王雅婷 劉鈺瑩 陳尋 董頻,
急性聲損傷,又稱爆震性聾,是由于驟然發(fā)生的短暫強(qiáng)烈爆震的沖擊波及噪聲,引起淋巴液壓力改變,損傷耳蝸,所產(chǎn)生的聽力損傷。耳鳴是急性噪聲暴露后,除了疼痛外,第二常見的并發(fā)癥[1],這可能與受損神經(jīng)元的異常興奮抑制活動有關(guān)[2],其次是聽覺過敏[3],主要表現(xiàn)為對響度的耐受性降低。以往的研究顯示:耳鳴與聽覺過敏常同時發(fā)生[4],但兩者發(fā)生的聲音頻率范圍并不相同,耳鳴大多針對聽力受損頻率,而聽覺過敏可以出現(xiàn)在幾乎所有頻率。本文就急性聲損傷致耳鳴與聽覺過敏的機(jī)制進(jìn)行綜述,以期能給急性聲損傷后聽覺感知障礙患者的預(yù)后提供幫助。
耳鳴是在安靜環(huán)境中,沒有外部聲學(xué)刺激時僅患者本人可以察覺的聽覺感知障礙。聽覺過敏是指對聲音響度的耐受性降低,患者往往覺得正常響度甚至極小的聲響刺耳,難以忍受,需要通過佩戴耳塞來減輕癥狀,對生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響。
耳鳴與聽覺過敏常同時發(fā)生[4,5],40%的耳鳴患者伴有聽覺過敏的癥狀,而86%的聽覺過敏患者伴發(fā)耳鳴[4],提示兩者有著相似的發(fā)病機(jī)制。
無保護(hù)的急性聲損傷后,70%的患者出現(xiàn)了聽力損傷[6],60%的患者同時出現(xiàn)聽力下降和耳鳴[7]。過去認(rèn)為這是因為聽力損失后,耳蝸神經(jīng)活動減少,引起耳蝸神經(jīng)核,內(nèi)側(cè)膝狀體、下丘腦以及聽覺皮層神經(jīng)活動異常級聯(lián)遞增,特別是下丘腦神經(jīng)元活動增強(qiáng),實現(xiàn)了中央增益[8]。但一些新的研究發(fā)現(xiàn),聲損傷后未出現(xiàn)耳鳴的動物模型恢復(fù)期也可以檢測到中央增益[9]。聲損傷14d 的耳鳴小鼠功能性磁共振成像監(jiān)測顯示大腦皮層活動減少[10],有學(xué)者提出,急性聲損傷后,因大腦皮層高頻自發(fā)性激活神經(jīng)元及低閾值神經(jīng)纖維的嚴(yán)重?fù)p失,聲音處理系統(tǒng)(海馬體),情緒、壓力感知區(qū)域(杏仁核)與聽覺皮質(zhì)的聯(lián)系減少,邊緣系統(tǒng)直接對腦干聽覺信號做出響應(yīng),使中央增益受限,大腦皮層活動減少,嚴(yán)重的聽覺活動損失才最終導(dǎo)致了耳鳴的發(fā)生[11,12]。也有研究顯示:有無中央增益決定耳鳴的音調(diào)[13]??傊?,耳蝸受損后,大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮抑制紊亂參與了耳鳴的發(fā)生[2]。
急性聲損傷后30%的患者出現(xiàn)了聽覺過敏[14],聽力檢查顯示聽力下降普遍存在[22],因而,急性聲損傷是聽覺過敏的危險因素。聲損傷聽覺過敏時,大腦皮層五羥色胺的濃度增高,抑制γ-氨基丁酸神經(jīng)元釋放γ-氨基丁酸[16],大腦皮層的自發(fā)性發(fā)射指數(shù)上升[9],實現(xiàn)中央增益[17]。利用單脈沖顱內(nèi)磁刺激來去極化大腦皮層的特定區(qū)域,可以緩解聽覺過敏[18]。低級別噪聲長時間暴露降低聽覺皮層的自發(fā)性聽覺活動,也可以一定程度上緩解耳鳴、聽覺過敏[19]。
Ralli 的研究顯示伴發(fā)聽覺過敏的耳鳴患者往往耳鳴更響,聽力更差[20],這可能是輸入信號疊加所致?;谶@一特征,Schecklmanu 提出了一種有趣的說法,聽覺過敏可以作為定義耳鳴的亞分類的指標(biāo)[5]。有研究顯示隨著聽力閾值的升高,耳鳴與聽覺過敏之間的關(guān)聯(lián)度上升[21],這可能意味著,嚴(yán)重的聽力損傷對聽覺過敏與耳鳴的診斷有混淆作用。
臨床研究顯示,1 年后70%爆震性聾患者聽力恢復(fù)[22],但僅7%的患者耳鳴完全治愈[23],這提示耳鳴不會隨時間推移消失,而是轉(zhuǎn)入慢性病程。這可能是因為聲學(xué)創(chuàng)傷誘導(dǎo)中樞重塑啟動。一旦中樞重塑啟動,不需要持續(xù)性的外周聽力損失刺激維持。
聲學(xué)創(chuàng)傷導(dǎo)致大腦多個區(qū)域的多種代謝途徑發(fā)生變化[24]。氧化應(yīng)激時,活性氧(ROS)表達(dá)增多。在Coomber 建立的單側(cè)急性聲損傷鼠模型中,可以觀察到NO 在耳鳴耳與正常耳中表達(dá)水平不相同,而在僅有聽力損傷,而無耳鳴的鼠中,則無這一現(xiàn)象[8]。
炎癥細(xì)胞因子受到氧化應(yīng)激的影響,異常表達(dá)。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)已被證實在大腦炎癥反應(yīng)中發(fā)揮核心作用[25],研究顯示:急性聲損傷后,TNF 大量釋放[25,26]。通過藥物阻斷TNF-a 表達(dá)或敲除TNF-a 基因可顯著減少實驗鼠的耳鳴行為[26,27]。僅注射TNF-a 或僅給予噪聲刺激,小鼠聲音驚跳反射、間隙檢測均無明顯異常,但兩者相結(jié)合,小鼠皮質(zhì)微膠質(zhì)激活,誘發(fā)聽覺皮層脫脂,可升高中樞對耳鳴的感知力[25]。爆炸暴露后,炎癥因子如:粒細(xì)胞群刺激因子、巨噬細(xì)胞群刺激因子表達(dá)也顯著增高[35],此外,耳鳴患者體內(nèi)免疫抑制因子白介素10 水平明顯低于無耳鳴患者[29],也佐證了炎癥反應(yīng)參與耳鳴的形成。
目前仍缺乏針對急性聲損傷后聽覺過敏患者炎癥反應(yīng)機(jī)制的研究,但有研究顯示,給慢性聽覺過敏的患者抗ROS 藥物治療后,聽覺不適閾明顯升高[30]。
急性聲損傷不一定會導(dǎo)致聽覺感知障礙,動物模型中僅有半數(shù)動物出現(xiàn)耳鳴[31],這與人類爆炸傷患者出現(xiàn)耳鳴的概率相吻合[32]。爆炸暴露后僅30%的患者出現(xiàn)了聽覺過敏[14]。聽覺感知障礙是一個復(fù)雜的過程,并非由單一的病理變化產(chǎn)生,外傷、遺傳、精神壓力等也是其誘因[15,33]。
耳鳴是一種多基因疾病,相關(guān)基因多達(dá)數(shù)千個,單個基因的效果極其微小[34,35]。第一個被發(fā)現(xiàn)的與急性聲損傷相關(guān)的基因是Cdh23[36]。此后通過全基因組關(guān)聯(lián)分析研究,越來越多的相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)。GDNF 和BDNF 可用于預(yù)測女性耳鳴[37],突變者遭受急性聲損傷后更易發(fā)生耳鳴[34]。
同時爆震對基因表達(dá)也有影響。爆炸暴露的患者體內(nèi)PAX8 基因起始區(qū)域DNA 甲基化增加,PAX8 表達(dá)減少[28],影響患者睡眠。爆炸暴露后,編碼糖蛋白的VCAN 基因,組裝彈性纖維的FBN2 基因,實現(xiàn)細(xì)胞粘附的TLN1 和DSC2 基因則表達(dá)增多,以保護(hù)機(jī)體免受損傷[28]。
雖然目前缺乏直接針對聽覺過敏的基因研究,但80%染色體遺傳疾病Williams 綜合征的患者備受聽覺過敏的困擾[38]。提示我們,遺傳因素在聽覺過敏中發(fā)揮一定作用。
耳鳴與聽覺過敏的通路并不完全相同。
耳鳴往往發(fā)生在噪聲暴露的窄帶頻率范圍內(nèi),而聽覺過敏在所有頻率均存在。耳鳴可能僅發(fā)生在單耳,而聽覺過敏往往雙耳受累[39]。這些都提示:兩者僅部分發(fā)病機(jī)制共通。如:參與這兩種神經(jīng)感官癥的核團(tuán)并不相同。噪聲暴露后,耳蝸腹側(cè)核前腹從非聽覺結(jié)構(gòu)接收更多的谷氨酸輸入,增加谷胱甘肽性皮膚感官輸入[40],降低Bushy 細(xì)胞的閾值,從而提高發(fā)射速率并縮短延遲,滿足聽覺過敏頻率廣的特性[41],而耳蝸背側(cè)神經(jīng)核的梭形細(xì)胞傳出神經(jīng)則對應(yīng)了耳鳴的窄帶頻率[42]。近期Martel 的實驗第一次證明,Bushy 細(xì)胞僅參與聽覺過敏的發(fā)生,而不能導(dǎo)致耳鳴[43],此外還有研究發(fā)現(xiàn),聽覺過敏的患者中腦、丘腦、大腦皮質(zhì)的神經(jīng)活動同步增加,而耳鳴患者僅有皮質(zhì)活動增加[44]。兩者激活了聽覺中樞的不同區(qū)域。因而耳鳴與聽覺過敏可能是同一病因觸發(fā)的不同機(jī)制的結(jié)果??偨Y(jié)與展望
急性聲損傷是急性聽力損失、耳鳴、聽覺過敏的高危因素,可以通過耳蝸損傷、神經(jīng)通路的異常激活抑制、炎癥,基因表達(dá)的變化來實現(xiàn)。目前常用的治療方法包括:認(rèn)知行為療法、聲音療法,但療效均不佳。因而耳鳴與聽覺過敏的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步探索,以指導(dǎo)制定針對性的治療方案。此外,因為聽覺過敏并發(fā)耳鳴比例極高,常將兩者混為一談,單純針對急性聲損傷所致的聽覺過敏的研究較少,缺乏對聽覺過敏發(fā)病機(jī)制的深入研究。針對急性聲損傷所致聽覺過敏的機(jī)制研究,將為揭示聽覺過敏產(chǎn)生的中樞機(jī)制,為臨床提供有效的治療措施,起到積極推動作用。