乳腺癌術(shù)后三苯氧胺治療對子宮內(nèi)膜病變的影響及其診療進(jìn)展

邵書銥（綜述） 張英△（審校）

（1復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科 上海 200011；2上海市女性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 200011）

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性健康。近年來，乳腺癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢。中國女性乳腺癌發(fā)病率高達(dá)36.1/10萬［1］，占女性惡性腫瘤的15%［2］。術(shù)后內(nèi)分泌治療是乳腺癌重要的輔助治療手段［3］。2017中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范指出：乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療指征為雌激素受體（estrogen receptor，ER）和/或孕激素受體陽性的乳腺癌患者［4］。

乳腺癌內(nèi)分泌治療的常用藥物包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs）和 芳 香 化 酶 抑 制 劑 類（aromatase inhibitors，AIs）。SERMs類藥物三苯氧胺（tamoxifen，TAM）結(jié)構(gòu)類似雌激素，能與乳腺癌細(xì)胞表面ER結(jié)合，形成穩(wěn)定復(fù)合物并轉(zhuǎn)運(yùn)入核內(nèi)，阻止染色體基因開放，抑制癌細(xì)胞生長。TAM對子宮內(nèi)膜具有弱雌激素效應(yīng)，長期使用可引起內(nèi)膜息肉、內(nèi)膜增生、內(nèi)膜浸潤性癌及子宮肉瘤等［5］。乳腺癌術(shù)后接受TAM治療的患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的高危因素有遺傳因素、絕經(jīng)后、肥胖、糖尿病、高血壓、無孕激素拮抗的雌激素使用史等。因此，建議密切隨訪接受TAM治療的乳腺癌患者內(nèi)膜情況。

經(jīng)陰道超聲檢查方便、無創(chuàng)，常用于監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度。宮腔鏡檢查、診斷性刮宮獲取子宮內(nèi)膜病理是診斷子宮內(nèi)膜病變的金標(biāo)準(zhǔn)，但是該操作有創(chuàng)，患者依從性較差。TAM治療相關(guān)子宮內(nèi)膜病變的超聲下內(nèi)膜厚度界值尚不明確，接受宮腔鏡檢查或診斷性刮宮的適應(yīng)證也尚無定論。本文擬綜述乳腺癌術(shù)后TAM治療對子宮內(nèi)膜病變的影響，及TAM治療相關(guān)子宮內(nèi)膜病變的診療進(jìn)展。

TAM導(dǎo)致子宮內(nèi)膜病變的相關(guān)機(jī)制TAM廣泛應(yīng)用于乳腺癌術(shù)后的內(nèi)分泌治療。在乳腺組織，TAM通過與體內(nèi)的雌激素競爭ER，從而阻斷雌激素發(fā)揮作用，進(jìn)而抑制ER的再合成。但TAM與ER結(jié)合能激活TBP相關(guān)因子1，從而在抗雌激素的同時產(chǎn)生弱雌激素效應(yīng)。

TAM對子宮內(nèi)膜具有弱雌激素作用，不呈拮抗作用［6］。類固醇受體輔助活化因子-1在此過程中起決定作用［7］。TAM產(chǎn)生類似高雌激素狀態(tài)的細(xì)胞核過度表達(dá)以及β-連環(huán)蛋白突變［8］，進(jìn)一步說明TAM的部分致癌作用是介導(dǎo)ER產(chǎn)生的。此外，TAM還能通過絲裂原活化蛋白激酶通路、原癌基因c-myc和胰島素樣生長因子1通路促進(jìn)細(xì)胞增殖和生長［9-10］，通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2、非受體酪氨酸激酶和黏著斑激酶信號通路激活絲狀肌動蛋白細(xì)胞骨架改變，增強(qiáng)細(xì)胞的遷移［11］。

TAM激動G蛋白耦聯(lián)受體30參與雌激素的快速非基因組效應(yīng)，擴(kuò)大對子宮內(nèi)膜的雌激素作用［7］。TAM相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌具有I型和II型子宮內(nèi)膜癌重疊的生物學(xué)特性［12］。而僅I型子宮內(nèi)膜癌與雌激素相關(guān)，說明TAM相關(guān)子宮內(nèi)膜病變還包括其他致病機(jī)制，如誘導(dǎo)DNA損傷、影響散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌驅(qū)動基因、激活UPR-mTOR信號通路等［10，13］。

TAM對子宮內(nèi)膜的影響18%～33%的乳腺癌患者接受TAM治療可發(fā)生子宮內(nèi)膜異常，如腺體擴(kuò)張、間質(zhì)凝聚、被覆上皮萎縮、內(nèi)膜厚度增加［5］。其病理類型主要表現(xiàn)為萎縮性、囊性、多血管化、子宮內(nèi)膜息肉和可疑惡性［14］。其中，子宮肉瘤占比較高［15-16］。TAM治療相關(guān)的子宮內(nèi)膜病變具有時間和劑量依賴性。內(nèi)膜厚度及內(nèi)膜癌變風(fēng)險(xiǎn)與TAM治療時間呈正相關(guān)［17-24］。服用TAM后，子宮內(nèi)膜以每年0.75 mm的速度增長［25］，第5年可達(dá)12 mm（6～21 mm）。停藥后，子宮內(nèi)膜以每年1.27 mm的速度變?。?5］。TAM治療相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌最早可在治療后的2年內(nèi)發(fā)生病變［26］，其風(fēng)險(xiǎn)在5年后顯著增加［27］。Gultekin等［20］認(rèn)為，絕經(jīng)前患者TAM治療超過18個月（靈敏度62.5%，特異度71.9%），絕經(jīng)后患者超過32個月（靈敏度58.3%，特異度100%）具有內(nèi)膜病變的高風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入19例乳腺癌患者的研究［28］，僅在TAM累積劑量超過35 g的婦女中發(fā)現(xiàn)了子宮內(nèi)膜癌，且TAM高劑量組（40 mg/d）的內(nèi)膜病變惡性程度比常規(guī)劑量組（20 mg/d）更高［29］。

高危因素

遺傳因素乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌具有遺傳相關(guān)性，包括乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）、錯 配 修 復(fù) 基 因（mismatch repair，MMR）、人類第十號染色體缺失與磷酸酶和張力蛋白同源基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN）、雌激素受體β基因多態(tài)性、線粒體轉(zhuǎn)錄因子等。

BRCA編碼的蛋白調(diào)節(jié)雌激素合成，誘導(dǎo)ER表達(dá)，影響雌激素作用的器官，如乳腺、子宮等。多數(shù)遺傳性乳腺癌患者具有BRCA突變。BRCA對子宮內(nèi)膜癌的早期診斷和預(yù)后評估也具有提示作用。研究報(bào)道，BRCA1基因的表達(dá)率在正常內(nèi)膜組織、非典型增生的內(nèi)膜組織以及內(nèi)膜癌組織中逐漸升高，并與內(nèi)膜病變的分期、組織分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也具有相關(guān)性［30-31］。

MMR突變與乳腺癌及內(nèi)膜癌均相關(guān)。一項(xiàng)隨訪中位時間長達(dá)5年的研究［33］報(bào)道，MMR突變攜帶者患子宮內(nèi)膜癌標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比（standardized incidence ratio，SIR）為30.62（95%CI：11.24～66.64，P≤0.001），乳腺癌SIR為3.95（95%CI：1.59～8.13，P=0.001），風(fēng)險(xiǎn)均有升高。

PTEN是子宮內(nèi)膜癌中突變率最高的抑癌基因，它的表達(dá)量隨內(nèi)膜病變的惡性程度升高而降低［6］。同樣，乳腺癌中PTEN的表達(dá)量和乳腺癌分期及死亡率之間也呈負(fù)相關(guān)，浸潤性導(dǎo)管腫瘤中PTEN的表達(dá)明顯低于非浸潤性腫瘤［40］。

絕經(jīng)接受TAM治療的絕經(jīng)后患者子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增高［41］。目前認(rèn)為，50歲以上婦女TAM治療相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR=3.32；95%CI：1.95～5.67；P＜0.000 1）［42］。60歲 以上婦女的風(fēng)險(xiǎn)是不足60歲婦女的6.60倍［43］。絕經(jīng)時間每增加1年，3年內(nèi)繼發(fā)子宮內(nèi)膜癌的概率增加42.90%［41］。因此，2015年中國乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識建議絕經(jīng)后患者使用AIs替代TAM繼續(xù)完成內(nèi)分泌治療［44］。

子宮內(nèi)膜病變史約29.6%的ER陽性乳腺癌患者在TAM治療前合并子宮內(nèi)膜息肉，顯著增加治療期間內(nèi)膜病變風(fēng)險(xiǎn)［43，45］。子宮內(nèi)膜病變史是使用TAM的患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的高危因素，在TAM治療前有必要對患者進(jìn)行子宮內(nèi)膜評估［46］。高危患者應(yīng)適當(dāng)增加TAM治療期間的隨訪頻率。

其他其他高危因素還包括肥胖（BMI≥30 kg/m2）［13，17，46-47］、無 孕 激 素 拮 抗 的 激 素 使 用 史［13］、糖尿病和高血壓等。

監(jiān)測方法

臨床癥狀異常子宮出血及絕經(jīng)后出血與TAM相關(guān)子宮內(nèi)膜非典型增生相關(guān)［44］。異常子宮出血包括經(jīng)期延長、經(jīng)量增多、月經(jīng)周期縮短、月經(jīng)間期出血、陰道淋漓出血、陰道血性分泌物、點(diǎn)滴樣出血或血性白帶等。因此，在TAM治療期間，出現(xiàn)持續(xù)或反復(fù)陰道流血的患者，無論內(nèi)膜厚薄、絕經(jīng)前后都應(yīng)該做宮腔鏡檢查及內(nèi)膜活檢。

癌 抗原125（CA125）CA125與TAM治療 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的組織分化和病理分期相關(guān)，可評估療效和預(yù)后［30-31］。CA125常和超聲檢查結(jié)合，作為內(nèi)膜病變的重要隨訪指標(biāo)。

子宮內(nèi)膜厚度使用TAM內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者，常用超聲篩查子宮內(nèi)膜厚度，當(dāng)內(nèi)膜較厚時行宮腔鏡檢查，必要時子宮內(nèi)膜活檢。

目前診斷TAM治療相關(guān)子宮內(nèi)膜病變的超聲下內(nèi)膜厚度界值尚不明確，對于接受宮腔鏡檢查或診斷性刮宮的適應(yīng)證也尚無定論。此外，TAM弱雌激素樣作用常導(dǎo)致子宮內(nèi)膜上皮下間質(zhì)增生、水腫［48］，超聲下表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜回聲增強(qiáng)、不同程度增厚，增厚的內(nèi)膜回聲均勻或見斑點(diǎn)狀、點(diǎn)狀低回聲或無回聲［49］，增加了超聲監(jiān)測的假陽性率，增加了不必要的侵入性檢查。

2014年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會指出，絕經(jīng)前患者乳腺癌術(shù)后使用TAM與安慰劑相比，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無差異，故絕經(jīng)前使用TAM較為安全［50］。但既往研究樣本量小，內(nèi)膜癌發(fā)病率低，因此，絕經(jīng)前患者TAM相關(guān)內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)可能被低估了。韓國一項(xiàng)全國性回顧性隊(duì)列研究共納入60 545名乳腺癌幸存者，絕經(jīng)前患者發(fā)生TAM相關(guān)內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加：40歲以下患者子宮內(nèi)膜癌的年發(fā)病率達(dá)1.61‰，40～49歲患者子宮內(nèi)膜癌的年發(fā)病率達(dá)2.22‰［51］。目前尚無指南建議對接受TAM治療的絕經(jīng)前婦女進(jìn)行子宮內(nèi)膜癌評估，絕經(jīng)前女性子宮內(nèi)膜增厚的臨界值尚無明確定論（表1）。有研究提出，絕經(jīng)前患者在內(nèi)膜厚度≥15 mm或≥10 mm伴有高危因素時應(yīng)行進(jìn)一步處理［52］。以10 mm為臨界值時，超聲的靈敏度達(dá)100%，特異度為28.72%；而以內(nèi)膜厚度15 mm作為臨界值，與10 mm相比，靈敏度稍降低，但陽性預(yù)測值明顯升高，診斷效率更優(yōu)，能篩查出大多數(shù)子宮內(nèi)膜增生性病變的患者。

絕經(jīng)后女性，無絕經(jīng)后出血癥狀，內(nèi)膜厚度＜5 mm者，惡變風(fēng)險(xiǎn)?。?3］。無絕經(jīng)后出血癥狀，內(nèi)膜厚度≥5 mm者，應(yīng)密切隨訪或行宮腔鏡檢查+診斷性刮宮。有研究報(bào)道，內(nèi)膜厚度不足5 mm的16例患者中，93.75%的患者表現(xiàn)為萎縮性內(nèi)膜，僅1例表現(xiàn)為息肉，無子宮內(nèi)膜癌病例［21］。其他研究以6 mm［54］、9 mm［46］、15 mm［21］等作為臨界值，均表現(xiàn)出了不同的診斷價(jià)值（表1）。

表1 TAM治療的乳腺癌患者不同內(nèi)膜厚度臨界值所對應(yīng)的診斷靈敏度及特異度Tab 1 The endometrial thickness threshold and its sensitivity and specificity for breast cancer patients treated with TAM

在超聲的基礎(chǔ)上增加超聲彈性成像技術(shù)將有助于提高診斷準(zhǔn)確性［20，55］。超聲彈性成像技術(shù)能在常規(guī)超聲基礎(chǔ)上獲得組織彈性信息，對鑒別常規(guī)超聲下5 mm以上的子宮內(nèi)膜的良惡性具有重要意義［56-57］。對接受TAM治療的患者，彈性成像技術(shù)有助于減少不必要的侵入性診斷檢查，有望成為TAM治療期間子宮內(nèi)膜評估的新手段。

子宮內(nèi)膜病理子宮內(nèi)膜病理是診斷子宮內(nèi)膜病變的金標(biāo)準(zhǔn)。診斷性刮宮是獲取子宮內(nèi)膜病理的必要方法，但其有創(chuàng)，患者痛苦較大，不適宜作為常規(guī)隨訪手段。子宮診斷性刮宮有約10%的假陰性，所以仍不能完全排除內(nèi)膜惡性病變［44］。

宮腔鏡檢查是一種新型的微創(chuàng)檢查手段，診斷準(zhǔn)確率高，創(chuàng)傷小，痛苦少，患者依從性好。宮腔鏡檢查可直接觀察宮內(nèi)及頸管內(nèi)病灶的形態(tài)、位置和范圍，可對可疑病灶進(jìn)行直視下定位活檢或切除［44］，診斷靈敏度達(dá)100%，特異度達(dá)98.1%［58］。最新研究［59］提出，宮腔鏡下非典型血管對TAM相關(guān)惡性腫瘤的診斷具有重要意義，有利于早期發(fā)現(xiàn)和診斷子宮內(nèi)膜病變。

治療進(jìn)展

子宮內(nèi)膜息肉TAM會增加絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者子宮內(nèi)膜息肉形成的風(fēng)險(xiǎn)［45］。據(jù)報(bào)道，在接受TAM治療的絕經(jīng)后婦女中，2%～36%會發(fā)生內(nèi)膜息肉［47，60］。這些息肉往往具有多發(fā)、較大（2 cm），伴有分子改變，惡變率較高（3%）的特點(diǎn)［61-63］。因此，2021年乳腺癌內(nèi)分泌輔助治療相關(guān)子宮內(nèi)膜病變管理指南建議，患者用藥前應(yīng)先篩查，一旦發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜息肉，應(yīng)先予以切除。用藥過程中定期篩查，發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜息肉建議及時處理［64］。

子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生絕經(jīng)前患者子宮內(nèi)膜不伴不典型增生，一般聯(lián)合使用促性腺激素釋放激素類似物（GnRH-a）和AIs。GnRH-a可以降低雌激素水平，緩解子宮內(nèi)膜病理改變。絕經(jīng)后患者可用AIs或新型選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑替代TAM［65］。

雖然孕激素可以拮抗雌激素，降低子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，但是乳腺癌患者TAM治療過程中孕激素對乳腺癌病程及子宮內(nèi)膜的影響尚不明確。因此，暫不推薦使用孕激素［66］。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）能在子宮內(nèi)膜局部釋放孕激素，降低內(nèi)膜息肉的發(fā)病率［67-70］，對全身影響甚微。近期，一項(xiàng)納 入543例 患 者 的Meta分 析［71］報(bào) 道，LNG-IUS可降低2～5年內(nèi)TAM相關(guān)子宮內(nèi)膜息肉和內(nèi)膜增生的風(fēng)險(xiǎn)。但LNG-IUS是否能預(yù)防子宮內(nèi)膜癌，是否引起乳腺癌復(fù)發(fā)仍有爭議［50，72］。有研究在使用LNG-IUS的患者體內(nèi)檢測到低水平的孕激素，并發(fā)現(xiàn)使用LNG-IUS與乳腺小葉性乳腺癌、乳腺導(dǎo)管乳腺癌相關(guān)［73］。因此，需要更大規(guī)模的研究來評估LNG-IUS是否影響乳腺癌復(fù)發(fā)和預(yù)后。

子宮內(nèi)膜不典型增生和子宮內(nèi)膜癌當(dāng)子宮內(nèi)膜出現(xiàn)可疑惡性病變時，應(yīng)及時手術(shù)。對無生育要求的患者，腹腔鏡子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。對強(qiáng)烈要求保留生育功能且符合指征的患者，可選擇GnRH-a等藥物治療，并嚴(yán)密隨訪［64］。對于TAM治療相關(guān)子宮內(nèi)膜癌，不推薦保留生育功能和保留卵巢，治療原則參考普通子宮內(nèi)膜癌［64］。

結(jié)語TAM常用于早期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療。該藥物對子宮內(nèi)膜有弱雌激素作用，增加患者發(fā)生內(nèi)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)。在接受藥物治療前，應(yīng)充分告知患者子宮內(nèi)膜增生、不典型增生甚至癌變的風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)患者情況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，給予相應(yīng)的隨訪方案?；颊咴谟盟庍^程中出現(xiàn)異常子宮出血，或隨訪過程中內(nèi)膜厚度高于臨界值，應(yīng)建議行宮腔鏡檢查或診斷性刮宮術(shù)，以明確內(nèi)膜病變，并根據(jù)內(nèi)膜情況進(jìn)行相應(yīng)的處理。

作者貢獻(xiàn)聲明邵書銥論文撰寫和修訂，制表。張英論文構(gòu)思和撰寫。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。