究對(duì)象本身的差異，檢出限的不同可能也是造成檢出率差異的原因之一。因此，有必要建立起一套標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)方法，統(tǒng)一取樣細(xì)節(jié)，規(guī)范分析方法，使得在進(jìn)行不同研究的雙酚類(lèi)化合物檢出情況比較時(shí)，結(jié)果更為客觀準(zhǔn)確。

（2） 應(yīng)盡快開(kāi)展BPA替代物對(duì)兒童體格發(fā)育影響的環(huán)境流行病學(xué)研究

小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與元分析研究已經(jīng)明確了生命早期暴露于BPA及其主要替代物的致肥胖效應(yīng)[71-73]。然而，目前對(duì)于雙酚類(lèi)化合物對(duì)兒童體格發(fā)育影響的環(huán)境流行病學(xué)集中于BPA[74-78]，僅有2項(xiàng)研究探究了BPA替代物對(duì)美國(guó)兒童和青少年體格發(fā)育的影響[79-80]。兒童肥胖被確定為21世紀(jì)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。以我國(guó)為例，在過(guò)去的40年里，我國(guó)超重和肥胖兒童的數(shù)量迅速增加[104]。2005年，0～6歲兒童的超重率為3.4%，肥胖率為2.0%，7～17歲兒童和青少年超重率為4.5%，肥胖率為2.1%[105]。2015—2019年，中國(guó)6歲以下兒童超重率為6.8%，肥胖率為3.6%；6～17歲兒童和青少年超重率為11.1%，肥胖率為7.9%[104]?？紤]到BPA替代物日益廣泛的使用、在環(huán)境和人體中的生物遷移和生物放大作用，以及兒童超重率、肥胖率的大幅增加，應(yīng)盡快開(kāi)展其對(duì)兒童體格發(fā)育的影響研究。

（3） 有必要開(kāi)展胎兒臍帶血中雙酚類(lèi)化合物實(shí)測(cè)濃度對(duì)新生兒出生結(jié)局影響的研究

雙酚類(lèi)化合物可以透過(guò)胎盤(pán)屏障，直接對(duì)胎兒產(chǎn)生影響。但是，由于暴露方式等因素的變化，雙酚類(lèi)化合物的胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)率（即胎兒血漿與母親血漿濃度的比值）波動(dòng)較大。例如，Zhang等[30]發(fā)現(xiàn)BPS、BPA的胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)率分別為1.11、1.94；而在綿羊的胎盤(pán)灌注模型中，BPS的胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)率為0.032[106]，BPA的胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)率為0.293[107]。因此，以孕婦體內(nèi)雙酚類(lèi)化合物的濃度代表胎兒的產(chǎn)前暴露水平，可能會(huì)低估或高估雙酚類(lèi)化合物對(duì)新生兒出生結(jié)局的影響，這可能是造成目前不同研究結(jié)論不一致的原因之一（表6）。因此，有必要開(kāi)展胎兒臍帶血中雙酚類(lèi)化合物實(shí)測(cè)濃度對(duì)新生兒出生結(jié)局影響的研究。

表4 產(chǎn)前暴露于BPA對(duì)兒童氣喘和哮喘的影響Table 4 Effect of prenatal exposure to BPA on wheeze and asthma of children

表5 產(chǎn)前和產(chǎn)后暴露于雙酚類(lèi)化合物對(duì)兒童和青少年肥胖和超重的影響Table 5 Effect of prenatal and postnatal exposure to bisphenols on childhood obesity and overweight

續(xù)表5

表6 雙酚類(lèi)化合物對(duì)新生兒胎齡和出生體質(zhì)量的影響Table 6 Effect of bisphenols on gestational age and birth weight of newborns

續(xù)表6