脊髓損傷后認(rèn)知障礙相關(guān)危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

賈澤煊，宋丹

(西藏民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西藏高原相關(guān)疾病分子遺傳機(jī)制與干預(yù)研究省級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 咸陽 712082)

脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)的救治與康復(fù)是涉及國(guó)計(jì)民生的重大公共健康問題之一。我國(guó)2016年SCI年齡標(biāo)化發(fā)病率為234/10萬，較1990年增加30.6%，總數(shù)達(dá)3 739 610例，居世界首位[1]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，SCI患者運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)出現(xiàn)了突破性的進(jìn)展，使得多數(shù)患者殘疾減少和預(yù)期壽命延長(zhǎng)[2]。然而，SCI康復(fù)并非簡(jiǎn)單等同于運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，其中非運(yùn)動(dòng)障礙，尤其是認(rèn)知障礙，也是困擾患者回歸社會(huì)的羈絆。據(jù)統(tǒng)計(jì)，高達(dá)64%的SCI患者出現(xiàn)程度不等的認(rèn)知障礙，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的13倍[3]。SCI后認(rèn)知障礙從康復(fù)、職業(yè)、社交、精神心理等多個(gè)維度嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，給國(guó)家醫(yī)保體系及社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來了極大的負(fù)擔(dān)[4]。因此，積極探索其病理生理機(jī)制和危險(xiǎn)因素，有利于SCI患者的全面康復(fù)。

1 SCI后認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素

1.1 年齡年齡不僅是SCI的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且也對(duì)認(rèn)知障礙的類型和程度有一定影響[5]。研究發(fā)現(xiàn)，45歲以上創(chuàng)傷性SCI患者出現(xiàn)阿爾茨海默病和相關(guān)癡呆的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[6]。但Huang等[7]對(duì)于18歲以上SCI患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)并未增加，但發(fā)生其他類型癡呆的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。造成兩者之間差異的原因可能是各研究入組年齡不同，后者入組年齡小于前者。

1.2 病程病程對(duì)SCI后認(rèn)知功能恢復(fù)有一定的影響。通過評(píng)價(jià)亞急性和慢性SCI患者的認(rèn)知功能發(fā)現(xiàn)，慢性組認(rèn)知功能受損更為嚴(yán)重，受損的領(lǐng)域更廣[8-9]。而Krebs等[10]認(rèn)為隨著康復(fù)時(shí)間的推移，患者注意力、信息加工速度、閱讀流暢性和視覺空間表現(xiàn)可能存在不同程度的恢復(fù)?？梢钥闯鯯CI后認(rèn)知康復(fù)是一個(gè)需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和干預(yù)的過程。

1.3 嚴(yán)重程度SCI嚴(yán)重程度對(duì)認(rèn)知障礙的影響看法不一。對(duì)比四肢癱瘓、截癱患者和健康對(duì)照組各認(rèn)知領(lǐng)域的改變發(fā)現(xiàn)，不同程度的SCI造成受損的認(rèn)知領(lǐng)域是不同的。截癱患者體現(xiàn)在學(xué)習(xí)和記憶領(lǐng)域，四肢癱瘓患者則處理任務(wù)速度上，兩組均有語言流暢性的降低[11]。這與Sachdeva等[12]的薈萃分析結(jié)果一致。Sedda等[13]解釋這一現(xiàn)象為，SCI后截癱患者被迫以非正常體位(如輪椅)探索空間時(shí)，其空間關(guān)系發(fā)生變化，對(duì)空間界限感知力和速度下降，導(dǎo)致日常任務(wù)執(zhí)行能力下降。

但是，也有研究發(fā)現(xiàn)，四肢癱瘓患者有顯著的認(rèn)知障礙，而截癱患者則并沒有認(rèn)知障礙[14]。這種異質(zhì)性可能與目前SCI嚴(yán)重程度以運(yùn)動(dòng)癥狀為主，然而無論是影像學(xué)還是臨床癥狀評(píng)定其神經(jīng)缺損程度仍不精準(zhǔn)[15]。

1.4 血管功能失調(diào)SCI可以導(dǎo)致自主神經(jīng)障礙，引起血壓、血管收縮/舒張紊亂，出現(xiàn)急、慢性血管功能失調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)血管性認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展。Nightingale等[16]發(fā)現(xiàn)SCI患者的記憶和執(zhí)行功能明顯下降，其與SCI后導(dǎo)致的直立性低血壓及血壓不穩(wěn)定的程度相關(guān)。Wecht等[14]證實(shí)SCI改變了收縮壓和舒張期腦血流速，對(duì)信息處理速度、注意力保持和視覺工作記憶有顯著影響。而且有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能改善SCI患者神經(jīng)血管功能失調(diào)，從而改善認(rèn)知障礙[17]。因此，SCI后應(yīng)監(jiān)測(cè)并及時(shí)改善血壓、血流和血管功能。

1.5 精神心理因素SCI會(huì)不同程度加重患者的精神心理疾病。SCI患者發(fā)生幾乎所有類型心理疾病的概率都會(huì)顯著升高，包括焦慮癥、抑郁癥、酒精依賴、藥物依賴、心因性疼痛、失眠等疾病[18-19]。研究發(fā)現(xiàn)，831例SCI患者中有16.2%符合重度抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，表明SCI患者的抑郁癥發(fā)病率高、癥狀重，易誘發(fā)認(rèn)知障礙[20]。Carlozzi等[21]發(fā)現(xiàn)SCI后焦慮與工作記憶下降有關(guān)，疲勞與延遲記憶較差有關(guān)，焦慮及疲勞均與自我認(rèn)知降低有關(guān)；疼痛則與較低的注意力相關(guān)。廖晨霞等[22]發(fā)現(xiàn)抑郁程度、疲勞程度、睡眠質(zhì)量較差與認(rèn)知呈負(fù)相關(guān)，與自我效能水平和社會(huì)支持程度與認(rèn)知呈正相關(guān)。認(rèn)知障礙也會(huì)引起心理問題，Pasipanodya等[23]發(fā)現(xiàn)，較重認(rèn)知損傷的患者有較低的生活滿意度和較重的抑郁癥狀。SCI后認(rèn)知障礙對(duì)生活質(zhì)量評(píng)分的影響主要集中在身體功能和癥狀上，而患者對(duì)生活質(zhì)量、幸福感和身體健康評(píng)分未受到較大影響，這可能是由于患者的自我調(diào)節(jié)[12,24]，或者是評(píng)分不適用于SCI后評(píng)價(jià)所致的“天花板效應(yīng)”[13]。但是，在控制情緒評(píng)分影響和排除顱腦損傷的條件下，慢性SCI患者認(rèn)知仍顯著低于對(duì)照組，說明SCI后造成認(rèn)知障礙有更多復(fù)雜的影響因素。

1.6 睡眠呼吸暫停綜合征呼吸功能也會(huì)影響SCI患者認(rèn)知受損。阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是四肢癱瘓患者中最常見的睡眠呼吸障礙形式，其可能通過需氧飽和度降低導(dǎo)致患者認(rèn)知受損[25]。

1.7 SCI治療措施SCI治療措施分為非康復(fù)治療、康復(fù)治療兩大類。在非康復(fù)治療中，抗毒蕈堿藥物和加巴噴丁均會(huì)影響認(rèn)知功能，經(jīng)皮脛神經(jīng)刺激(調(diào)節(jié)膀胱功能)以及改善炎癥的飲食調(diào)整未對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生影響，而住院康復(fù)干預(yù)對(duì)認(rèn)知起到了康復(fù)作用，雖然影響很小[26]。巴氯芬，一種γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑，鞘內(nèi)給藥主要用于慢性SCI患者肌張力障礙治療，長(zhǎng)期鞘內(nèi)應(yīng)用巴氯芬能顯著改善患者短期聽說記憶和邏輯記憶[27]。在運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療中，Maresca等[28]報(bào)道1例接受虛擬現(xiàn)實(shí)訓(xùn)練康復(fù)的不完全性頸髓損傷的患者，通過患者對(duì)空間和時(shí)間關(guān)系的適應(yīng)，不僅提高了運(yùn)動(dòng)和平衡能力，同時(shí)也改善了注意力、記憶力和執(zhí)行功能以及抑郁狀態(tài)。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 顱腦損傷創(chuàng)傷性腦損傷被證實(shí)是SCI患者認(rèn)知受損的主要原因之一。20世紀(jì)80年代，研究人員就注意到部分SCI患者可以發(fā)生認(rèn)知障礙。但礙于當(dāng)時(shí)輔助檢查和研究條件的限制，將認(rèn)知障礙主要?dú)w因于伴發(fā)的顱腦損傷，后來影像學(xué)證實(shí)外傷性SCI通常伴發(fā)顱腦損傷[13]。因此，在SCI患者的治療和康復(fù)過程中應(yīng)重視對(duì)顱腦損傷的判別。然而在排除創(chuàng)傷性顱腦損傷影響后，仍有一部分SCI患者會(huì)發(fā)生認(rèn)知障礙[29]。這提示除顱腦損傷之外，其他因素也影響著SCI后患者的認(rèn)知。因此，在研究SCI后認(rèn)知的影響因素時(shí)，排除顱腦腦損傷的干擾顯得十分必要。

2.2 逆行性腦改變，腦組織神經(jīng)變性增加、再生減少SCI后發(fā)生的逆行性腦改變會(huì)造成認(rèn)知受損。Ziegler等[30]通過跟蹤患者M(jìn)RI影像學(xué)變化和臨床癥狀發(fā)現(xiàn)，SCI患者在2 a后脊髓萎縮減緩，癥狀基本穩(wěn)定；但大腦的灰質(zhì)、白質(zhì)仍在繼續(xù)萎縮，且丘腦萎縮的同時(shí)伴有明顯的鐵沉積；同時(shí)發(fā)現(xiàn)脊髓和大腦皮層的髓鞘含量也逐漸減少。汪晶[31]發(fā)現(xiàn)SCI后多處灰質(zhì)發(fā)生萎縮，其中右側(cè)額下回三角部與注意功能有關(guān)，與認(rèn)知及執(zhí)行功能相關(guān)皮質(zhì)的神經(jīng)活動(dòng)性降低。Wang等[32]發(fā)現(xiàn)SCI會(huì)引起皮層多發(fā)灰質(zhì)萎縮，且萎縮與心理和認(rèn)知障礙相關(guān)。其中，神經(jīng)炎癥反應(yīng)、遠(yuǎn)隔部位細(xì)胞凋亡、細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)等機(jī)制參與了這一病理生理過程。

2.2.1神經(jīng)炎癥反應(yīng) SCI會(huì)引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，繼而引起認(rèn)知的改變。病理上，SCI后30 min損傷脊髓節(jié)段局部即可出現(xiàn)急性組織壞死(原發(fā)性損傷)，伴局部血脊髓屏障的破壞，并可產(chǎn)生急性繼發(fā)性損傷，加重局部及周圍組織炎癥及細(xì)胞死亡[15]。同時(shí)，Jure等[33]通過大鼠胸椎脊髓鉗夾模型發(fā)現(xiàn)不同程度SCI引起的腦部灰質(zhì)改變也不同：輕度損傷未引起灰質(zhì)變化，中度SCI減少海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生；海馬部分區(qū)域發(fā)生小膠質(zhì)細(xì)胞激活和星形膠質(zhì)細(xì)胞增多，重度SCI則會(huì)導(dǎo)致齒狀回小膠質(zhì)細(xì)胞激活和星形膠質(zhì)細(xì)胞增多。Schneider等[34]通過皮下注射同種異體脊髓組織，使大鼠血清中產(chǎn)生針對(duì)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的自身抗體，導(dǎo)致腦和脊髓中促炎細(xì)胞因子表達(dá)增多，誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生變性和退行性病變，引起記憶障礙。這表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫炎癥反應(yīng)可能是SCI引起認(rèn)知障礙的機(jī)制之一。

通過對(duì)SCI后神經(jīng)炎癥反應(yīng)進(jìn)行干預(yù)，可以有效改善認(rèn)知。Li等[35]預(yù)先用集落刺激因子1受體拮抗劑PLX5622耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞后對(duì)小鼠行脊髓打擊，發(fā)現(xiàn)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞可顯著降低SCI后脊髓和大腦的神經(jīng)急慢性炎癥反應(yīng)，改善認(rèn)知、抑郁樣行為和運(yùn)動(dòng)功能。Jure等[36]證實(shí)腺病毒轉(zhuǎn)染胰島素樣生長(zhǎng)因子1能夠通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的分化，改善神經(jīng)炎癥，逆轉(zhuǎn)SCI后的海馬改變和認(rèn)知障礙。這些結(jié)果證明了SCI后神經(jīng)炎癥反應(yīng)是逆行性腦損傷和功能減退的重要機(jī)制，也表明通過干預(yù)炎癥反應(yīng)可改善SCI后腦部神經(jīng)損傷、提高神經(jīng)功能。

SCI的繼發(fā)炎癥也可引發(fā)其他腦功能障礙，其各項(xiàng)功能更會(huì)影響到認(rèn)知的總體評(píng)價(jià)結(jié)果。Feng等[37]發(fā)現(xiàn)大鼠SCI后導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)皮層小膠質(zhì)細(xì)胞激活并分泌大量的一氧化氮，其調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)相關(guān)蛋白，會(huì)誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元鐵沉積，觸發(fā)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元程序性死亡。眾所周知，SCI模型動(dòng)物認(rèn)知評(píng)價(jià)中，運(yùn)動(dòng)功能的影響占據(jù)較大的權(quán)重。Lin等[38]通過小鼠脊髓半切模型發(fā)現(xiàn)，損傷8 h嗅球中星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物膠質(zhì)原纖維酸性蛋白、神經(jīng)干細(xì)胞標(biāo)志物和促炎介質(zhì)表達(dá)上調(diào)；嗅覺受體、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)下降，表明SCI早期誘發(fā)了嗅球炎癥反應(yīng)和神經(jīng)損傷，可能影響嗅覺。而嚙齒動(dòng)物的嗅覺在其認(rèn)知事物的過程中起著重要的作用，直接影響了模型動(dòng)物的認(rèn)知評(píng)價(jià)結(jié)果[17]。

2.2.2遠(yuǎn)隔部位細(xì)胞凋亡 遠(yuǎn)隔部位神經(jīng)元凋亡可能引起SCI后認(rèn)知障礙，加上神經(jīng)炎癥反應(yīng)擴(kuò)大了腦神經(jīng)受損的范圍與程度。羅澤汝心[39]發(fā)現(xiàn)大鼠SCI后4周大腦內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路相關(guān)蛋白表達(dá)上調(diào)，前腦皮質(zhì)和海馬各區(qū)域神經(jīng)元數(shù)量減少、形態(tài)異常；損傷后8周大鼠出現(xiàn)學(xué)習(xí)、記憶能力受損并伴有焦慮、抑郁情緒。Soltani等[40]證明急性SCI后大鼠的海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生、干細(xì)胞和節(jié)律相關(guān)受體(NMDA，GABA，Muscarinic1)的表達(dá)明顯減少，同時(shí)CA1、CA3及齒狀回區(qū)細(xì)胞凋亡明顯增多，并改變了海馬節(jié)律的功率和最大頻率，海馬區(qū)的細(xì)胞凋亡、受體減少及節(jié)律改變對(duì)認(rèn)知可產(chǎn)生一定的影響。

2.2.3細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì) SCI后可以激活促炎因子，引起認(rèn)知障礙。趨化因子配體21(cysteine-cysteine chemokine ligand 21，CCL21)是在淋巴結(jié)和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的一種趨化因子，促進(jìn)炎癥細(xì)胞歸巢作用。Wu等[41]發(fā)現(xiàn)脊髓沖擊損傷導(dǎo)致小鼠腦組織中CCL21水平增高，激活了M1型小膠質(zhì)細(xì)胞，引發(fā)慢性神經(jīng)炎癥；同時(shí)皮層和海馬神經(jīng)元和齒狀回神經(jīng)發(fā)生減少，神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加；最終出現(xiàn)認(rèn)知障礙及抑郁樣行為。進(jìn)一步研究推測(cè)其機(jī)制可能是，脊髓神經(jīng)元受損后，軸突運(yùn)輸含CCL21囊泡到達(dá)遠(yuǎn)端釋放，觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞激活、促炎因子釋放，引起遠(yuǎn)端炎癥和神經(jīng)損傷[42]。臨床上，急性SCI患者入院24 h內(nèi)血清CCL21水平升高，其水平與SCI后3月認(rèn)知評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[43]。此外，脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，具有抗糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥的作用。SCI患者血清脂聯(lián)素水平顯著降低，與3個(gè)月時(shí)認(rèn)知評(píng)分呈正相關(guān)[44]。

同時(shí)，SCI也可以影響神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的釋放，對(duì)認(rèn)知、記憶產(chǎn)生一定的影響。Kheyrkhah等[45]發(fā)現(xiàn)大鼠脊髓沖擊傷2周時(shí)，前額葉皮層多巴胺水平顯著增加，其受體表達(dá)相對(duì)降低，從而造成前額葉皮質(zhì)多巴胺能神經(jīng)環(huán)路損傷，影響認(rèn)知和記憶功能。神經(jīng)肽FF是一種內(nèi)源性神經(jīng)肽，Sun等[46]發(fā)現(xiàn)SCI患者血清神經(jīng)肽FF水平明顯升高，與3個(gè)月時(shí)認(rèn)知評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。

2.3 血流動(dòng)力學(xué)改變SCI后動(dòng)脈的舒張功能和相關(guān)調(diào)控分子表達(dá)的變化可調(diào)節(jié)腦血流。Sachdeva等[47]證實(shí)大鼠高胸段脊髓(T3)橫斷后，大腦中動(dòng)脈血管舒張功能明顯下降，與內(nèi)皮標(biāo)記物CD31和TRPV4的表達(dá)減少有關(guān)，損傷后大腦中動(dòng)脈血管壁表現(xiàn)出較差的擴(kuò)展性，膠原-1含量增高，相應(yīng)的海馬區(qū)腦血流量減少，顯著影響了大鼠的短期記憶。

3 局限及展望

認(rèn)知障礙對(duì)SCI患者康復(fù)和回歸社會(huì)的影響是不可忽略的，目前臨床工作中對(duì)其重視不夠，其中心理和情緒、病程、嚴(yán)重程度、睡眠呼吸暫停、年齡、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、SCI治療措施等均會(huì)對(duì)SCI后認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生影響；神經(jīng)炎癥、遠(yuǎn)隔部位細(xì)胞凋亡及炎癥分子通路激活在SCI后逆行性腦損傷中起到重要作用。但由于神經(jīng)損傷本身的復(fù)雜性，SCI嚴(yán)重程度的判斷比較困難，因此診斷起來有一定的局限性。因此，在今后的臨床工作中應(yīng)注意長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)SCI患者認(rèn)知變化，及時(shí)處理危險(xiǎn)因素，可能改善患者的認(rèn)知障礙，對(duì)今后SCI患者的治療及康復(fù)有指導(dǎo)和實(shí)踐意義。