特利加壓素聯(lián)合托伐普坦治療乙型肝炎肝硬化并發(fā)肝腎綜合征的療效

聶翠芳 趙傳蕓 楊圣強(qiáng)

泰安市中心醫(yī)院 1.感染科；2.麻醉科，山東 泰安 271000

肝硬化是臨床中極為常見的一種主要由肝炎病毒感染所致的以彌漫性肝損害為主要特征的肝臟疾病［1］，分為兩個階段，即代償期和失代償期。肝硬化失代償期由代償期進(jìn)一步加重形成，是肝病發(fā)展的終末期，臨床主要表現(xiàn)為肝功能的明顯異常和門靜脈高壓，預(yù)后差、生存率低，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量［2］。肝腎綜合征是肝硬化失代償階段最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是腎灌注不足所致的腎前性、功能性腎功能不全，以少尿或無尿、腎小球濾過率降低、氮質(zhì)血癥、稀釋性低鈉血癥等為主要臨床表現(xiàn)［3］，預(yù)后差、死亡率高，存活率低于5%，分為Ⅰ型（急進(jìn)型）和Ⅱ型（漸進(jìn)性），以Ⅱ型為主。特利加壓素是血管加壓素的衍生物，其降低門靜脈壓力的主要機(jī)制是使內(nèi)臟血管收縮、減少滲出，同時能改善腎臟的血流量以及腎小球濾過率，是國內(nèi)外報道的較為理想的血管加壓素類藥物［4］。托伐普坦作為一種水通道蛋白的調(diào)節(jié)劑，通過抑制集合管對水的重吸收提高血Na+濃度，改善腎功能和預(yù)后［5］。本研究選擇肝腎綜合征患者60例進(jìn)行分析，旨在研究特利加壓素聯(lián)合托伐普坦治療肝腎綜合征的效果。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2019年12月在泰安市中心醫(yī)院住院的符合乙型肝炎肝硬化并發(fā)肝腎綜合征納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共60例作為研究對象，隨機(jī)分為對照組30例、觀察組30例。對照組男18例，女12例，年齡33～68（52.4±7.9）歲；觀察組男20例，女10例，年齡35～67（54.1±8.2）歲。入組病例均患有乙型肝炎肝硬化同時合并肝腎綜合征（Ⅱ型），且兩組患者在性別及年齡方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：全部入組病例均符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會制定的“肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的治療指南”關(guān)于肝腎綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，即：肝硬化合并腹水；無休克；血肌酐（Serum creatinine,Scr）升高大于基線水平50%以上，＞1.5 mg/dL（133μmol/L）；至少停用2 d利尿劑（如使用利尿劑）并使用人血白蛋白1 g/（kg·d），直到最大100 g/d擴(kuò)容后腎功能無持續(xù)性改善（Scr＜133μmol/L）；近期無腎毒性藥物使用史（NSAIDs、氨基甙類抗菌藥物、造影劑等）；無腎實質(zhì)疾病；且門靜脈主干內(nèi)徑＞1.4 cm，血白蛋白≥32.0 g/L。所有患者知情同意。該研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有肝性腦病、消化道大出血、細(xì)菌性腹膜炎的患者；患有高血壓、心腦血管疾病、惡性腫瘤、原發(fā)性腎病、糖尿病、妊娠的患者；患有精神疾病及溝通障礙的患者；對本研究藥物過敏的患者。

1.2 研究方法

兩組患者均進(jìn)行抗病毒、抗纖維化、保肝等基礎(chǔ)治療，對照組口服呋塞米（20 mg，2次/d）和螺內(nèi)酯（40 mg，3次/d）；觀察組行特利加壓素加托伐普坦治療：將1 mg特利加壓素溶入50 mL 5%葡糖糖注射液中，混勻后輸液泵持續(xù)泵入4～6 h，2次/d；口服托伐普坦（15 mg，1次/d）。2組患者均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者均在治療前以及治療2周后對下列指標(biāo)進(jìn)行檢測：①24 h尿量；②腎功能指標(biāo)：Scr、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（CysC）、血Na+；③門靜脈血流動力學(xué)：彩超下檢測門靜脈主干內(nèi)經(jīng)（DPV），通過血液流速計算門脈主干的血流量（QPV），血流量計算公式：血流量=流速×血管橫截面積。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行處理，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對樣本t檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后24 h尿量變化

治療前兩組患者24 h尿量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者24 h尿量明顯增加，而對照組增加不明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 觀察組和對照組治療前后24 h尿量變化（±s，mL/d）

表1 觀察組和對照組治療前后24 h尿量變化（±s，mL/d）

注：觀察組：口服呋塞米和螺內(nèi)酯治療；對照組：特利加壓素加托伐普坦治療

組別觀察組對照組t P n 30 30治療前732.6±151.9 747.2±153.5 0.370 0.713治療后2475.7±190.5 822.5±164.3 35.995＜0.001 t 47.278 1.834 P＜0.001 0.072

2.2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)的變化

治療前兩組患者血Scr、BUN、Cys C、Na+濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后對照組患者各項指標(biāo)變化不明顯，觀察組患者的血Scr、BUN、Cys C濃度明顯下降，Na+濃度明顯上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2～3。

表2 觀察組和對照組治療前后血Cys C、Na+濃度變化（±s）

表2 觀察組和對照組治療前后血Cys C、Na+濃度變化（±s）

注：觀察組：口服呋塞米和螺內(nèi)酯治療；對照組：特利加壓素加托伐普坦治療。Cys C：胱抑素

組別觀察組對照組t P n 30 30 Cys C（mg/L）治療前3.12±1.30 3.29±1.23 0.520 0.605治療后1.38±0.35 3.08±1.12 7.935＜0.001 t 7.079 0.691 P＜0.001 0.492 Na+（mmol/L）治療前129.5±6.9 130.1±7.2 0.330 0.743治療后137.1±9.2 131.6±6.8 2.633 0.011 t 3.620 0.830 P 0.001 0.410

2.3 兩組患者治療前后門靜脈血流動力學(xué)變化

兩組患者治療前門靜脈主干內(nèi)徑及血流量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后門靜脈主干內(nèi)徑、血流量均下降，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對照組患者在治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表3 觀察組和對照組治療前后Scr、BUN濃度變化（±s）

表3 觀察組和對照組治療前后Scr、BUN濃度變化（±s）

注：觀察組：口服呋塞米和螺內(nèi)酯治療；對照組：特利加壓素加托伐普坦治療。Scr：血肌酐；BUN：血尿素氮

組別觀察組對照組t P n 30 30 Scr（μmol/L）治療前181.15±45.23 183.21±50.16 0.167 0.868治療后116.17±68.24 169.20±69.15 2.990 0.004 t 4.347 0.898 P＜0.001 0.373 BUN（mmol/L）治療前15.85±2.89 16.10±2.78 0.341 0.734治療后7.16±3.05 15.15±2.89 10.415＜0.001 t 11.328 1.298 P＜0.001 0.200

表4 觀察組和對照組治療前后DPV、QPV變化（±s）

表4 觀察組和對照組治療前后DPV、QPV變化（±s）

注：觀察組：口服呋塞米和螺內(nèi)酯治療；對照組：特利加壓素加托伐普坦治療。DPV：門靜脈主干內(nèi)徑；QPV：門靜脈主干血流量

組別觀察組對照組t P n 30 30 DPV（mm）治療前15.16±1.89 14.98±1.72 0.386 0.701治療后12.21±2.95 14.79±1.81 4.083＜0.001 t 4.612 0.305 P＜0.001 0.762 QPV（mL/s）治療前15.48±5.10 15.61±5.32 0.097 0.923治療后11.98±4.06 15.12±5.07 2.648 0.010 t 2.941 0.365 P 0.005 0.716

3 討論

肝硬化主要是由噬肝病毒感染導(dǎo)致的肝臟疾病，組織學(xué)特征為彌漫性肝組織纖維化、假小葉形成和再生結(jié)節(jié)。肝腎綜合征是肝硬化失代償階段重要的并發(fā)癥之一，發(fā)生率占失代償期肝硬化的50%～70%，存活率低于5%，積極治療肝腎綜合征對于改善肝硬化失代償階段患者的預(yù)后、延長患者生存期、提高患者生活質(zhì)量意義重大。

肝硬化門脈高壓導(dǎo)致內(nèi)臟擴(kuò)血管物質(zhì)增加，引起內(nèi)臟血管擴(kuò)張，全身血液循環(huán)出現(xiàn)嚴(yán)重的動脈灌注不足，腎低灌注刺激縮血管系統(tǒng)激活，引起腎血管收縮，腎功能下降。門靜脈高壓引起的循環(huán)障礙使腸黏膜受損，腸道吸收的內(nèi)毒素明顯增加，并通過門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致腎臟入球小動脈劇烈收縮，使腎血流量明顯下降，引起尿量減少［7］，甚至腎功能衰竭，血肌酐、尿素氮、胱抑素C濃度因腎小球濾過減少而升高，并出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、鈉離子水平降低。

特利加壓素是合成的血管加壓素的衍生物，可與血管平滑肌上的V1受體結(jié)合，收縮內(nèi)臟血管，改善血流動力學(xué)，降低門靜脈壓力，增加有效循環(huán)血容量，增加腎血流，增加尿量，減少腹水量［8］，糾正電解質(zhì)紊亂［9］。研究發(fā)現(xiàn)，特利加壓素可以通過將其劑量控制在有效范圍，而極少引起血流動力學(xué)嚴(yán)重不良反應(yīng)［10］。Cavallin等［11］研究表明，特利加壓素能逆轉(zhuǎn)肝腎綜合征，提高患者生存率。托伐普坦為選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，通過阻滯抗利尿激素與腎臟集合管V2受體的結(jié)合，阻斷其活性，抑制cAMP的生成以及聚積，阻止由V2受體介導(dǎo)的腎對水的重吸收，尿液的滲透壓降低，從而增加尿中水的排泄，減少水潴留，使容量負(fù)荷下降，而對電解質(zhì)無明顯影響，尿排泄鈉、鉀的量以及血鉀水平無顯著變化，從而達(dá)到利尿的效果，整個過程中鈉未排泄，故可提高血鈉水平［12］。Katsumata等［13］也證明，應(yīng)用托伐普坦后患者尿量增加、體質(zhì)量減輕，但未出現(xiàn)腎功能惡化。Tominaga等［14］也認(rèn)為托伐普坦聯(lián)合利尿劑利尿效果更佳。多項研究表明，常規(guī)利尿劑治療肝腎綜合征效果不佳，且有可能加重腎損害，但托伐普坦可使患者尿量增加，糾正低鈉血癥，延緩腎功能惡化，幾乎不影響心臟功能。

本研究對入組的所有肝腎綜合征患者均行保肝、抗病毒等常規(guī)治療，觀察組給予特利加壓素聯(lián)合托伐普坦治療，對照組給予基礎(chǔ)利尿劑呋塞米、螺內(nèi)酯聯(lián)合治療，治療前兩組患者24 h尿量以及血肌酐、尿素氮、胱抑素C、Na+濃度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療2周后，觀察組患者24 h尿量顯著增加，Scr、BUN、Cys C水平明顯下降，血Na+水平明顯升高；觀察組患者治療后門靜脈主干內(nèi)徑、血流量均較治療前明顯降低，而對照組治療前后變化不明顯，觀察組治療效果明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，特利加壓素聯(lián)合托伐普坦可以增加肝腎綜合征患者的尿量，減輕腹脹，改善腎功能，糾正低鈉血癥，降低門靜脈壓力，從而使肝腎綜合征患者生活質(zhì)量得到提高，生存期得以延長，值得臨床推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突