不同術(shù)式治療腎移植后三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的療效

余永武 熊 敏 武曦藹 程靖寧 楊 柳 張 凌

腎移植是終末期腎病的最佳腎臟替代選擇,術(shù)后隨著腎功能恢復(fù),腎衰竭導(dǎo)致的礦物質(zhì)和骨代謝異常顯著改善,多數(shù)受者在移植12月內(nèi)甲狀旁腺激素(PTH)降至正常范圍,但17%～50%的腎移植受者在12月后持續(xù)甲狀旁腺功能亢進[1-2],也稱三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(THPT),是尿毒癥階段繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(HPT)的甲狀旁腺病變進一步發(fā)展的結(jié)果,不及時控制會加速移植腎失功,加重代謝性骨病,促進心血管事件發(fā)生,其嚴(yán)重危害已越來越被重視[3]。甲狀旁腺切除術(shù)(PTX)和微波消融術(shù)(MWA)是治療HPT的有效方法。目前國內(nèi)外有關(guān)PTX和MWA治療THPT的研究報道較少,其手術(shù)療效臨床證據(jù)尚不充分。本研究回顧性總結(jié)我們近年的工作,比較兩種術(shù)式對THPT的臨床效果。

對象和方法

研究對象回顧性分析2016-04-13～2020-08-20在北京中日友好醫(yī)院和北京垂楊柳醫(yī)院腎性骨病門診就診并收入院接受PTX治療和MWA治療的腎移植后THPT患者。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]:(1)腎移植后12月以上,血清肌酐(SCr)<200 μmol/L;(2)全段甲狀旁腺激素(iPTH)≥300 pg/mL,或iPTH<300 pg/mL合并高鈣血癥(血清鈣>2.75 mmol/L);(3)影像學(xué)顯示至少存在1枚甲狀旁腺增生結(jié)節(jié),腺體直徑>1 cm;(4)有HPT的癥狀(瘙癢,疲勞,骨和關(guān)節(jié)疼痛,肌無力,精神異常,消化性潰瘍等);(5)腎移植前未進行過PTX或MWA治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)移植腎衰竭需要再次透析者;(2)術(shù)后數(shù)據(jù)嚴(yán)重缺失者;(3)PTX或MWA治療THPT術(shù)后6月內(nèi)再次進行甲狀旁腺外科處理者。

手術(shù)方式PTX手術(shù)方式包括全麻下甲狀旁腺全切術(shù)(TPTX)、甲狀旁腺全切加自體移植術(shù)(TPTX+AT)和甲狀旁腺次全切除術(shù)(SPTX)。MWA手術(shù)是在局麻下超聲引導(dǎo)經(jīng)皮行微波消融。本研究獲得中日友好醫(yī)院倫理委員會(批件文號2019-SD2L-12)和北京市垂楊柳醫(yī)院倫理委員會(批準(zhǔn)文號2022-020KY)批準(zhǔn)。

觀察及隨訪指標(biāo)收集患者一般臨床資料:性別、年齡、腎臟原發(fā)病、腎移植前透析方式、PTX/MWA距腎移植時間、術(shù)式等。實驗室資料:術(shù)前和術(shù)后1天、1月、3月、6月、12月的血鈣、血磷、堿性磷酸酶(ALP)、iPTH、SCr化驗指標(biāo),術(shù)后并發(fā)癥及復(fù)發(fā)情況。

目前對于PTX和MWA治療THPT,其手術(shù)成功、術(shù)后持續(xù)性和復(fù)發(fā)性HPT的定義尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),本研究以手術(shù)后第1天血iPTH是否降至正常范圍為界限[5]。手術(shù)成功定義為術(shù)后第1天iPTH降至正常范圍(iPTH≤88 pg/mL);術(shù)后持續(xù)性HPT為術(shù)后第1天iPTH高于參考范圍的高限>88 pg/mL。術(shù)后復(fù)發(fā)性HPT定義為術(shù)后第1天iPTH降至正常范圍,后又升高>88 pg/mL。

生化指標(biāo)血清鈣(參考范圍2.0～2.75 mmol/L),校正鈣mmol/L=實測鈣mmol/L+(40-白蛋白g/L)×0.02,血清磷(參考范圍0.81～1.78 mmol/L),ALP(參考范圍40～150 IU/L),血清iPTH(參考范圍12～88 pg/mL)。

術(shù)后處理所有病例術(shù)后住院觀察,連續(xù)三天每日監(jiān)測血鈣、磷、ALP和腎功能,根據(jù)血鈣水平?jīng)Q定是否補鈣治療。補鈣方案:靜脈或口服碳酸鈣、骨化三醇,保持血清總鈣>1.8 mmol/L,藥物劑量根據(jù)血鈣水平調(diào)整,隨訪監(jiān)測并維持血鈣在正常范圍。術(shù)后第1天、3天、7天監(jiān)測iPTH,出院后1月、3月、6月、12月監(jiān)測血鈣、磷、ALP、iPTH和腎功能。腎移植后持續(xù)性或復(fù)發(fā)性HPT的處理:根據(jù)患者的臨床癥狀、化驗指標(biāo)及手術(shù)指征給予觀察、口服西那卡塞、再次PTX或MWA治療。

統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用《SPSS 24.0》軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示;不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以M(Q1,Q3)表示;符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用t檢驗或重復(fù)測量方差分析進行比較,不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用非參數(shù)檢驗中Wilcoxon秩和檢驗和Friedman Test檢驗方法進行差異檢驗。分類變量以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示,組間差異采用卡方檢驗或Fisher精確概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般臨床資料兩家醫(yī)院共手術(shù)治療THPT患者46例,其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的PTX共12例,PTX術(shù)式在開始研究的前2年主要選擇的是SPTX,以后由于術(shù)后復(fù)發(fā),以TPTX和TPTX+AT為主,總結(jié)病例中SPTX 5例、TPTX 4例、TPTX+AT 3例。MWA 20例,每次手術(shù)處理1～3個增大的甲狀旁腺。最終納入病例的基線特征見表1,兩組患者年齡、性別、原發(fā)病、透析齡、透析方式、腎移植距PTX/MWA時間、腎移植前iPTH、甲狀旁腺結(jié)節(jié)、甲狀旁腺術(shù)前血iPTH、鈣、磷、ALP、SCr均無統(tǒng)計學(xué)差異。

表1 腎移植后THPT患者基線特征

手術(shù)前后生化指標(biāo)變化

PTX組 術(shù)后1天iPTH較術(shù)前明顯下降,術(shù)后1月有所升高,之后又逐步下降趨勢,Friedman Test檢驗結(jié)果表明手術(shù)前后各時間點間iPTH差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),術(shù)后各時間點iPTH中值之間波動不顯著,但均顯著低于術(shù)前(圖1)。ALP在手術(shù)后呈下降趨勢,Friedman Test檢驗結(jié)果不同時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。方差分析結(jié)果顯示,不同時間點測得的血鈣有差異(P<0.01),成對比較結(jié)果為PTX后各時間測得的血鈣均值均低于手術(shù)前(P均<0.01)。血磷在PTX前后不同時間點測量的均值差異不大(P=0.074),在術(shù)后3月達最低,之后逐漸升高。本組患者SCr水平比較平穩(wěn),時間效應(yīng)上未有顯著波動(P=0.656)(表2)。

表2 12例PTX患者不同時間點生化指標(biāo)變化

MWA組 MWA治療后iPTH較術(shù)前明顯下降,術(shù)后1月有所升高,之后iPTH保持平穩(wěn),MWA治療前后不同時間點iPTH間差異經(jīng)Friedman Test檢驗有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。MWA治療后ALP較術(shù)前呈逐漸下降趨勢(P<0.01)。本組患者術(shù)前同樣存在高血鈣情況,治療前后不同測試時間的血鈣有差異(P=0.021),方差分析成對比較結(jié)果顯示術(shù)后后各時間點血鈣均值均低于治療前(P均<0.01)。血磷平均水平在時間效應(yīng)上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)方差分析發(fā)現(xiàn)SCr在時間效應(yīng)上變化有統(tǒng)計學(xué)意義(F=9.188,P<0.01)，而成對比較結(jié)果顯示，僅治療后12月測量的SCr均值與治療后6個月間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.029),其余各時間點肌酐差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表3 20例MWA患者不同時間點生化指標(biāo)變化

手術(shù)前后iPTH變化趨勢、手術(shù)成功率及復(fù)發(fā)情況PTX 治療12例,術(shù)后第1天iPTH較術(shù)前明顯下降(圖1)。PTX手術(shù)成功率58.33%(7/12),其中2例患者術(shù)后1月內(nèi)iPTH再次升高考慮復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率28.57%(2/7),此2例患者復(fù)發(fā)后口服西那卡塞治療;術(shù)后持續(xù)性HPT占41.67%(5/12),后期隨訪中一年后1例再次行PTX術(shù),2例行MWA術(shù),1例口服西那卡塞,1例未接受藥物治療,保持隨訪觀察。PTX組術(shù)后未發(fā)生外科并發(fā)癥,如切口感染、切口出血、喉返神經(jīng)損傷等,無手術(shù)相關(guān)死亡發(fā)生。

圖1 腎移植后12例THPT患者PTX治療前后iPTH變化趨勢PTX:甲狀旁腺切除術(shù);THPT:三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進;iPTH:全段甲狀旁腺激素

MWA治療20例,術(shù)后第1天iPTH較術(shù)前明顯下降 (圖2)。MWA手術(shù)成功率65%(13/20),其中9例患者術(shù)后1月內(nèi)iPTH再次升高考慮復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率69.23%(9/13),此9例患者中1例再次行MWA術(shù),3例行PTX術(shù),2例口服西那卡塞治療,3例未接受藥物治療,保持隨訪觀察;術(shù)后持續(xù)HPT占比35%(7/20),后期隨訪中1例再次行MWA,3例行PTX術(shù),2例口服西那卡塞治療,1例未接受藥物治療,保持隨訪觀察。MWA組未發(fā)生嚴(yán)重神經(jīng)和血管損傷、皮膚灼傷、嚴(yán)重出血和手術(shù)相關(guān)死亡發(fā)生。

圖2 腎移植后20例THPT患者MWA治療前后iPTH變化趨勢MWA:微波消融術(shù);THPT:三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進;iPTH:全段甲狀旁腺激素

與MWA組相比,PTX組術(shù)后復(fù)發(fā)率更低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.039,P=0.089)。

討 論

本研究結(jié)果表明PTX和MWA兩種不同手術(shù)方式均能明顯改善腎移植后THPT帶來的高iPTH和高鈣血癥,降低ALP水平,且對移植腎功能無影響。與MWA相比,PTX術(shù)后THPT復(fù)發(fā)率更低。

目前國內(nèi)外并無大規(guī)模THPT發(fā)病率的數(shù)據(jù),一項來自加拿大對1 000例腎移植受者的回顧性研究顯示,iPTH>10 pmol/L的患病率在腎移植后第1年為47.6%[6]。腎移植后THPT特點是甲狀旁腺腺體在結(jié)節(jié)性增生基礎(chǔ)上,存在單發(fā)或多發(fā)的高功能腺瘤,PTH自主分泌狀態(tài)[7-9],出現(xiàn)持續(xù)性高PTH、高血鈣和腎臟過度排磷導(dǎo)致的低血磷.導(dǎo)致移植腎鈣化,移植腎結(jié)石,移植腎失功風(fēng)險增加[10-13]。

THPT的藥物治療主要為擬鈣劑西那卡塞,但尚缺乏隨機對照研究證據(jù)支持。PTX是解決THPT的有效方法,腎移植術(shù)后12月以上,且發(fā)生高鈣血癥藥物治療無效時應(yīng)該考慮積極PTX治療[5,14]。本研究顯示，PTX能有效降低高PTH和高血鈣,降低ALP,有升高血磷作用,但由于這項指標(biāo)術(shù)前并無顯著異常,所以PTX術(shù)后同術(shù)前相比未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義。我們以術(shù)后第1天iPTH是否降至正常范圍為界限(iPTH≤88 pg/mL),研究顯示PTX的成功率為58.33%,由于開展工作早期顧慮，避免過多切除甲狀旁腺會導(dǎo)致長期的甲狀旁腺功能低下和低鈣血癥對于遠(yuǎn)期預(yù)后影響,主要采取了SPTX術(shù)式未處理全部的甲狀旁腺,只是處理增大的腺體有關(guān),后期處理了更多的腺體,也明顯提高了手術(shù)成功率。本研究樣本量較小，有待于今后病例積累明確究竟哪種術(shù)式成功率更高,并且能長期有效控制腎移植后THPT及長期獲益。

對于PTX對腎功能的影響,有研究發(fā)現(xiàn)PTX后移植腎功能持續(xù)惡化,術(shù)后SCr未能恢復(fù)至基線水平[15-16],也有研究報道PTX后移植腎功能短暫下降,后又恢復(fù)至基線水平[17],這可能與術(shù)式的選擇,PTX下降幅度,術(shù)前腎功能等相關(guān)。我們的資料顯示PTX術(shù)后SCr在術(shù)后1天有小幅度升高,但在術(shù)后3月均回落至術(shù)前水平,在12月內(nèi)各個時間點SCr與術(shù)前比較無統(tǒng)計學(xué)差異,可以認(rèn)為該治療對腎功能無明顯影響。

超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮MWA是治療嚴(yán)重HPT的有效方法[18-20]。我們在國內(nèi)率先開展的此項研究顯示,MWA能有效改善腎移植術(shù)后高iPTH、高鈣,降低ALP水平,對移植腎功能無影響。但存在術(shù)后易復(fù)發(fā)的傾向,我們研究顯示MWA手術(shù)成功率65%,復(fù)發(fā)率高(69.23%),這可能與微波消融處理甲狀旁腺增生組織不夠徹底有關(guān)。雖然卡方檢驗提示PTX組和MWA組復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.089),可能與樣本量較小有關(guān),有關(guān)工作還需要進一步積累經(jīng)驗。

本研究存在一定的局限性。(1)THPT本身發(fā)病率不高,研究樣本量小可能會造成結(jié)果偏倚,需要更大規(guī)模的研究來評估兩種治療方式的有效性和安全性。(2)回顧性研究隨訪時間12月,未能說明兩種術(shù)式對患者長期移植腎功能及生存的影響。(3)這是一項回顧性研究,治療不是隨機分配的,部分患者為避免PTX全麻手術(shù)并發(fā)癥選擇MWA治療,這可能導(dǎo)致了選擇偏差。隨著我國腎衰竭患者不斷增多,腎移植受者數(shù)量也逐漸增多,大家不斷提高了對THPT危害的認(rèn)識,使這項工作有著非常積極的意義。

小結(jié):本研究顯示PTX和MWA均可有效地改善腎移植術(shù)后高iPTH、高鈣血癥,降低ALP水平,是治療腎移植術(shù)后THPT安全有效的方法,且對移植腎功能無明顯影響。與MWA相比,PTX術(shù)后THPT復(fù)發(fā)率可能更低。