急性前循環(huán)大血管閉塞機械取栓術患者入院血糖對預后的影響

鄒飛輝，韓 斌，鮑健南，王 健，劉科峰

南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院神經外科，江蘇 常州 213003

急性缺血性卒中的患者因皮質醇和去甲腎上腺素釋放繼發(fā)血糖升高，應激反應導致高血糖比較常見，即使在非糖尿病患者中也較多見［1］。高血糖已被證明可通過缺血半暗帶中細胞內酸中毒加重腦損傷，進而導致線粒體功能障礙甚至衰竭［2］。高血糖還會損害大腦的自我調節(jié)能力，導致再灌注損傷和出血性轉化［3］。另外，高血糖還與自由基的形成和基質金屬蛋白酶的激活使腦水腫惡化有關［4］。

有證據表明急性缺血性卒中后的高血糖對臨床結局有不利影響［5］。機械取栓術［6］與重組組織型纖溶酶原激活劑（rt?PA）靜脈溶栓［7］相比，有更高的血管再通率，但血管再通后可能會使更多腦組織遭受再灌注損傷，高血糖對再灌注后患者的預后影響可能更加明顯。高血糖對機械取栓術后功能預后影響仍存有爭議［8-9］。本研究擬在探討入院時高血糖對大血管閉塞導致的急性缺血性卒中患者機械取栓術后療效的影響。

1 對象和方法

1.1 對象

連續(xù)納入2017 年1 月—2019年12月南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院神經外科開展急性前循環(huán)大血管閉塞行機械取栓術的患者進行研究。納入標準：①年齡≥18 歲；②發(fā)病前mRS＜2 分；③入院NIHSS 評分≥6 分；④急性起病，經頭部CT、CT 血管成像（CTA）或DSA 證實為顱內大血管閉塞；⑤發(fā)病至治療時間≤6 h。排除標準：①頭部CT或MRI 顯示大面積腦梗死（＞大腦半球1/3）；②既往有顱內動脈瘤性蛛網膜下腔出血，動脈瘤未處理者；③后循環(huán)動脈閉塞導致急性缺血性卒中；④AS?PECT 評分＜6分；⑤入院時血糖缺失，＜2.5 mmol/L或＞22.2 mmol/L；⑥造影劑過敏。本研究已獲得常州市第二人民醫(yī)院倫理委員會批準。所有患者或其家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療

①疑似急性缺血性卒中大動脈閉塞患者入急診室，立即靜脈采血，行血常規(guī)、血生化（包括血糖）及凝血功能等檢查。②急診行頭部CT 或CTA 檢查，排除腦出血，明確為缺血性卒中。③快速啟動腦卒中綠色通道流程，符合靜脈溶栓者，簽訂知情同意書，予rt?PA 靜脈溶栓。④對照血管內治療指南［13］，符合機械取栓無禁忌證者，簽訂知情同意書，啟動血管內治療流程。⑤首選局麻加鎮(zhèn)靜麻醉，躁動無法配合改用全身麻醉。⑥DSA 檢查以明確主動脈弓型、血管通路、血管閉塞部位、是否為串聯(lián)病變、是否合并有狹窄，評估側支循環(huán)及血栓負荷量等情況。⑦制定取栓策略；選擇支架取栓或抽吸取栓。取栓支架為Solitaire AB 支架（Medtronic 公司，美國），抽吸導管為SOFIA（MicroVention 公司，美國）。⑧取栓失敗補救方案：微導管接觸溶栓、球囊擴張、支架置入。⑨mTICI 評分評估血管再通情況。⑩Xper?CT 初步評估術后顱內出血。?常規(guī)入住神經重癥病房密切監(jiān)護，予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、控制血壓等藥物治療。監(jiān)測微血糖，血糖升高者用胰島素嚴格控制血糖在6～11 mmol/L 之間。?術后24 h內復查頭顱CT，評估出血、腦腫脹或腦梗死病灶。術后72 h 行MRI+MRA 檢查或CTA 檢查，評估腦梗死的范圍及血管再通情況。對腦腫脹或腦出血導致顱內占位效應明顯的患者，高滲性治療降低顱壓，必要時行大骨瓣減壓術。?患者病情穩(wěn)定者出院，功能障礙者行康復治療。

1.2.2 臨床觀測指標

患者入院后立即靜脈采血，急診行血糖檢測，血糖＞7.8 mmol/L定義為高血糖［10］，血糖≤7.8 mmol/L為正常血糖。搜集和記錄患者的病史資料、實驗室檢查、影像學資料，手術治療過程，3 個月時的隨訪資料。記錄患者既往病史，如高血壓病史、2型糖尿病史、心房顫動病史。入院時進行NIHSS 評分評估神經功能，入院時的ASPECT 評分進行影像學評估。24 h內完成糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、白細胞、血小板和凝血酶原時間檢測。經腦血管造影明確動脈閉塞部位，分為頸內動脈閉塞、大腦中動脈M1 段閉塞、大腦中動脈M2 段閉塞和其他部位閉塞。記錄發(fā)病到血管再通的時間。

1.2.3 結局指標

主要結局指標：采用3 個月時的功能預后mRS評分評估療效，mRS 0～2 級定義為預后良好。次要結局指標：①mTICI 分級標準評估術后即刻的血管再通情況，mTICI 2b～3 級為有效的血管內再通。②記錄癥狀性顱內出血（SICH）［7］的情況，SICH定義為頭顱CT見出血超過梗死體積的30%，有明顯占位效應，且在36 h內NIHSS評分增加≥4分。③記錄3個月時的死亡情況。預后結果來源于定期門診或電話隨訪。ASPECT 評分、mTICI 分級和SICH 等由2位本科室6 年以上工作經歷的腦血管病醫(yī)生判讀，并且采用了盲法，結果不一致時由另外1 位高年資主任醫(yī)師判讀。

1.3 統(tǒng)計學方法

正態(tài)計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗；計數資料采用率和構成比描述，采用χ2檢驗。非正態(tài)分布變量用中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，采用Mann?Whitney檢驗進行比較。

在單因素和多因素分析中，建立Logistic回歸模型，分析入院時血糖分別與3個月時功能預后不良、血管再通、癥狀性顱內出血和3 個月時死亡的相關關系，并對潛在的混雜因素進行調整，混雜變量為既往文獻［8］中調整的因素，以及單因素分析時P<0.05 的因素。既往文獻中調整的因素有：性別、年齡、基線NIHSS 評分、血管再通。入院時血糖分兩組進行敏感性分析，建立Logistic 回歸模型，進一步比較高血糖組（血糖＞7.8 mmol/L）和低血糖組（血糖≤7.8 mmol/L）與3 個月時功能預后不良、血管再通、癥狀性顱內出血和3個月時死亡的差異。

建立廣義相加模型（GAM）來分析血糖與3個月時預后不良（mRS 3?6）之間的非線性關系，并繪制平滑曲線擬合圖。最后，把相關因素進行分層分析，并做交互作用檢驗。統(tǒng)計分析使用R 語言（http：//www.R?project.org，3.4.3 版本）和易侕軟件（www.empowerstats.com，X&Ysolutions，inc.Boston MA）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床數據特點

本隊列研究共有204 例患者進行了機械取栓術，最終入組150 例。男93 例（62.0%），女57 例（38.0%）；年齡39～92 歲，平均年齡（70.2±10.5）歲。入院時平均血糖（7.74 ±2.49）mmol/L，入院時高血糖組（＞7.8 mmol/L）血糖的平均值為（10.55±2.20）mmol/L，入院時正常血糖組（≤7.8 mmol/L）血糖的平均值為（6.30±0.85）mmol/L。入院高血糖組（＞7.8 mmol/L）患者有51例（34.0%），2型糖尿病病史占31.4%，房顫病史占62.8%，基線NIHSS評分的中位數17分（IQR 12～20），從患者發(fā)病到取栓后血管再通中位數時間為282.5 min（IQR 255.5～359.8 min）（表1）。

單因素分析結果：年齡、基線NIHSS 評分、入院時低密度脂蛋白膽固醇、凝血酶原時間、血糖和癥狀性顱內出血均是3 個月時預后不良（mRS 3?6）的影響因素（P＜0.05）。其他因素，如既往高血壓史、糖尿病史、房顫病史、性別、入院時糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、白細胞、血小板、靜脈溶栓、從發(fā)病到血管再通時間和閉塞部位等因素不是3 個月時預后不良（mRS 3?6）的影響因素（P＞0.05，表2）。

表2 預后不良的單因素分析

2.2 入院時血糖和療效、安全性分析

入院時高血糖組和正常血糖組分別和3個月時的功能預后mRS（0～6 級）分布情況見圖1。高血糖組和正常血糖組3 個月時預后不良mRS（0?3）有差異（64.7%vs.46.5%，P=0.034）。

圖1 入院時高血糖組和正常血糖組分別和3個月時的功能預后mRS（0?6）的比較

調整性別、年齡、基線NIHSS、凝血酶原時間、低密度脂蛋白膽固醇、顱內出血和血管再通混雜因素后，建立入院時血糖和預后不良（mRS 3?6）的多變量模型，其結果：血糖每升高1 mmol/L，3 個月時功能預后不良（mRS 3?6）上升33%（OR=1.33，95%CI：1.08～1.63，P=0.007）；高血糖組（＞7.8 mmol/L）預后不良（mRS 3?6）風險是正常血糖組（≤7.8 mmol/L）的2.97倍（OR=2.97，95%CI：1.09～8.08，P=0.033）。

調整相同的混雜因素，建立入院時血糖和癥狀性顱內出血模型，血糖每升高1 mmol/L，癥狀性顱內出血的風險增加24%（OR=1.24，95%CI：1.03～1.50，P=0.021）。高血糖組（＞7.8 mmol/L）的癥狀性顱內出血風險是正常血糖組（≤7.8 mmol/L）的5.36 倍（OR=5.36，95%CI：1.82～15.77，P=0.002）。入院時高血糖是3 個月時的功能不良（mRS 3?6）和癥狀性顱內出血的獨立危險因素，而入院時血糖升高和血管再通、3 個月死亡無相關性（分別為：OR=1.55，95%CI：0.97～2.50，P=0.070 和OR=1.02，95%CI：0.88～1.19，P=0.766，表3）。

建立入院血糖和3 個月時的預后不良（mRS 3?6）廣義相加模型（GAM），繪制平滑曲線擬合圖（圖2）。隨著入院血糖的逐步增高，3 個月時預后不良的風險呈類直線逐步上升，并不存在分段效應。

圖2 入院時血糖和3個月時的功能預后的平滑曲線擬合圖

其他因素包括性別、年齡、既往高血壓病史、糖尿病史、房顫病史、糖化血紅蛋白、白細胞、血小板和總膽固醇分別對入院時血糖與3 個月時的預后不良（mRS 3?6）進行分層分析和交互作用檢驗，其中年齡按≤70 歲和＞70 歲分層，糖化血紅蛋白按≤6 mmol/L和＞6 mmol/L分層，白細胞按＜10×109個/L和≥10×109個/L 分層，血小板按＜200×109個/L 和≥200×109個/L 分層?？偰懝檀及粗形粩捣譃榈秃透邇山M（≤3.76 mmol/L 和＞3.76 mmol/L）進行分層分析。交互作用檢驗的P均＞0.05（圖3）。

圖3 入院時血糖和3個月時功能不良mRS（3?6）的分層分析和交互作用檢驗的森林圖

3 討論

本隊列研究特點分別對入院時的血糖和分組后的血糖與臨床預后、安全性作了詳細闡述，并對入院時血糖和3 個月時功能預后做了平滑曲線擬合，其他因素做了分層分析，并和血糖做了交互作用檢驗。入院時血糖和3個月時的功能預后無明顯曲線關系。入院時血糖和3個月時的功能預后和癥狀性顱內出血的獨立危險因素，而入院時血糖水平和血管再通、死亡無相關性。分層分析結果表明，各個因素各層間的入院時血糖和3個月時功能預后關系無顯著差異，血糖和其他因素不存在交互作用。

Goyal 等［11］報道了231 例大血管閉塞的急性缺血性卒中患者入院時高血糖是不良功能預后的獨立預測因素，顱內出血的風險增加約7%。這與本研究結論一致。Kim等［12］收集了309例取栓術的患者，結果認為側支代償是影響血糖對功能預后的因素，較高的血糖水平會降低具有良好側支代償的患者獲得良好結局的可能性，血糖水平每升高10 mg/dL，功能良好率降低19%（OR=0.81，95%CI：0.69～0.95），但對于側支代償功能不良的患者，其對結局的影響卻不顯著。這提示需要關注那些具有良好側支代償的高血糖患者，控制血糖可能改善功能預后。

入院時血糖對預后的影響仍存有爭議。Osei等［8］總結了487例MR CLEAN 研究的數據。平均入院血糖為7.2 mmol/L。接受橋接靜脈溶栓的血管內治療的226 例患者中有57 例（25%）為高血糖癥（＞7.8 mmol/L），而僅接受靜脈溶栓組的261例患者中有61 例（23%）為高血糖癥。在接受血管內治療組的患者中高血糖癥和入院血糖水平對3個月時功能預后（mRS 0?2）的作用均不顯著（分別為P=0.67和P=0.87），癥狀性出血的發(fā)生也不顯著（高血糖癥組P=0.39，入院時血糖水平P=0.39），所以沒有得出入院時血糖能改變血管內治療效果的結論?？赡艿脑蛴校孩僭撗芯康娜巳簝H包括前循環(huán)大血管閉塞的患者，排除了后循環(huán)閉塞患者。②血管內治療組患者中高血糖癥的比例為25.2%，明顯低于本組研究的34.0%。同樣，Diprose 等［9］研究也認為入院時血糖水平與預后之間無顯著相關性（P＞0.05），但HbA1c 水平是機械取栓術后預后較差的獨立預測因子（OR=0.76，95CI：0.60～0.96，P=0.02）。導致不良結局的機制可能不依賴于應激性高血糖，慢性高血糖與血管內機械取栓術后患者預后不良相關，但該研究沒有調整混雜因素分析血糖與預后的相關關系。

有趣的是，Saqqur 等［13］報道了348 例靜脈溶栓的患者，在這組人群中高血糖癥（＞7.7 mmol/L）的患者靜脈溶栓血管再通率低（24.6%vs.39.0%，P<0.001），有更差的臨床預后（OR=2.22，95%CI：1.20～4.11，P=0.011）。高血糖降低靜脈溶栓血管再通率的主要機制可能是高血糖與動脈粥樣硬化疾病或與纖溶作用有關［14］，靜脈溶栓較低的血管再通率顯然影響了預后，血糖對功能預后顯然也受此影響。而在血管內治療盛行的當下，高血糖并不影響血管內治療的開通率，這一結論同樣被本研究證實。

血糖控制不良的糖尿病患者發(fā)生急性缺血性卒中后的預后不良？Yao等［15］對SMART隊列中2 862例急性缺血性卒中的629 例糖尿病患者進行了分析，結果表明，在沒有預先診斷的糖尿病患者中，卒中后血糖升高與功能不良之間存在顯著相關性，而在糖尿病患者中則沒有。這一發(fā)現證實了缺血性卒中急性期血糖控制的重要性，特別是對于沒有預先診斷的糖尿病患者。但Lu 等［16］對機械取栓術的患者進行了Meta 分析，與無糖尿病病史的患者相比，有糖尿病病史的患者功能良好的概率顯著降低（OR=0.48，95%CI：0.33～0.71）。本研究認為，糖尿病患者（OR=1.73，95%CI：0.92～3.27）和非糖尿病患者（OR=1.24，95%CI：0.99～1.57）的高血糖對功能預后的影響無統(tǒng)計學差異（P=0.270）。

高血糖是否對支架取栓和抽吸取栓兩種不同取栓方式的預后有所不同。Huo等［17］報道了一組由149例接受前循環(huán)大血管閉塞的Solitaire支架取栓術治療的患者，血管再通率（mTICI 2b?3）達94.6%，3個月時較高的入院血糖或高血糖癥與較差的功能預后和術后癥狀性顱內出血風險增加相關。本研究采用支架和抽吸兩種方式取栓，總的血管再通率為92%，和該研究結果相近，但本研究并未對這兩種取栓方式進行分析，下一步研究可以針對該因素進行對比分析。

本研究的局限性包括：①本研究的人群為一組大血管閉塞的急性缺血性卒中行機械取栓術的患者，病情比輕型卒中重，且均為機械取栓的患者，所以研究結果只適合該人群。②本研究均為前循環(huán)大動脈閉塞的患者，結論不能外推到后循環(huán)閉塞患者，血糖對后循環(huán)閉塞患者的影響是下一步研究方向。③血糖對超時間窗（發(fā)病>6 h）患者的取栓療效的分析并未闡述。④本研究只開展了入院時的血糖和臨床預后結果的研究，未對住院期間高血糖治療的效果進行研究。

總之，本研究表明，高血糖對急性前循環(huán)大血管閉塞行機械取栓術的患者3個月時預后不良獨立相關，并且增加顱內出血風險。需要進一步研究證實這一結論。