非小細胞肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影像學(xué)評估現(xiàn)狀

賀銀付， 高德培

肺癌是當(dāng)今世界癌癥相關(guān)死亡發(fā)生的主要原因[1]，肺癌中約80%為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)[2]，無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者主要采用外科手術(shù)切除的治療方案，若縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者則需要選擇綜合治療方案[3]，因此準確地評估NSCLC縱隔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移對治療方案的選擇至關(guān)重要?？v隔鏡檢查能夠進行縱隔淋巴結(jié)取樣活檢，一直被視為NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估的金標準[4]，但縱隔鏡檢查屬于有創(chuàng)性檢查，有時可發(fā)生嚴重并發(fā)癥，同時部分淋巴結(jié)通過縱隔鏡無法取材而在NSCLC的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估中存在著假陰性問題[5]，故無創(chuàng)、準確的檢查方法仍備受臨床醫(yī)生關(guān)注。目前影像檢查新技術(shù)的不斷開發(fā)、應(yīng)用在該領(lǐng)域取得了一定進展，本文對影像新技術(shù)在NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估中的應(yīng)用進行綜述。

CT

CT檢查對于NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估目前主要包括常規(guī)的增強CT、CT灌注成像及CT能譜成像。常規(guī)的增強CT可使縱隔內(nèi)淋巴結(jié)明顯區(qū)別于縱隔血管結(jié)構(gòu)，其主要從NSCLC患者的縱隔淋巴結(jié)大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)特征入手評估其是否轉(zhuǎn)移；CT灌注成像或CT能譜成像不依賴于淋巴結(jié)的大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)特征而以灌注參數(shù)或能譜參數(shù)評估NSCLC的縱隔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移。

1.增強CT

胸部常規(guī)增強CT是最常用于評估NSCLC縱隔淋巴結(jié)狀態(tài)的方法之一，胸部CT增強圖像上從縱隔淋巴結(jié)的大小、形態(tài)、淋巴結(jié)內(nèi)部脂肪成分、淋巴結(jié)是否壞死囊變等特征評估NSCLC是否有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。多數(shù)研究以增強CT上1個或多個縱隔淋巴結(jié)腫大來判斷NSCLC有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)腫大的標準為淋巴結(jié)短徑≥1 cm,但肺部炎癥或其他肺部良性疾病也可導(dǎo)致縱隔淋巴結(jié)腫大，且部分已發(fā)生轉(zhuǎn)移的縱隔淋巴結(jié)在大小上并不表現(xiàn)為腫大，該標準的總敏感度和特異度僅為51%、85%[6,7]，顯然僅靠淋巴結(jié)大小這種征象來判斷淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的敏感度和特異度不高，所以常規(guī)增強CT評估NSCLC縱隔淋巴結(jié)的準確度有待提高。

2.CT灌注成像

CT灌注成像是在單位時間內(nèi)靜脈團注對比劑后對目標區(qū)域范圍進行快速反復(fù)動態(tài)掃描，并建立動靜脈及組織的時間密度曲線(time-density curve,TDC)，用不同數(shù)學(xué)模型方法計算出灌注參數(shù)及彩色函數(shù)圖，從而得到組織病灶的血流灌注功能信息。Huang等[8]的研究結(jié)果表明，NSCLC原發(fā)腫瘤的CT灌注參數(shù)中血流量(blood flow,BF)與原發(fā)腫瘤微血管結(jié)構(gòu)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，以BF<85.16 mL/100mL·min作為預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標準，診斷敏感度、特異度及準確度分別為60.8%、 81.7%、71.5%，其特異度較高，但敏感度和準確度有待提升；而Yang等[9]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，以原發(fā)肺癌病灶的灌注值(perfusion value,PV)>7.5 mL·min-1·mL-1預(yù)測縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，敏感度及特異度分別高達78.3%、91.4%。相比于灌注參數(shù)BF，原發(fā)腫瘤的灌注參數(shù)PV對預(yù)測肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有更高的敏感度和特異度，但何種灌注參數(shù)更為準確可靠目前缺乏對照研究驗證。雖然原發(fā)腫瘤CT灌注成像參數(shù)可預(yù)測縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但其需對同一組織進行反復(fù)掃描，輻射劑量較高，目前還處在初級研究階段，隨著CT低劑量掃描技術(shù)的進步，CT灌注成像在臨床上評估NSCLC的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移會得到進一步的開展應(yīng)用。

3.CT能譜成像

作為一種無創(chuàng)的功能影像學(xué)檢查方法，能譜CT的多參數(shù)成像能夠全面地反映組織和病變的特性[10]，以能譜CT獨特的物質(zhì)分離技術(shù)，其所得到的能譜曲線斜率、碘濃度等能譜參數(shù)已在NSCLC的縱隔淋巴結(jié)評估應(yīng)用中取得可觀進展。Yang等[11]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的標準化碘濃度(normalized iodine concentration,NIC)、CT值、能譜曲線斜率在動靜脈期均大于未轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，以動脈期能譜曲線斜率>2.75作為標準的診斷效能最高，曲線下面積(area under curve,AUC)高達0.951，準確度達87%。而一些學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)NSCLC患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的動脈期或靜脈期的NIC、能譜曲線斜率等雙能CT參數(shù)均小于未轉(zhuǎn)移組[12-14]，與Yang等[11]的研究結(jié)果相反，受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析結(jié)果顯示靜脈期 NIC 的診斷效能最高[13,14]；崔元龍等[13]前瞻性研究發(fā)現(xiàn)以靜脈期NIC<0.44 mg/mL診斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC為0.881，敏感度、特異度分別為84.8%、82.9%。因此，目前研究表明多種CT能譜參數(shù)對于NSCLC患者的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估有著其獨特的臨床價值，CT的掃描時相可明顯影響能譜參數(shù)的評估效能，但最佳時相及CT能譜參數(shù)診斷閾值標準的確立還存在著爭議，還需擴大樣本量進一步研究。

正電子發(fā)射計算機體層顯像/X線計算機體層成像

正電子發(fā)射計算機體層顯像/X線計算機體層成像(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)利用正電子核素標記葡萄糖等代謝物作為顯像劑，通過病灶對顯像劑的攝取來反映其基因、分子、代謝及功能狀態(tài)，而CT具有較好的解剖斷面顯示特點，將兩者融合在一起可達到更好的效果。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)影像適用性標準已推薦使用18F-氟代脫氧葡萄糖PET/CT(18F-FDG-PET/CT)檢查顱底到膝蓋或全身來評估Ⅰ到Ⅳ期的NSCLC患者，18F-FDG-PET/CT檢查成為肺癌患者臨床分期標準的一部分[15]。臨床上通常以淋巴結(jié)攝取顯影劑18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)的最大標準攝取值(maximum standardized uptake value,SUVmax)定量判斷NSCLC患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，SUVmax的閾值標準及診斷性能在各機構(gòu)得出的結(jié)論不同[16-18]，但一般以SUVmax≥2.5作為診斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標準，有研究總結(jié)得出此標準總的敏感度、特異度分別為81.3% 、79.4%[19]。PET/CT不僅能反映NSCLC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的代謝特征，還能反映原發(fā)肺癌的特征與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的密切關(guān)系，在PET/CT檢查上陰性但病理上已轉(zhuǎn)移的NSCLC微轉(zhuǎn)移縱隔淋巴結(jié)研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)當(dāng)原發(fā)腫瘤>3cm[20]、腫瘤位于中央位置[21]、原發(fā)腫瘤SUVmax>3[20]時淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的危險性升高，PET/CT上有這些原發(fā)腫瘤特征將有助于對NSCLC縱隔淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移作出進一步的評估方法選擇。然而，煤肺病、塵肺病、活動性肺結(jié)核、間質(zhì)性肺疾病和其他包括肺炎的感染性疾病等可使淋巴結(jié)SUVmax升高導(dǎo)致假陽性結(jié)果[22]，因此有此類疾病史時應(yīng)謹慎考慮PET/CT影像上的縱隔淋巴結(jié)陽性結(jié)果。

為克服SUVmax閾值標準及性能在不同機構(gòu)間的差異，有學(xué)者應(yīng)用淋巴結(jié)SUVmax與腫瘤SUVmax比值(SUVn/t)作為判斷NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標準，結(jié)果顯示SUVn/t相比SUVmax更為準確[17]，并且更易診斷出有較低SUVmax的原發(fā)腫瘤是否有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[23]。PET/CT對NSCLC患者縱隔淋巴結(jié)的評估有著較高的敏感度和特異度，但PET/CT檢查費用非常昂貴，其只可成為一部分患者的選擇，在臨床實踐中難以普遍應(yīng)用。

磁共振成像

MRI由于其掃描時間較長，影像質(zhì)量易受到運動偽影干擾、肺含氣組織的MRI效果不佳等原因在肺部的檢查受到一定限制，但對于縱隔病變的顯示仍然具有一定優(yōu)勢。近年來隨著快速成像技術(shù)的進步，MRI已能夠?qū)崿F(xiàn)對于NSCLC的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估。目前的研究表明擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)對診斷NSCLC的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有著很高的準確度[24-26]。DWI能夠無創(chuàng)顯示組織內(nèi)水分子的自由擴散運動，可在形態(tài)學(xué)改變之前及早發(fā)現(xiàn)組織異常[27]，惡性腫瘤組織因腫瘤細胞增大，細胞外間隙變窄，水分子擴散受到限制，最終導(dǎo)致表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值減低。蔡榮芳等[24]研究分析得出以表觀擴散系數(shù)平均值(ADCmean)<1.88×10-3mm2/s診斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其敏感度、特異度分別達96.6%、90.3%，準確度達94.4%。雖然NSCLC縱隔淋巴結(jié)的大小可影響DWI的診斷效能，但是其對未腫大淋巴結(jié)的診斷準確度仍可高達87.8%[25]，而且DWI能準確判斷出PET檢查中的假陽性結(jié)果[28]，有研究顯示DWI與PET/CT有著相似的診斷效能[26]。

目前研究表明DWI對于NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估有著極高的準確度，并且其無輻射危害、不需要注射對比劑即可獲得影像，是目前影像檢查中相對安全可靠的檢查方法。但臨床上對MRI評估NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值認識不足，其臨床應(yīng)用有待進一步開展推廣。

支氣管內(nèi)鏡超聲

支氣管內(nèi)鏡超聲(endobronchial ultrasound,EBUS)使支氣管內(nèi)鏡醫(yī)師的視野從氣道內(nèi)擴大到氣道周圍，其不僅可獲得氣道周圍縱隔淋巴結(jié)的二維超聲圖像及彩色多普勒圖像，且可以在局麻下，以超聲實時監(jiān)控結(jié)合經(jīng)支氣管鏡針吸活檢術(shù)(transbronchial needle aspiration,TBNA)取樣縱隔淋巴結(jié)進行縱隔淋巴結(jié)組織細胞學(xué)檢查[29]。Lin等[30]的回顧性研究分別以短徑≥1 cm、圓形、回聲不均勻、邊界清晰的淋巴結(jié)超聲特征作為診斷肺癌肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標準，診斷準確度為71.4%～89.0%；以縱隔淋巴結(jié)的這四個超聲特征聯(lián)合診斷肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，準確度高達96.2%；使用支氣管內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢(EBUS-TBNA)的診斷準確度、敏感度、特異度分別為93.4%、90.8%、100%，雖然以四個超聲特征聯(lián)合診斷肺癌肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，準確度高于EBUS-TBNA，但敏感度、特異度不及EBUS-TBNA。以EBUS-TBNA能通過組織活檢確認病理的優(yōu)勢，EBUS-TBNA不僅能診斷出增強CT上未腫大的NSCLC縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[31]，同時能更正大部分NSCLC縱隔淋巴結(jié)在PET/CT檢查上的假陰性結(jié)果[32]。超聲彈性成像也被嘗試用于評估肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。相比EBUS中淋巴結(jié)邊界、回聲等常規(guī)超聲特征，EBUS的彈性成像應(yīng)變率比值、彈性評分、藍色面積比例等彈性成像指標能更準確地評估肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，彈性成像指標聯(lián)合常規(guī)超聲特征可使診斷效能進一步提升，以藍色面積比例聯(lián)合邊界清晰作為診斷標準，AUC達0.98，準確度達92.06%[33,34]。因此，隨著對EBUS的超聲彈性成像的深入研究，或許將來EBUS不用結(jié)合TBNA就能單獨準確地評估NSCLC患者的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

雖然EBUS及相關(guān)的TBNA在NSCLC的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估中具有較大優(yōu)勢，但因為氣道與縱隔解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系，EBUS很難檢查到前縱隔淋巴結(jié)、主肺動脈窗淋巴結(jié)、食管旁淋巴結(jié)、肺韌帶淋巴結(jié)[29]，所以使用 EBUS及相關(guān)的TBNA在評估NSCLC的縱隔淋巴結(jié)時，應(yīng)謹慎漏診結(jié)果的發(fā)生。

影像組學(xué)

影像組學(xué)(radiomics)通過計算機軟件高通量地提取到病灶影像的形狀、強度、小波、紋理等特征，并應(yīng)用所提取的影像組學(xué)特征中的最佳特征建立診斷預(yù)測模型，其突破了醫(yī)師主觀閱片極限，已在肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別等應(yīng)用中取得了可觀進展[35]。Sha等[36]的回顧研究以NSCLC縱隔淋巴結(jié)的CT影像組學(xué)診斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示以平掃影像組學(xué)特征最有診斷價值，準確度可達88.2%，而增強影像組學(xué)準確度并沒有較平掃影像學(xué)組學(xué)有所提升。除此之外，對于CT上未腫大的縱隔淋巴結(jié)，有研究以肺腺癌的原發(fā)灶影像組學(xué)特征建立模型以預(yù)測縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，準確度達91.1%[37]。雖然影像組學(xué)表現(xiàn)出極高的預(yù)測價值，但影像組學(xué)模型的準確性與特征數(shù)量、特征篩選方法等密切相關(guān)[35]，各研究者間的結(jié)果差異較大。

影像組學(xué)特征模型診斷或預(yù)測NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的性能在目前的研究中已顯示出一定優(yōu)勢，其可輔助影像醫(yī)師提高判斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確度與效率。但除CT影像組學(xué)外其他影像方法的影像組學(xué)是否有滿意的結(jié)果，目前研究極少,且各研究者可得到不同的影像組學(xué)模型，其可重復(fù)性不穩(wěn)定，影像組學(xué)特征模型的確定和統(tǒng)一還需進一步探討。

綜上所述，各影像方法在NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估中有著各自的優(yōu)缺點。CT檢查中常規(guī)增強CT相對方便經(jīng)濟，臨床上使用最廣泛，但準確度有限； CT灌注成像中以原發(fā)腫瘤的灌注參數(shù)評估NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有著較高的特異度，但CT灌注成像輻射劑量較高，目前其臨床應(yīng)用受到限制；而能譜CT成像目前的研究結(jié)果存在爭議，還需進一步求證其評估NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值。PET/CT對NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估有著較高的敏感度和特異度，但其易受炎癥等良性疾病的干擾而產(chǎn)生假陽性結(jié)果。DWI無輻射危害，無需注射對比劑，且診斷效能與PET/CT相當(dāng)，其可成為NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估的最佳影像方法。EBUS可單獨或與TBNA結(jié)合進行組織活檢來評估NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，準確度極高,但其不能檢查到部分縱隔淋巴結(jié)，可能有漏診結(jié)果的發(fā)生。影像組學(xué)能夠突破醫(yī)生主觀閱片極限，以影像組學(xué)模型評估NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確度明顯提高，但其可重復(fù)性還需進一步加強。何種影像方法評估NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最為準確適用尚無定論，或許多種影像方法聯(lián)合能夠優(yōu)勢互補而發(fā)揮更高的臨床價值，但還需進一步研究驗證。