Loeys-Dietz綜合征的診斷及治療進(jìn)展

胡馗（綜述） 王春生（審校）

（1貴州省人民醫(yī)院心外科 貴陽(yáng) 550002；2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心外科 上海 200032）

Loeys-Dietz綜 合 征（Loeys-Dietz syndrome，LDS）是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性結(jié)締組織?。?］，目前尚無(wú)發(fā)病率的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及相關(guān)報(bào)道。LDS病變累及心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、頭面部及皮膚等；臨床特征性表現(xiàn)為主動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈迂曲、眼距增寬、懸雍垂/腭裂三聯(lián)征；主動(dòng)脈瘤/夾層破裂是患者死亡的主要原因。LDS的臨床表現(xiàn)與馬方綜合征（Marfan syndrome，MFS）有很多重疊之處，但又有自身的特點(diǎn)。與MFS相比，LDS的主動(dòng)脈病變累及范圍更為廣泛，全身動(dòng)脈均可累及；此外，LDS患者主動(dòng)脈病變發(fā)病年齡早，病情進(jìn)展更為迅速，發(fā)生主動(dòng)脈夾層時(shí)主動(dòng)脈的直徑更小，因此LDS病情較MFS更為兇險(xiǎn)。LDS的發(fā)病與TGF-β信號(hào)通路的相關(guān)基因突變有關(guān)，但是其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。臨床醫(yī)務(wù)人員目前對(duì)這一兇險(xiǎn)疾病的認(rèn)識(shí)不足則會(huì)導(dǎo)致患者不能得到早期確診和足夠的重視。本文擬對(duì)LDS的疾病分型，臨床表現(xiàn)及規(guī)范化診療等進(jìn)行綜述。

疾病分型在最初的報(bào)道中，LDS患者主要攜帶TGFBR1和TGFBR2兩種基因突變，因此根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)將LDS分為兩型：以頭面部改變?yōu)橹饕w征的為Ⅰ型（LDS1）以皮膚改變?yōu)橹饕w征的Ⅱ型（LDS2）［1］。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)攜帶SMAD3和TGFB2基因突變的患者也出現(xiàn)LDS特征性表現(xiàn)，患者的主動(dòng)脈病變與臨床預(yù)后與之前報(bào)道的LDS類(lèi)似［2-5］。于是，Loeys等［6］重新定義了LDS分型方法，根據(jù)攜帶的突變基因分為4型：LDS1（TGFBR1）、LDS2（TGFBR2）、LDS3（SMAD3）、LDS4（TGFB2）。這種新的分型方法在臨床工作中更具指導(dǎo)意義，提醒接診醫(yī)師不應(yīng)根據(jù)患者的系統(tǒng)表現(xiàn)來(lái)判斷疾病的嚴(yán)重程度，而是對(duì)每一個(gè)診斷為L(zhǎng)DS的患者均給予足夠的重視和正確的指導(dǎo)及建議，因?yàn)橄到y(tǒng)表現(xiàn)很輕的患者主動(dòng)脈的病變可能很?chē)?yán)重。最近的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶TGFB3突變的患者也會(huì)出現(xiàn)LDS特征性的臨床表現(xiàn)，因此被納入LDS的診斷，即LDS5（TGFB3）；雖然最近的報(bào)道提示攜帶SMAD2突變的患者出現(xiàn)LDS相關(guān)的臨床表現(xiàn)，建議將SMAD2加入到基因檢測(cè)中，但是由于SMAD2突變的病例數(shù)相對(duì)較少，目前尚不足以對(duì)其臨床表現(xiàn)進(jìn)行分類(lèi)和歸納，故暫未將SMAD2突變列為新的分類(lèi)［7-10］。隨著研究的繼續(xù)進(jìn)行，將不斷會(huì)有新的亞型被發(fā)現(xiàn)，從而擴(kuò)大LDS的疾病譜。

臨床表現(xiàn)LDS的病變主要累及心血管系統(tǒng)、頭面部、骨骼系統(tǒng)和皮膚［1，11］，其臨床表現(xiàn)與MFS存在很多相似之處，在部分患者中甚至僅憑懸雍垂裂就應(yīng)高度懷疑存在主動(dòng)脈瘤或夾層的風(fēng)險(xiǎn)［12-13］。

心血管系統(tǒng)快速進(jìn)展的主動(dòng)脈瘤或夾層是LDS的最主要特征，也是影響患者壽命的最主要因素。LDS患者發(fā)生主動(dòng)脈夾層破裂的年齡及發(fā)生夾層破裂時(shí)主動(dòng)脈的直徑均明顯低于MFS等其他主 動(dòng) 脈 瘤 綜 合 征［1，11，14-15］。頭 面 部 體 征 明 顯 的LDS1/2型患者發(fā)生夾層破裂的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，文獻(xiàn)報(bào)道最小的夾層破裂患兒僅3個(gè)月齡［16］。LDS患者主動(dòng)脈病變不局限于主動(dòng)脈根部，而是累及整個(gè)主動(dòng)脈，尤以主動(dòng)脈的主要分支處及顱內(nèi)動(dòng)脈常見(jiàn)。LDS的另一個(gè)特有體征為動(dòng)脈迂曲，主要發(fā)生于頸動(dòng)脈系統(tǒng)及顱內(nèi)動(dòng)脈［1，11，17］。LDS患者中先天性心臟病如二葉式主動(dòng)脈瓣、房間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生率也明顯高于普通人群［18-19］。LDS患者還常合并有二尖瓣反流［2，19-20］及心房顫動(dòng)；在無(wú)主動(dòng)脈瓣狹窄及高血壓的情況下出現(xiàn)左室向心性肥厚和左室收縮功能不全等［17］。

骨骼系統(tǒng)LDS患者骨骼系統(tǒng)的體征與MFS相似，特異性體征包括雞胸/漏斗胸、脊柱側(cè)彎、關(guān)節(jié)松弛、先天性馬蹄足內(nèi)翻畸形、頸椎畸形/不穩(wěn)定等。蜘蛛指（趾）僅見(jiàn)于少數(shù)患者［6］。由于LDS長(zhǎng)骨的過(guò)度生長(zhǎng)并不像MFS那樣明顯，因此像MFS患者中常出現(xiàn)的臂展大于身高、下半身長(zhǎng)于上半身的情況并不多見(jiàn)。約1/3的患者同時(shí)出現(xiàn)拇指征和腕征。關(guān)節(jié)松弛常表現(xiàn)為先天性髖關(guān)節(jié)脫位或反復(fù)半脫位［13］。也有患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動(dòng)度減低，如指屈曲。其余畸形包括踝內(nèi)翻、扁平足、髖臼凸起、脊柱前移等［1，11］。LDS3患者常出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎，早期被稱(chēng)為動(dòng)脈瘤-關(guān)節(jié)炎綜合征，主要出現(xiàn)在遠(yuǎn)端肢體關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)和脊柱［2，19］。LDS患者可伴有椎間盤(pán)退行性變和半月板損傷，最早見(jiàn)于12歲患者［2，19］。由于骨質(zhì) 合成不足，LDS患者發(fā)生骨 質(zhì)酥松和骨折的比例較高，且骨折后不易愈合［21］。

頭面部體征LDS患者最典型的頭面部體征包括眼距增寬及懸雍垂/腭裂，部分患者懸雍垂無(wú)明顯分裂，僅表現(xiàn)為懸雍垂增寬。另外一個(gè)對(duì)患者影響最為明顯的頭面部體征是由顱縫早閉引起的頭顱畸形，最常見(jiàn)的是由矢狀縫早閉引起的長(zhǎng)頭畸形，其次是由冠狀縫早閉引起短頭畸形和額狀縫早閉則引起三角頭畸形。眼部特有體征為藍(lán)色或灰暗色鞏膜，斜視、弱視相對(duì)多見(jiàn)，近視較少見(jiàn)，視網(wǎng)膜脫落極少報(bào)道［1，11］。其余頭面部體征還包括顴骨扁平、回縮，頜下腺下頜下腺囊腫，牙釉質(zhì)發(fā)育不良，咬合不正等［1，22］。MFS患者中常見(jiàn)的晶狀體異位 在LDS中 較 為罕 見(jiàn)［23-24］，是 鑒 別LDS與MFS的重要體征。

皮膚改變LDS患者皮膚的特征性改變包括皮膚松弛、變薄甚至呈透明狀，皮下靜脈清晰可見(jiàn)［1］；皮膚容易破損，且損傷后愈合不良伴廣泛萎縮性瘢痕［25］；還可見(jiàn)皮紋或面部粟粒疹［26］。對(duì)于頭面部體征不典型的患者，上述特征性皮膚改變是鑒別LDS與MFS及其他遺傳性主動(dòng)脈瘤綜合征的重要依據(jù)。

LDS的診斷

診斷流程目前尚無(wú)明確的LDS診斷標(biāo)準(zhǔn)，需綜合考慮臨床表現(xiàn)、家族史及基因檢測(cè)的結(jié)果做出診斷。對(duì)于有如下特征的患者考慮LDS并進(jìn)行基因檢測(cè)以明確診斷［6，9，27］：（1）典型的LDS三聯(lián)征，主動(dòng)瘤或動(dòng)脈迂曲，眼距過(guò)寬，腭裂/懸雍垂裂；（2）早發(fā)的動(dòng)脈瘤，伴有蜘蛛指（趾）、先天性指屈曲、足內(nèi)翻、各型顱縫早閉、藍(lán)色鞏膜、皮膚菲薄伴萎縮性瘢痕、皮膚易破損、關(guān)節(jié)松弛以及二葉式主動(dòng)脈瓣畸形、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損、室間隔缺損等先天性心臟??；（3）散發(fā)的年輕先證者，伴有主動(dòng)脈根部擴(kuò)張或夾層；（4）具有常染色體顯性遺傳性胸主動(dòng)脈瘤的家族史，尤其是早期出現(xiàn)主動(dòng)脈/外周動(dòng)脈夾層的家族史，主動(dòng)脈疾病累及范圍不僅局限于根部；（5）具有MFS樣表型，有主動(dòng)脈及骨骼特征但又達(dá)不到MFS診斷標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)晶狀體脫位或FBNL基因突變篩查陰性［5］；（6）具有血管型Ehlers-Danlos綜合征的特殊體征如皮膚菲薄伴萎縮性瘢痕、皮膚易破損、關(guān)節(jié)活動(dòng)過(guò)度等，但Ⅲ型膠原生化檢測(cè)正常和（或）COL3A基因檢測(cè)正常。

診斷確立先證者只要攜帶TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、TGFB2、TGFB3及SMAD2基因中的一個(gè)雜合的致病突變?cè)偌由弦韵氯我粭l，即可診斷為L(zhǎng)DS［6］：（1）主動(dòng)脈根部擴(kuò)張（主動(dòng)脈根部Z值≥2.0）或A型夾層；（2）特殊的頭面部、骨骼、皮膚和/或血管的體征。尤其應(yīng)重視動(dòng)脈迂曲，特別是顱內(nèi)動(dòng)脈和頸部動(dòng)脈的迂曲，以及中到大的肌性動(dòng)脈動(dòng)脈瘤或夾層。對(duì)于有LDS家族史的高危親屬，無(wú)論是否表現(xiàn)出明顯的血管病變和特殊體征，經(jīng)基因檢測(cè)出致病突變即可診斷。

鑒別診斷LDS患者主動(dòng)脈病變累及范圍廣泛，病情進(jìn)展迅速，發(fā)生夾層時(shí)主動(dòng)脈直徑較低，處理策略與其他相關(guān)疾病明顯不同。早期識(shí)別并與相關(guān)疾病鑒別對(duì)及早采取有效的應(yīng)對(duì)措施及實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療具有重要意義。鑒別診斷主要依賴(lài)于基因檢測(cè)結(jié)合特殊體征［12，27］。

處理策略LDS患者的病情復(fù)雜，涉及心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚等，因此需要多學(xué)科的協(xié)作處理。本文僅討論心血管系統(tǒng)的處理策略。

嚴(yán)密隨訪LDS患者主動(dòng)脈病變病程進(jìn)展迅速，年輕患者即使血壓正常也會(huì)出現(xiàn)病情快速進(jìn)展。因此，指南推薦對(duì)LDS患者進(jìn)行嚴(yán)密的心血管隨訪：首次確診時(shí)行全主動(dòng)脈影像學(xué)檢查并于6個(gè)月后復(fù)查，以確定是否存在主動(dòng)脈擴(kuò)張（Ⅰ類(lèi)，C級(jí)）；此后應(yīng)每年復(fù)查從頭顱至盆腔的全身動(dòng)脈MRA（Ⅰ類(lèi)，B級(jí)）［28］。每?jī)赡赀M(jìn)行一次全身血管成像及三維重建。對(duì)于體征明顯的患兒，應(yīng)從嬰兒期開(kāi)始影像學(xué)檢查；對(duì)于無(wú)嚴(yán)重頭面部和骨骼畸形的患兒，可考慮從2～3歲開(kāi)始［6］。B型夾層的患者應(yīng)在發(fā)病后7～14天復(fù)查，以明確進(jìn)展情況；之后于發(fā)病后1、3、6和12個(gè)月復(fù)查，此后每年復(fù)查［6］。女性患者一般可耐受妊娠及分娩，但必須重視潛在風(fēng)險(xiǎn)，盡早開(kāi)展較為密集的心血管及產(chǎn)科監(jiān)測(cè)，產(chǎn)前檢查應(yīng)在具備心臟外科手術(shù)的綜合性醫(yī)院進(jìn)行，如有必要可盡早行剖宮產(chǎn)術(shù)［29-32］。

藥物治療LDS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，藥物治療的經(jīng)驗(yàn)主要來(lái)自MFS。文獻(xiàn)報(bào)道β受體阻滯劑可減輕血流對(duì)主動(dòng)脈壁的沖擊力而具有控制馬方小鼠主動(dòng)脈擴(kuò)張的作用［33］，而氯沙坦不僅可以控制MFS患者主動(dòng)脈快速增寬，而且具有改善馬方小鼠主動(dòng)脈組織結(jié)構(gòu)的作用［33］。臨床隨機(jī)試驗(yàn)也證實(shí)了氯沙控制MFS患者主動(dòng)脈擴(kuò)張的作用［34-36］。然而 氯 沙坦對(duì)LDS的作 用可能與MFS存 在差異［37］。盡管目前臨床上將氯沙坦作為L(zhǎng)DS患者的預(yù)防性用藥［38］，但是其安全性和有效性仍需進(jìn)一步研究。

手術(shù)治療

手術(shù)指征LDS患者是否進(jìn)行手術(shù)治療需要綜合考慮主動(dòng)脈直徑、病情進(jìn)展速度、瓣膜功能、非心血管體征的嚴(yán)重程度、家族史和具體亞型等多種因素。文獻(xiàn)報(bào)道，LDS1、LDS2和LDS3的患者在主動(dòng)脈直徑僅3.9～4.0 cm就發(fā)生了夾層［1-2］，LDS4患者也有在主動(dòng)脈直徑＜5.0 cm時(shí)發(fā)生夾層的報(bào)道［20］?？紤]到LDS患者手術(shù)的安全性，預(yù)防性手術(shù)可 取 得 較 好的效果［1，39］。因 此，2010年 美 國(guó) 主 動(dòng)脈疾病診療指南及2014年歐洲心臟病協(xié)會(huì)指南均建議對(duì)所有成年LDS患者［如TEE測(cè)定主動(dòng)脈直徑（內(nèi)徑）超過(guò)4.2 cm或CTA/MRA測(cè)定直徑（外徑）超過(guò)4.4 cm］考慮積極的手術(shù)干預(yù)（Ⅱa類(lèi)，C級(jí)）［28，40］。

MacCarrick等［6］推薦LDS1、LDS2、LDS3成 年患者出現(xiàn)如下情況即考慮手術(shù)治療：（1）主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑＞4.0 cm或內(nèi)徑每年增加＞0.5 cm；（2）升主動(dòng)脈或主動(dòng)脈弓內(nèi)徑＞4.0 cm；（3）降主動(dòng)脈內(nèi)徑4.5～5.0 cm或內(nèi)徑每年增加＞1.0 cm；（4）腹主動(dòng)脈內(nèi)徑4.0～4.5 cm或內(nèi)徑每年增加＞1.0 cm。對(duì)于未成年患者，若主動(dòng)脈內(nèi)徑增加過(guò)快（＞0.5 cm/年）或頭面部體征明顯，或有主動(dòng)脈直徑快速增加的家族史則考慮早期手術(shù)；否則延遲手術(shù)至主動(dòng)脈瓣環(huán)直徑擴(kuò)大到2.0～2.2 cm，以利于置換成人尺寸的人工血管；若患兒病情進(jìn)展緩慢，頭面部體征也不明顯，則一直隨訪到主動(dòng)脈直徑為4.0 cm再行手術(shù)可能更為合適。

進(jìn)行手術(shù)前必須仔細(xì)鑒別LDS與血管型Ehlers-Danlos綜合征，后者的手術(shù)死亡率高達(dá)45%，必須嚴(yán)格把握手術(shù)指征［41］。

手術(shù)方式由于病變范圍常不局限于升主動(dòng)脈，LDS患者常常需要同期行多部位手術(shù)［42-46］。對(duì)于主動(dòng)脈瓣未受累及的根部病變，保留瓣膜根部的重建手術(shù)是最佳方式，手術(shù)安全有效［47］。對(duì)于胸或腹主動(dòng)脈的病變，腔內(nèi)修復(fù)時(shí)可能會(huì)因?yàn)殄^定區(qū)的持續(xù)擴(kuò)張及持續(xù)的假腔灌注而導(dǎo)致手術(shù)失敗，應(yīng)采用開(kāi)放手術(shù)，盡量將受累動(dòng)脈全部置換，吻合時(shí)盡量采用分支吻合［48-49］?？煽紤]腔內(nèi)修復(fù)的情況：一是緊急情況下先行腔內(nèi)修復(fù)度過(guò)危險(xiǎn)期，待患者穩(wěn)定后再行開(kāi)放手術(shù)；二是病變的兩端均已行人工血管置換，錨定區(qū)可以在兩端的人工血管上［50］。

術(shù)后管理

術(shù)后復(fù)查主動(dòng)脈根部手術(shù)后1年內(nèi)每3～6個(gè)月復(fù)查心超，1年后每6個(gè)月復(fù)查心超。術(shù)后MRA/CTA的復(fù)查建議1年內(nèi)每6個(gè)月進(jìn)行1次，1年后每年1次，每?jī)赡赀M(jìn)行1次全身血管檢查。

術(shù)后用藥術(shù)后嚴(yán)格控制血壓，首選β-受體阻滯劑氯沙坦，避免使用強(qiáng)心劑和縮血管藥物。

生活指導(dǎo)LDS患者可承受中等強(qiáng)度體力活動(dòng)，盡量避免靜力負(fù)重訓(xùn)練、競(jìng)技性項(xiàng)目及對(duì)抗性體育運(yùn)動(dòng)。

遺傳咨詢(xún)LDS是一種常染色體顯性遺傳性疾病，約四分之一先證者具有家族遺傳背景，而四分之三的患者為新發(fā)突變。如果父母中一個(gè)患病，則每個(gè)孩子均有50%的可能性發(fā)生遺傳突變進(jìn)而發(fā)病。如果一對(duì)健康父母的一個(gè)孩子出現(xiàn)一個(gè)明顯的新發(fā)突變，則下一個(gè)孩子因出現(xiàn)生殖腺嵌合體而發(fā)生LDS的概率≤1%［1］。若先證者已明確檢出有TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、TGFB2、SMAD2及TGFB3基因突變，則有必要對(duì)其家庭成員進(jìn)行基因檢測(cè)，一旦有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，應(yīng)啟動(dòng)LDS疑似診斷的評(píng)估并采取相應(yīng)措施［13］。

結(jié)語(yǔ)LDS主動(dòng)脈病變進(jìn)展迅速，預(yù)后較差，目前缺乏療效確切的治療藥物，手術(shù)是唯一的治療方法。然而，由于LDS的知曉率較低，很多患者沒(méi)有得到及時(shí)明確診斷并進(jìn)行規(guī)律隨訪，極易導(dǎo)致主動(dòng)脈夾層等嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的推廣和普及，更多患者得到明確診斷，更重要的是，對(duì)先證者家系成員篩查之后及早發(fā)現(xiàn)那些臨床表現(xiàn)不顯著的患者，從而進(jìn)行規(guī)律隨訪和及時(shí)手術(shù)干預(yù)，進(jìn)一步提高患者的綜合診療水平。

作者貢獻(xiàn)聲明胡馗論文撰寫(xiě)和修訂。王春生論文構(gòu)思和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。