急性聲損傷與耳鳴、聽覺過敏關(guān)系的研究進展

王雅婷 劉鈺瑩 陳尋 董頻,

急性聲損傷，又稱爆震性聾，是由于驟然發(fā)生的短暫強烈爆震的沖擊波及噪聲，引起淋巴液壓力改變，損傷耳蝸，所產(chǎn)生的聽力損傷。耳鳴是急性噪聲暴露后，除了疼痛外，第二常見的并發(fā)癥[1]，這可能與受損神經(jīng)元的異常興奮抑制活動有關(guān)[2]，其次是聽覺過敏[3]，主要表現(xiàn)為對響度的耐受性降低。以往的研究顯示：耳鳴與聽覺過敏常同時發(fā)生[4]，但兩者發(fā)生的聲音頻率范圍并不相同，耳鳴大多針對聽力受損頻率，而聽覺過敏可以出現(xiàn)在幾乎所有頻率。本文就急性聲損傷致耳鳴與聽覺過敏的機制進行綜述，以期能給急性聲損傷后聽覺感知障礙患者的預后提供幫助。

1 共同通路

耳鳴是在安靜環(huán)境中，沒有外部聲學刺激時僅患者本人可以察覺的聽覺感知障礙。聽覺過敏是指對聲音響度的耐受性降低，患者往往覺得正常響度甚至極小的聲響刺耳，難以忍受，需要通過佩戴耳塞來減輕癥狀，對生活質(zhì)量造成了嚴重影響。

耳鳴與聽覺過敏常同時發(fā)生[4，5]，40%的耳鳴患者伴有聽覺過敏的癥狀，而86%的聽覺過敏患者伴發(fā)耳鳴[4]，提示兩者有著相似的發(fā)病機制。

1.1 聽力損失與耳鳴、聽覺過敏

無保護的急性聲損傷后，70%的患者出現(xiàn)了聽力損傷[6]，60%的患者同時出現(xiàn)聽力下降和耳鳴[7]。過去認為這是因為聽力損失后，耳蝸神經(jīng)活動減少，引起耳蝸神經(jīng)核，內(nèi)側(cè)膝狀體、下丘腦以及聽覺皮層神經(jīng)活動異常級聯(lián)遞增，特別是下丘腦神經(jīng)元活動增強，實現(xiàn)了中央增益[8]。但一些新的研究發(fā)現(xiàn)，聲損傷后未出現(xiàn)耳鳴的動物模型恢復期也可以檢測到中央增益[9]。聲損傷14d 的耳鳴小鼠功能性磁共振成像監(jiān)測顯示大腦皮層活動減少[10]，有學者提出，急性聲損傷后，因大腦皮層高頻自發(fā)性激活神經(jīng)元及低閾值神經(jīng)纖維的嚴重損失，聲音處理系統(tǒng)（海馬體），情緒、壓力感知區(qū)域（杏仁核）與聽覺皮質(zhì)的聯(lián)系減少，邊緣系統(tǒng)直接對腦干聽覺信號做出響應，使中央增益受限，大腦皮層活動減少，嚴重的聽覺活動損失才最終導致了耳鳴的發(fā)生[11，12]。也有研究顯示：有無中央增益決定耳鳴的音調(diào)[13]?？傊?，耳蝸受損后，大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮抑制紊亂參與了耳鳴的發(fā)生[2]。

急性聲損傷后30%的患者出現(xiàn)了聽覺過敏[14]，聽力檢查顯示聽力下降普遍存在[22]，因而，急性聲損傷是聽覺過敏的危險因素。聲損傷聽覺過敏時，大腦皮層五羥色胺的濃度增高，抑制γ-氨基丁酸神經(jīng)元釋放γ-氨基丁酸[16]，大腦皮層的自發(fā)性發(fā)射指數(shù)上升[9]，實現(xiàn)中央增益[17]。利用單脈沖顱內(nèi)磁刺激來去極化大腦皮層的特定區(qū)域，可以緩解聽覺過敏[18]。低級別噪聲長時間暴露降低聽覺皮層的自發(fā)性聽覺活動，也可以一定程度上緩解耳鳴、聽覺過敏[19]。

Ralli 的研究顯示伴發(fā)聽覺過敏的耳鳴患者往往耳鳴更響，聽力更差[20]，這可能是輸入信號疊加所致?；谶@一特征，Schecklmanu 提出了一種有趣的說法，聽覺過敏可以作為定義耳鳴的亞分類的指標[5]。有研究顯示隨著聽力閾值的升高，耳鳴與聽覺過敏之間的關(guān)聯(lián)度上升[21]，這可能意味著，嚴重的聽力損傷對聽覺過敏與耳鳴的診斷有混淆作用。

臨床研究顯示，1 年后70%爆震性聾患者聽力恢復[22]，但僅7%的患者耳鳴完全治愈[23]，這提示耳鳴不會隨時間推移消失，而是轉(zhuǎn)入慢性病程。這可能是因為聲學創(chuàng)傷誘導中樞重塑啟動。一旦中樞重塑啟動，不需要持續(xù)性的外周聽力損失刺激維持。

1.2 炎癥與耳鳴、聽覺過敏

聲學創(chuàng)傷導致大腦多個區(qū)域的多種代謝途徑發(fā)生變化[24]。氧化應激時，活性氧（ROS）表達增多。在Coomber 建立的單側(cè)急性聲損傷鼠模型中，可以觀察到NO 在耳鳴耳與正常耳中表達水平不相同，而在僅有聽力損傷，而無耳鳴的鼠中，則無這一現(xiàn)象[8]。

炎癥細胞因子受到氧化應激的影響，異常表達。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）已被證實在大腦炎癥反應中發(fā)揮核心作用[25]，研究顯示：急性聲損傷后，TNF 大量釋放[25，26]。通過藥物阻斷TNF-a 表達或敲除TNF-a 基因可顯著減少實驗鼠的耳鳴行為[26，27]。僅注射TNF-a 或僅給予噪聲刺激，小鼠聲音驚跳反射、間隙檢測均無明顯異常，但兩者相結(jié)合，小鼠皮質(zhì)微膠質(zhì)激活，誘發(fā)聽覺皮層脫脂，可升高中樞對耳鳴的感知力[25]。爆炸暴露后，炎癥因子如：粒細胞群刺激因子、巨噬細胞群刺激因子表達也顯著增高[35]，此外，耳鳴患者體內(nèi)免疫抑制因子白介素10 水平明顯低于無耳鳴患者[29]，也佐證了炎癥反應參與耳鳴的形成。

目前仍缺乏針對急性聲損傷后聽覺過敏患者炎癥反應機制的研究，但有研究顯示，給慢性聽覺過敏的患者抗ROS 藥物治療后，聽覺不適閾明顯升高[30]。

1.3 基因與耳鳴、聽覺過敏

急性聲損傷不一定會導致聽覺感知障礙，動物模型中僅有半數(shù)動物出現(xiàn)耳鳴[31]，這與人類爆炸傷患者出現(xiàn)耳鳴的概率相吻合[32]。爆炸暴露后僅30%的患者出現(xiàn)了聽覺過敏[14]。聽覺感知障礙是一個復雜的過程，并非由單一的病理變化產(chǎn)生，外傷、遺傳、精神壓力等也是其誘因[15，33]。

耳鳴是一種多基因疾病，相關(guān)基因多達數(shù)千個，單個基因的效果極其微小[34，35]。第一個被發(fā)現(xiàn)的與急性聲損傷相關(guān)的基因是Cdh23[36]。此后通過全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，越來越多的相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)。GDNF 和BDNF 可用于預測女性耳鳴[37]，突變者遭受急性聲損傷后更易發(fā)生耳鳴[34]。

同時爆震對基因表達也有影響。爆炸暴露的患者體內(nèi)PAX8 基因起始區(qū)域DNA 甲基化增加，PAX8 表達減少[28]，影響患者睡眠。爆炸暴露后，編碼糖蛋白的VCAN 基因，組裝彈性纖維的FBN2 基因，實現(xiàn)細胞粘附的TLN1 和DSC2 基因則表達增多，以保護機體免受損傷[28]。

雖然目前缺乏直接針對聽覺過敏的基因研究，但80%染色體遺傳疾病Williams 綜合征的患者備受聽覺過敏的困擾[38]。提示我們，遺傳因素在聽覺過敏中發(fā)揮一定作用。

2 不同通路

耳鳴與聽覺過敏的通路并不完全相同。

耳鳴往往發(fā)生在噪聲暴露的窄帶頻率范圍內(nèi)，而聽覺過敏在所有頻率均存在。耳鳴可能僅發(fā)生在單耳，而聽覺過敏往往雙耳受累[39]。這些都提示：兩者僅部分發(fā)病機制共通。如：參與這兩種神經(jīng)感官癥的核團并不相同。噪聲暴露后，耳蝸腹側(cè)核前腹從非聽覺結(jié)構(gòu)接收更多的谷氨酸輸入，增加谷胱甘肽性皮膚感官輸入[40]，降低Bushy 細胞的閾值，從而提高發(fā)射速率并縮短延遲，滿足聽覺過敏頻率廣的特性[41]，而耳蝸背側(cè)神經(jīng)核的梭形細胞傳出神經(jīng)則對應了耳鳴的窄帶頻率[42]。近期Martel 的實驗第一次證明，Bushy 細胞僅參與聽覺過敏的發(fā)生，而不能導致耳鳴[43]，此外還有研究發(fā)現(xiàn)，聽覺過敏的患者中腦、丘腦、大腦皮質(zhì)的神經(jīng)活動同步增加，而耳鳴患者僅有皮質(zhì)活動增加[44]。兩者激活了聽覺中樞的不同區(qū)域。因而耳鳴與聽覺過敏可能是同一病因觸發(fā)的不同機制的結(jié)果?？偨Y(jié)與展望

急性聲損傷是急性聽力損失、耳鳴、聽覺過敏的高危因素，可以通過耳蝸損傷、神經(jīng)通路的異常激活抑制、炎癥，基因表達的變化來實現(xiàn)。目前常用的治療方法包括：認知行為療法、聲音療法，但療效均不佳。因而耳鳴與聽覺過敏的發(fā)病機制仍需進一步探索，以指導制定針對性的治療方案。此外，因為聽覺過敏并發(fā)耳鳴比例極高，常將兩者混為一談，單純針對急性聲損傷所致的聽覺過敏的研究較少，缺乏對聽覺過敏發(fā)病機制的深入研究。針對急性聲損傷所致聽覺過敏的機制研究，將為揭示聽覺過敏產(chǎn)生的中樞機制，為臨床提供有效的治療措施，起到積極推動作用。