線粒體自噬在腸缺血再灌注損傷中的作用及機制研究進展

梅峻豪，張嘉偉，李紹欽，王 凱，賈中芝

南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院介入血管科，江蘇 常州 213003

急性腸缺血性疾病是臨床上較為常見的危急重癥，隨著介入技術(shù)和器材的快速發(fā)展，腸系膜上動脈的開通率逐年升高，然而，介入開通閉塞的腸系膜上動脈后，大量血液快速進入缺血的腸組織，容易導(dǎo)致腸缺血再灌注損傷（ischemia reperfusioninjury，IRI），腸IRI 不但會引起腸黏膜屏障的破壞、腸壞死，還會導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征，多器官功能障礙，甚至患者死亡［1］。

線粒體自噬是一種選擇性清除受損傷的線粒體的特異自噬過程，線粒體自噬在維持線粒體正常功能方面發(fā)揮著重要的作用，參與了人體的諸多病理和生理過程。近年來，雖然越來越多的文獻研究證實線粒體自噬在腸IRI過程中發(fā)揮著極其重要的作用，但目前對線粒體自噬在腸IRI 中發(fā)揮的作用和具體機制尚不完全清楚［2-3］。

為了更好地了解線粒體自噬在腸IRI的病理過程發(fā)揮的作用及其機制，本文結(jié)合最新的文獻報道，詳細闡述了線粒體自噬在腸IRI 中的作用及其機制，為防治腸IRI提供參考。

1 腸IRI與線粒體自噬

腸IRI 多發(fā)于外科急癥、重度感染、體外循環(huán)、小腸移植及急性腸系膜上動脈栓塞或夾層性疾病的有效治療后［4］。腸IRI 不僅會進一步加重腸道黏膜組織的損傷，還會因腸道黏膜屏障的破壞和炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致患者全身多器官功能障礙，甚至患者死亡［1］。由于嚴重腸IRI患者的病死率高，且無有效的治療方法，因此，腸IRI的有效防治仍是目前醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中亟待解決的難題。

目前，已知有多種病理改變共同參與了腸IRI的發(fā)生、發(fā)展，如氧自由基損傷、鈣超載、白細胞黏附、內(nèi)皮功能失調(diào)、轉(zhuǎn)錄因子聚集和多種信號通路激活等［5-6］，此外細胞凋亡、細胞焦亡和細胞自噬也被認為與腸IRI密切相關(guān)［7-8］。細胞自噬是一種細胞的自我降解和循環(huán)利用胞內(nèi)組分的病理生理過程，細胞自噬參與細胞器更新和蛋白質(zhì)量控制的細胞成分降解和回收的調(diào)節(jié)［9］。線粒體自噬（mitophagy）屬于細胞選擇性自噬的范疇，屬于細胞器自噬，是細胞自噬裝置對線粒體的靶向吞噬和破壞的過程，線粒體自噬的主要目的是識別和清除功能障礙的線粒體，是一種對受損的線粒體的清除和控制手段，因此，目前認為線粒體自噬是線粒體質(zhì)量控制的主要機制。目前文獻證實，線粒體自噬參與了機體內(nèi)多個組織器官的IRI 病理過程，如心臟IRI、肝臟IRI、大腦IRI、腎臟IRI等［10-14］。同時，已有文獻證實，線粒體自噬在腸IRI 的病理過程中發(fā)揮著重要的作用［2，15］。以下將對其具體作用和機制進行詳細的綜述。

2 線粒體自噬在腸IRI中的作用

線粒體自噬是一種選擇性清除受損線粒體的特異性自噬現(xiàn)象，根據(jù)線粒體自噬過程的特征，可分為4 個時期：①前期線粒體受損后發(fā)生通透性轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致線粒體去極化，誘導(dǎo)線粒體自噬相關(guān)蛋白活化；②早期自噬體包裹受損線粒體，形成線粒體自噬體；③中期線粒體自噬體與溶酶體融合后形成成熟的線粒體自噬溶酶體；④末期線粒體被溶酶體降解。適度的線粒體自噬對維持線粒體的膜電位以及維持細胞膜的正常結(jié)構(gòu)和功能具有一定的作用，其可以減輕人體組織器官IRI 的程度；然而，過度的線粒體自噬或線粒體功能障礙導(dǎo)致自噬功能受損會加重人體組織器官IRI 的程度。因此，線粒體自噬是一把“雙刃劍”，其在人體組織器官IRI 中的作用主要取決于IRI的程度［16-17］。

近年來，線粒體自噬在腸IRI 中發(fā)揮的作用得到了廣泛和深入的研究。有研究認為［2］，線粒體自噬可以減輕腸IRI的程度，而另有研究發(fā)現(xiàn)［15］，線粒體自噬可能加重了腸IRI 的程度。因此，線粒體自噬在腸IRI 過程中也發(fā)揮著“雙刃劍”的作用，其發(fā)揮的具體作用主要取決于IRI的程度，在輕度腸IRI的病理改變中，線粒體自噬選擇性地清除功能受損的線粒體，保證細胞內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的利用及能量攝取，從而發(fā)揮著減輕IRI的作用；而在嚴重腸IRI的病理改變中，大量線粒體受損，導(dǎo)致過度的線粒體自噬，細胞內(nèi)線粒體的缺乏使得ATP生成減少［18］，進一步加重應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，發(fā)揮著促進IRI的作用。

3 線粒體自噬在腸IRI中的調(diào)控機制

在人體組織器官IRI 的病理過程中，多種機制共同參與并調(diào)控了線粒體自噬的發(fā)生，目前研究較為透徹的是以下4種信號通路：PTEN誘導(dǎo)假定激酶1（PTEN Induced Putative Kinase 1，PINK1）/Parkin 信號通路、BNIP3/NIX 信號通路、FUNDC1 信號通路、Beclin1 信號通路，以下對線粒體自噬涉及到的4種信號通路得具體調(diào)控機制進行詳細的介紹。

3.1 PINK1/Parkin信號通路

PINK1/Parkin是調(diào)控細胞內(nèi)線粒體自噬的經(jīng)典信號通路，PINK1是受損傷的線粒體的分子感受器，Parkin 主要介導(dǎo)底物泛素化，調(diào)節(jié)蛋白降解和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［19］；有研究報道，氧糖剝奪?復(fù)氧即缺血再灌注的病理過程，可激活PINK1 介導(dǎo)的線粒體自噬［20］；另有文獻報道，PINK1/Parkin 還可以通過其他機制影響細胞內(nèi)的線粒體的質(zhì)量控制，如通過PINK1介導(dǎo)的磷酸化和Parkin介導(dǎo)的蛋白酶體降解線粒體銜接蛋白，從而影響細胞內(nèi)線粒體的運動，最終促進線粒體自噬的發(fā)生，進而去除受損的線粒體［21］?？傊?，PINK1/Parkin 是線粒體質(zhì)量控制的關(guān)鍵信號通路，其在線粒體自噬的發(fā)生過程中發(fā)揮著極其關(guān)鍵的作用。

3.2 BNIP3/NIX信號通路

BNIP3和NIX均位于線粒體的外膜，在缺血、缺氧的條件下，BNIP3 可通過以下2 種途徑誘導(dǎo)細胞內(nèi)線粒體自噬的發(fā)生［22］：①BNIP3能通過其BH3結(jié)構(gòu)域調(diào)控自噬的核心蛋白Beclin?1競爭性地與Bcl?2相結(jié)合，進而誘導(dǎo)Beclin?1 的大量釋放，游離的Be?clin?1會激活線粒體自噬的發(fā)生［23］；②BNIP3的N端具有LIR序列，其可識別自噬膜蛋白微管相關(guān)蛋白I輕鏈3（LC3），并與之直接結(jié)合，從而誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生［24］。因此，BNIP3/NIX 信號通路在線粒體自噬的發(fā)生過程中也發(fā)揮著重要的作用。

3.3 FUNDC1信號通路

FUNDC1 是一種調(diào)控線粒體自噬的關(guān)鍵受體，也是線粒體質(zhì)量控制的關(guān)鍵線粒體膜蛋白，F(xiàn)UNDC1位于線粒體的外膜上，F(xiàn)UNDC1含有3個跨膜結(jié)構(gòu)域以及1 個N 端LC3 相互作用的區(qū)基序，其在線粒體自噬過程中發(fā)揮著重要的作用［25］。文獻研究證實，敲除FUNDC1 或LC3 相互作用區(qū)基序發(fā)生突變均可以抑制線粒體自噬的發(fā)生［26］。在常氧條件下，F(xiàn)UNDC1 以“閉環(huán)”的形式存在于線粒體外膜，在酪氨酸18 位點處被酪氨酸激酶磷酸化，此時的FUNDC1 與LC3 的親和力較低，然而在缺血缺氧的條件下，酪氨酸激酶被滅活，F(xiàn)UNDC1與LC3的親和力顯著提升，并且FUNDC1可以被絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶通過去磷酸化的形式激活，進而誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生。最新的研究報道，NLRX1可以通過調(diào)控FUNDC1?NIPSNAP 軸介導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生，從而減輕腸IRI 的程度［2］?；谝陨涎芯浚現(xiàn)UNDC1信號通路在線粒體自噬的發(fā)生過程中也發(fā)揮著重要的作用。

3.4 Beclin1信號通路

Beclin1基因不但是一種自噬相關(guān)的基因，還是一種自噬的調(diào)節(jié)蛋白，其在線粒體自噬的過程中發(fā)揮著重要的作用。目前已有研究證實，Beclin1不但參與了細胞的自噬，還參與了線粒體的自噬過程［27］。研究發(fā)現(xiàn)，Beclin1 在IRI 的組織器官中的表達水平隨IRI 程度而變化［28］。已有研究表明，Beclin1 不僅在BNIP3?NIX信號通路介導(dǎo)的線粒體自噬過程中發(fā)揮著重要的作用，還可以與PINK1 相互作用，在線粒體自噬過程中發(fā)揮一定的作用［29］。此外，有研究證實，Beclin1?Parkin信號通路通過誘導(dǎo)線粒體自噬在脊髓IRI的過程中發(fā)揮神經(jīng)元的保護作用［30］。因此，Beclin1信號通路在線粒體自噬的發(fā)生過程中也發(fā)揮著重要的作用。

4 結(jié)論

腸IRI 是臨床上常見的病理改變，線粒體自噬在腸IRI 的病理過程中發(fā)揮著極其重要的作用，其發(fā)揮的主要作用取決于腸IRI的程度，在輕度腸IRI的病理改變中，線粒體自噬發(fā)揮著減輕腸IRI 的作用，而在嚴重腸IRI的病理改變中，線粒體自噬發(fā)揮著促進IRI 的作用。線粒體自噬在腸IRI 中的調(diào)控機制涉及多種信號通路，如PINK1/Parkin信號通路、BNIP3/NIX信號通路、FUNDC1信號通路、Beclin1信號通路。深入研究線粒體自噬以及相關(guān)的調(diào)控機制，有助于更好地了解腸IRI的病理過程，從而為靶向治療腸IRI提供新的理念和思路。