心房顫動導(dǎo)管消融圍術(shù)期不間斷新型口服抗凝劑和不間斷華法林抗凝導(dǎo)致心臟壓塞風(fēng)險的薈萃分析

馬靜紅，楊 倩，賈永建，黨 懿

(1. 河北北方學(xué)院 研究生院，河北 張家口 075000；2.河北省人民醫(yī)院 心內(nèi)科， 河北 石家莊 050051)

心房顫動(房顫)是臨床最常見的持續(xù)性心律失常，是導(dǎo)致腦卒中等血栓栓塞并發(fā)癥、心力衰竭加重的重要危險因素，嚴(yán)重影響患者的壽命和生活質(zhì)量，延長住院時間[1]。導(dǎo)管消融是治療癥狀性房顫的一種安全有效的策略[2-3]。為了減少血栓栓塞事件的風(fēng)險，目前的美國心臟協(xié)會(AHA)和歐洲心臟病學(xué)會(ESC)指南建議使用不間斷維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKA)或不間斷新型口服抗凝劑(novel oral anticoagulants，NOACs)作為抗凝策略進(jìn)行房顫消融[2-4]。心臟壓塞是房顫導(dǎo)管消融的常見并發(fā)癥，也是圍術(shù)期死亡最常見的原因[4-5]。近年來，一些研究比較了房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期不間斷NOACs和華法林抗凝導(dǎo)致心臟壓塞的風(fēng)險，但未達(dá)成共識。因此，我們進(jìn)行了這項薈萃分析，以比較2種圍手術(shù)期抗凝策略導(dǎo)致心臟壓塞的風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1檢索策略 以“dabigatran”“rivaroxaban”“apixaban” “edoxaban”“novel oral anticoagulants”“new oral anticoagulants”“direct oral anticoagulants” “non-vitamin K antagonist oral anticoagulants” “NOACs”“DOACs”“vitamin K antagonist”“warfarin”“VKA”“atrial fibrillation”“ablation”“uninterrupted”和“continuous”為檢索詞，采用主題詞聯(lián)合自由詞的檢索策略，并用邏輯詞“AND”或“OR”連接，計算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，并對入選臨床試驗的參考文獻(xiàn)、近來發(fā)表的相關(guān)薈萃分析和評論性文章進(jìn)行手工檢索。檢索時間從應(yīng)用NOACs后至2022年2月。由2名研究者分別獨立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)房顫導(dǎo)管消融期間不間斷NOACs(達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)與不間斷華法林之間的比較研究；(2)可獲取全文； (3)報告每組心臟壓塞的數(shù)量。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 中斷的NOACs或華法林；單臂研究；動物研究；研究類型無法確認(rèn)，無可用數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；無法獲取全文或無法提取原始數(shù)據(jù)；重復(fù)發(fā)表的研究；會議摘要、病例報告、致編輯的信、社論和綜述文章。

1.4文獻(xiàn)篩選與資料數(shù)據(jù)提取 由2名研究者根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨立地對所檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，結(jié)合本研究納入文獻(xiàn)相關(guān)特點，提取數(shù)據(jù)并交叉核對，有意見分歧時與第3人討論解決。根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，借助NoteExpress文獻(xiàn)管理工具剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩；閱讀全文后進(jìn)行復(fù)篩。用Excel表格提取資料，主要包括：(1)第一作者姓氏和出版年份；(2)研究總體樣本量和特征；(3)關(guān)于抗凝治療的信息；(4)從導(dǎo)管消融開始到隨訪結(jié)束期間心臟壓塞的數(shù)量。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評價 使用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具和MINORS(methodological index for nonrandomized studies)分別對RCTs和非RCTs進(jìn)行質(zhì)量評價。由本文第一、二作者獨立評價，再交叉核對，如遇分歧，與本文第三作者討論決定。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析，繪制森林圖并進(jìn)行異質(zhì)性檢驗與發(fā)表偏倚檢測。各研究間異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗與I2值，P>0.10且I2<50%時提示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；反之，如各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≤0.10，I2≥50%)，應(yīng)先分析異質(zhì)性來源，若無明顯臨床異質(zhì)性且無法找到確定的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性來源則采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行meta分析。采用相對危險度(RR)作為計數(shù)資料的統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均以95%CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 數(shù)據(jù)庫共獲得630篇文獻(xiàn)，均為英文文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文題、摘要和全文后，最終納入13篇[6-18]文獻(xiàn)。其中，5項RCTs[6-10]、8項非RCTs[11-18]共納入7 701例房顫消融患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評價結(jié)果 納入研究基本資料顯示：13項研究術(shù)前均使用經(jīng)食管超聲心動圖(TEE)來排除左心耳血栓；13項研究納入人群的目標(biāo)活化凝血時間(ACT)均在300～400 s，見表1。納入研究質(zhì)量評價結(jié)果：8項非RCTs使用MINORS進(jìn)行質(zhì)量評價均大于17分，均為高質(zhì)量文章；5項RCTs均描述了試驗組和對照組基線情況，見圖2。

表1 納入研究的基本資料

圖2 納入研究的質(zhì)量評價

2.3薈萃分析結(jié)果 納入的13項研究中共報道58例心臟壓塞事件。各試驗間無明顯異質(zhì)性(P=0.84，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期不間斷NOACs和不間斷華法林抗凝治療導(dǎo)致心臟壓塞的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.79，95%CI：0.49～1.30，P=0.36)，見圖3。

圖3 2組圍術(shù)期連續(xù)抗凝心臟壓塞發(fā)生風(fēng)險比較

2.4亞組分析 納入的13項研究中，4項研究[9, 11-12, 18]報告了需要開胸手術(shù)干預(yù)或輸血的心臟壓塞。針對需要開胸手術(shù)干預(yù)或輸血治療的心臟壓塞進(jìn)行亞組分析，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期不間斷NOACs和不間斷華法林抗凝導(dǎo)致心臟壓塞的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.94，95%CI：0.48～1.86，P=0.86)，見圖4。

圖4 2組圍術(shù)期連續(xù)抗凝需要手術(shù)干預(yù)或輸血的心臟壓塞發(fā)生風(fēng)險比較

對應(yīng)用不同種類的NOACs進(jìn)行亞組分析顯示：納入的13項研究中，4項研究[8, 9, 11, 15]應(yīng)用阿哌沙班(RR=2.62，95%CI：0.70～9.87，P=0.15)、4項研究[7, 10, 16-17]應(yīng)用利伐沙班(RR=0.85，95%CI：0.25～2.88，P=0.80)、2項研究[6, 12]應(yīng)用達(dá)比加群(RR=0.85，95%CI：0.25～2.88，P=0.80)，與不間斷華法林抗凝相比，二者心臟壓塞的風(fēng)險差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖5。

圖5 不同種類NOACs的亞組心臟壓塞發(fā)生風(fēng)險比較

3 討 論

房顫的導(dǎo)管消融是一種重要的節(jié)律控制策略，在目前的臨床實踐中得到了廣泛的應(yīng)用[2-3]。目前心血管指南[2]建議使用不間斷VKA或不間斷NOACs作為抗凝策略進(jìn)行房顫消融。有數(shù)據(jù)表明在導(dǎo)管消融治療房顫的患者中0.9%～1.3%會出現(xiàn)危及生命的心臟壓塞[18]。NOACs已被證明具有更好的療效，與VKA相比，其對凝血因子有較高的選擇性，故導(dǎo)致出血風(fēng)險更低，且NOACs不需要監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，比VKA更方便，因此NOACs被越來越多地用于房顫的抗凝治療。然而，NOACs沒有有效的拮抗劑或雖有拮抗劑，但在我國價格昂貴、不易獲得，可能會增加房顫消融期間重大出血事件，尤其是心臟壓塞的風(fēng)險，是臨床醫(yī)生應(yīng)用NOACs的最主要顧慮。因此，優(yōu)化圍手術(shù)期治療，減少心臟壓塞事件的發(fā)生是非常重要的。

RE-CIRCUIT研究[6]表明，因房顫而行導(dǎo)管消融的患者中，不間斷的達(dá)比加群抗凝治療與不間斷的華法林抗凝治療相比，心臟壓塞事件較少。Liu等[19]薈萃分析(包括7項RCTs，16項非RCTs)表明，在心臟壓塞方面，不間斷的NOACs組和VKA組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但其對心臟壓塞的定義并不準(zhǔn)確(部分為心包積液無需心包穿刺引流的病例)。因此，我們進(jìn)行了此項薈萃分析，包括13項研究，準(zhǔn)確規(guī)范了心臟壓塞需要引流的病例，并且增加了Yanagisawa[18]、Silva[16]的研究，綜合比較了這兩種抗凝劑導(dǎo)致心臟壓塞的風(fēng)險，結(jié)果顯示房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期使用NOACs連續(xù)抗凝治療同華法林連續(xù)抗凝治療相比，心臟壓塞風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

心內(nèi)導(dǎo)管操作和消融需要2個或更多的房間隔穿刺點，這增加了心臟壓塞的發(fā)生率[20]。故為進(jìn)一步降低異質(zhì)性，對心臟壓塞進(jìn)行了亞組分析，包括4項研究需要緊急開胸手術(shù)或輸血治療，亞組分析顯示，不間斷的NOACs并不優(yōu)于不間斷的華法林。對不同類型的NOACs進(jìn)行亞組分析，包括4篇關(guān)于阿哌沙班的研究，4篇關(guān)于利伐沙班的研究，2篇關(guān)于達(dá)比加群的研究，其結(jié)果顯示，不間斷的NOACs和未中斷的華法林導(dǎo)致心臟壓塞的風(fēng)險差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期使用NOACs不間斷抗凝治療較華法林不間斷抗凝治療導(dǎo)致心臟壓塞的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由于本研究納入試驗的數(shù)量較少，此結(jié)論仍需更大樣本量的多中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究進(jìn)一步評估。