中藥結(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法治療鼾眠臨床療效的系統(tǒng)評價(jià)及Meta 分析*

李超 陳瑩 吳其標(biāo)

鼾眠（snoring sleep）是一種中醫(yī)學(xué)耳鼻咽喉科常見疾病，西醫(yī)學(xué)稱之為鼾癥、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，其中又以阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive Sleep Apnea-hypopnea Syndrome，OSAHS）最為常見，是目前臨床上多發(fā)的、并且具有潛在致死性的，常為人們所忽視的睡眠呼吸障礙疾患。該病證通常伴有打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，血氧飽和度下降，白天嗜睡、注意力不集中等，是一種可能導(dǎo)致冠心病、高血壓、糖尿病等多器官、多系統(tǒng)損害的呼吸系統(tǒng)耳鼻咽喉科常見疾病[1，2]。其人群發(fā)病率為2%～4%，中年男性肥胖者居多，男女之比約為2～3∶1。其并發(fā)癥多、危害性大，是引起猝死、交通事故的重要原因，有必要進(jìn)行深入研究，以提高治療效果[3，4]。

目前，鼾眠的治療主要有中醫(yī)、西醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合三種方法。中醫(yī)認(rèn)為，鼾眠的病因系“氣有不和”、“肥胖”以及“氣血沉厚，痰阻氣道”。治療應(yīng)從化痰祛瘀、調(diào)理肺脾腎入手。2007 年“鼾眠”被作為獨(dú)立的疾病名列入新世紀(jì)第二版《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》規(guī)劃教材有助于促進(jìn)對本病的認(rèn)識、規(guī)范診斷與治療[5]。中醫(yī)對鼾眠的治療方法主要有中藥、中成藥、針灸、推拿等，而最常采用的則是中藥湯劑療法。其優(yōu)勢在于標(biāo)本兼治、固本扶元，患者依從性高，在療效及成本上易為患者接受。但對一些急性、重度患者的醫(yī)治尚有一定局限性。西醫(yī)認(rèn)為鼾眠主要病因是肥胖、氣道阻塞、吸煙、遺傳等，主要治療方法有氣道正壓通氣（CPAP）、手術(shù)、藥物治療、健康治療等。西醫(yī)療法的優(yōu)勢在于見效快、對于一些急癥、重癥患者的治療快速、有效。不足在于：目前尚未有能夠廣泛應(yīng)用于鼾眠治療的理想藥物，氣道正壓通氣CPAP 雖是常用有效方法，但其治療成本較高，患者依從性差。手術(shù)治療僅局限于部分患者，且具風(fēng)險(xiǎn)、痛苦、費(fèi)用高等因素，患者依從性較差。中西醫(yī)結(jié)合治療兼顧了中醫(yī)、西醫(yī)的優(yōu)點(diǎn)，其方法常以多道睡眠監(jiān)測儀（PSG）、持續(xù)正壓通氣（CPAP）、手術(shù)等西醫(yī)先進(jìn)儀器和手段，在對患者進(jìn)行應(yīng)急救治之后，結(jié)合中醫(yī)的傳統(tǒng)診療、康復(fù)治療，患者依從性較高。在諸多的中西醫(yī)結(jié)合治療鼾眠的方法中，中藥結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療是最為常用的方法之一。但是其療效與安全性尚未被系統(tǒng)評估，亟待以循證醫(yī)學(xué)加以論證，以規(guī)范和指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

資料與方法

1 檢索策略

以“鼾眠”、“阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征”、“中藥”、“隨機(jī)對照試驗(yàn)RCT”、“Meta 分析”為關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WANFANG DATA）、維普信息庫（VIP）、Pubmed 中關(guān)于“中藥結(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法治療鼾眠”的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。檢索時(shí)間為建庫到2019 年3 月。

2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)（RCT）；②研究對象：確診為鼾眠（OSAHS）的患者；③干預(yù)措施：治療組是否采用中藥結(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法，對照組是否屬于西醫(yī)常規(guī)療法（氣道正壓通氣CPAP、常規(guī)藥物、健康治療等，不包括手術(shù)治療）；④是否具備有效數(shù)據(jù)，即是否具有臨床有效率或呼吸暫停低通氣指數(shù)AHI、治療后夜間最低血氧含量LSaO2、嗜睡量評分ESS 等主次要結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。

2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①非隨機(jī)對照試驗(yàn)；②無任何臨床有效率、AHI、LSaO2、ESS 主次要結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)；③非中藥結(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法（如：未使用中藥方藥治療；同時(shí)應(yīng)用針灸治療等）；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤使用中藥的同時(shí)混雜其他治療方法。

2.3 數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

由2 名研究員嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取，主要包括如下幾個(gè)方面：一般數(shù)據(jù)：包括該文獻(xiàn)在本研究中的文獻(xiàn)標(biāo)題、編號、發(fā)表時(shí)間以及第一作者等信息；干預(yù)措施及對照信息：主要包括治療組和對照組使用的中藥及西醫(yī)采用的常規(guī)療法，以及納入的相關(guān)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)；納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)見情況：采用改良后Jadad量表評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，1～3 分判定為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分判定為高質(zhì)量文獻(xiàn)。評價(jià)結(jié)果以2 名研究員意見一致為最終觀點(diǎn)，如意見不一致則與第三名研究人員（吳其標(biāo)）共同商討確定。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3 統(tǒng)計(jì)軟件，對所納入的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析。所納入的二分類變量的研究以效應(yīng)指標(biāo)（RR）表示，以95%CI進(jìn)行區(qū)間估計(jì)，連續(xù)性變量以效應(yīng)指標(biāo)MD 表示。采用采用Q檢驗(yàn)，以I2統(tǒng)計(jì)量對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2≤50%，P≥0.1，表示各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型分析；I2>50%、P<0.1，表示各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。繪制漏斗圖，進(jìn)行文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析，以P<0.05為標(biāo)準(zhǔn)，判斷差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以入選臨床研究使用的方藥為分組依據(jù)進(jìn)行亞組分析。通過排除可能影響分析的重要研究，以及轉(zhuǎn)換效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，以檢測Mate 分析的穩(wěn)定性。應(yīng)用TSA 軟件對研究進(jìn)行樣本量估計(jì)。主要結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率，次要結(jié)局指標(biāo)為低通氣指數(shù)（AHI）、夜間最低血氧含量（LSaO2）、嗜睡量（ESS）改善情況。

結(jié)果

1 檢索結(jié)果

在中國知網(wǎng)CNKI、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、VIP 中文期刊服務(wù)平臺、Pubmed 等電子數(shù)據(jù)庫中初檢獲取文獻(xiàn)188 篇，進(jìn)而排除無關(guān)及重復(fù)文獻(xiàn)134篇，獲得相關(guān)文獻(xiàn)54 篇。通過閱讀，依據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及評分，再排除文獻(xiàn)41 篇，最終納入13 篇文獻(xiàn)[6-18]見表1，文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1，納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)情況見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選及納入過程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2 Meta 分析結(jié)果

2.1 治療后臨床有效率比較結(jié)果

本研究以治療后臨床有效率為主要結(jié)局指標(biāo)，在納入的13 篇文獻(xiàn)中，除劉笑靜等[7]、王彬等[14]2 篇文獻(xiàn)沒有報(bào)道臨床有效率外，其余11 篇文獻(xiàn)（納入873 名患者）報(bào)道了臨床有效率。提取數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，分析結(jié)果如圖2 所示，治療組臨床有效率優(yōu)于對照組[RR＝1.20，95% CI（1.14，1.27），P＜0.00001]，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各文獻(xiàn)間無顯著異質(zhì)性（I2=38%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。

圖2 治療組與對照組臨床有效率比較的森林圖

2.2 治療后低通氣指數(shù)（AHI）改善情況比較結(jié)果

共有9 篇文獻(xiàn)報(bào)道了AHI，分析結(jié)果如圖3 所示，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，中藥結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療能有效改善AHI，降低鼾眠患者呼吸暫停及紊亂指數(shù)[MD=-8.85，95% CI（-9.52，-8.19），P＜0.00001]。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各文獻(xiàn)間有顯著異質(zhì)性（I2=98%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

圖3 治療組與對照組治療后AHI 比較的森林圖

2.3 治療后夜間最低血氧LSaO2 改善情況比較結(jié)果

共有5 篇文獻(xiàn)可以獲取治療后夜間LSaO2改善情況數(shù)據(jù)，分析結(jié)果顯示中藥結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療能有效提高鼾眠患者夜間最低血氧含量，比單純的西醫(yī)常規(guī)治療更有優(yōu)勢[MD=5.11，95% CI（3.69，6.54），P＜0.00001]。各文獻(xiàn)間無異質(zhì)性（I2=0），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，見圖4。

圖4 治療組與對照組治療后LSaO2 比較的森林圖

2.4 治療后嗜睡量（ESS）改善情況比較結(jié)果

共有6 篇文獻(xiàn)報(bào)道了ESS 評分，分析結(jié)果顯示，采用中藥結(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法可以有效改善鼾眠患者的嗜睡量評分，療效優(yōu)于單純的西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-1.83，95% CI（-2.24，-1.42），P＜0.00001]。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各文獻(xiàn)間有顯著異質(zhì)性（I2=89%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖5。

圖5 治療組與對照組療后嗜睡量ESS 評分比較的森林圖

2.5 亞組分析

本研究納入的13 篇RCT 文獻(xiàn)中，共有6 篇文獻(xiàn)采用了“化痰祛瘀開竅湯”中藥基礎(chǔ)方及其加減方案，2 篇文獻(xiàn)采用“溫膽湯”基礎(chǔ)方及其加減方，因此，著重對此2 種方藥進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：化痰祛瘀開竅湯 [RR=1.14，95%CI（1.08，1.21），P＜0.00001]、溫膽 湯[RR=1.54，95%CI（1.16，2.05），P=0.003]結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療，可顯著提高臨床有效率，療效優(yōu)于單純的西醫(yī)常規(guī)治療，見圖6?！盎奠铕鲩_竅湯”、“溫膽湯”方藥基礎(chǔ)方及其加味結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療鼾眠，與單純的西醫(yī)常規(guī)療法比較，療效更為顯著，值得臨床實(shí)踐應(yīng)用和推廣。

各有一篇文獻(xiàn)分別報(bào)道了“健脾化痰”方、“加味滌痰湯”方、“培土化濁方”方、“加味大柴胡湯”方、“鼾眠Ⅰ號”方這5 種方藥與西醫(yī)常規(guī)治療結(jié)合治療鼾眠的RCT，均有良好效果，但因每個(gè)方藥僅有一個(gè)RCT，未能對各自的臨床療效進(jìn)行Meta 分析。

圖6“化痰祛瘀開竅湯”與“溫膽湯”方藥亞組分析森林圖

2.6 安全性分析

受納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)限制，未能對中西醫(yī)結(jié)合治療的安全性進(jìn)行meta 分析。在納入的13 篇文獻(xiàn)中，共有8 篇[7-9，11-12，16-18]文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)，其中1 篇[6]報(bào)道了未發(fā)現(xiàn)有明顯的毒副作用，1 篇[10]報(bào)道了治療組、對照組不良反應(yīng)率分別為4.71%、6.98%，1篇[13]報(bào)道未發(fā)生不良反應(yīng)，1 篇[14]提及不良反應(yīng)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，1 篇[15]提及不良反應(yīng)率小。所有研究都未提及與中藥治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 發(fā)表偏倚分析

繪制主要結(jié)局指標(biāo)臨床有效率的文獻(xiàn)漏斗圖發(fā)現(xiàn)，漏斗圖中圖形不對稱，存在一定的發(fā)表偏倚，見圖7。

圖7 治療組與對照組臨床有效率比較的漏斗圖

4 敏感性分析

本研究通過使用排除法及轉(zhuǎn)換效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，以觀察Meta 分析的穩(wěn)定性。中藥結(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法治療鼾眠臨床療效分析的11 項(xiàng)研究Meta 分析結(jié)果顯示[RR＝1.20，95% CI（1.14，1.27），P＜0.00001]。為了檢驗(yàn)Meta 分析結(jié)果的可靠性，通過剔除樣本量較低的文獻(xiàn)，對樣本量（40 例以上）較大的RCT 文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析得到合并效應(yīng)量，并與原來的效應(yīng)量進(jìn)行對比并分析，分析結(jié)果[RR=1.18，95%CI（1.11，1.24），P＜0.00001]，與原來的分析結(jié)果相似，說明本Meta 分析結(jié)果具有一定的穩(wěn)定性和可靠性；此外，通過剔除質(zhì)量評分較低的文獻(xiàn)，對評分較高（3 分及以上）的RCT 文獻(xiàn)進(jìn)行分析得到合并效應(yīng)量，并與原來的效應(yīng)量進(jìn)行對比并分析，分析結(jié)果顯示 [RR=1.12，95%CI （1.06，1.19，P=0.0002]，與原來的分析結(jié)果比較，結(jié)果無改變，說明Meta 分析結(jié)果比較穩(wěn)定，結(jié)論可靠。

5 TSA 樣本量分析

本研究共有873 例患者納入研究，應(yīng)用TSA 軟件，以臨床療效中的有效率為主要指標(biāo)，對研究對象進(jìn)行納入病患樣本量估計(jì)。如圖8 所示，藍(lán)色曲線為有效率的累計(jì)Z 值，其已經(jīng)超過了傳統(tǒng)界值，即橫軸兩邊紅色水平虛線，同時(shí)也達(dá)到了TSA 界值，即橫軸兩邊懸空之紅色曲線，但未及期望信息值（RIS，圖中紅色豎線，理想期望值1685 例）。由結(jié)果可知，治療組和對照組的Meta 分析累計(jì)信息量雖然未能達(dá)到期望值，但也不需要更多試驗(yàn)即可表明試驗(yàn)結(jié)果是穩(wěn)定的，可以得出本研究的Meta 分析統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果趨于穩(wěn)定，結(jié)論可靠。

圖8 治療組與對照組有效率比較的TSA 分析

討論

阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（鼾眠）是一種耳鼻咽喉科常見疾病，是目前臨床上多發(fā)的、并且具有潛在致死性的，常為人們所忽視的睡眠呼吸障礙疾患。目前西醫(yī)治療措施中，尚未有能夠廣泛應(yīng)用于OSAHS 治療的理想藥物[1，2，19]。CPAP 雖是常用有效方法，但其治療成本較高，患者依從性差。西醫(yī)手術(shù)治療僅適用于有手術(shù)指征的患者，且其存在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、痛苦及花費(fèi)較高等。中醫(yī)療法依從性高，在療效及成本上易為患者接受，在臨床上也廣泛應(yīng)用于患者治療。中西醫(yī)結(jié)合治療OSAHS 能取長補(bǔ)短，減輕痛苦、提高療效。對患者采用西藥、正壓通氣等有效手段及時(shí)穩(wěn)定病情，有手術(shù)指征者適時(shí)手術(shù)，同時(shí)根據(jù)中醫(yī)辨證采取中藥、針灸等綜合治療手段，以實(shí)現(xiàn)療效最大化，并能減少西藥使用及其副作用，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)，易被患者及家屬所接受。目前OSAHS 的中西醫(yī)結(jié)合治療尚無規(guī)范，其療效與安全性從未被系統(tǒng)評估，亟待以循證醫(yī)學(xué)為指導(dǎo)，規(guī)范和指導(dǎo)中西醫(yī)結(jié)合臨床治療。本研究旨在從循證醫(yī)學(xué)角度系統(tǒng)評估阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（鼾眠）中西醫(yī)結(jié)合治療的療效，為中西醫(yī)結(jié)合治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

中醫(yī)對鼾眠的治療方法主要有中藥、中成藥、針灸、推拿等，而最常采用的則是中藥湯劑療法。本Meta 分析納入13 篇關(guān)于“中藥湯劑結(jié)合西醫(yī)常規(guī)”治療鼾眠的文獻(xiàn)，并進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示：采用中藥結(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法治療OSAHS，與單純的西醫(yī)常規(guī)療法（不包括手術(shù)治療）比較，可提高臨床有效率，降低低通氣指數(shù)AHI，提高夜間最低血氧含量LSaO2，改善嗜睡量評分（ESS），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.00001）。

按中藥方劑名稱進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示，“化痰祛瘀開竅湯”、“溫膽湯”兩種方藥結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療治療組臨床有效率優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在納入亞組分析的中藥方劑“化痰祛瘀開竅湯”結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療鼾眠患者的研究中，共有六篇文獻(xiàn)[8-12，15]報(bào)道了“化痰祛瘀開竅湯”的用藥療程及持續(xù)時(shí)間，其中用藥最長時(shí)間的30d，最短時(shí)間的1 周；在用藥的時(shí)間窗內(nèi)，有四篇文獻(xiàn)[8，9，11，12]未提及有任何不良反應(yīng)，有一篇文獻(xiàn)[15]提及不良反應(yīng)小，另有一篇文獻(xiàn)[10]提及不良反應(yīng)率4.76%。共有二篇文獻(xiàn)[16-17]報(bào)道了“溫膽湯”的用藥療程及持續(xù)時(shí)間，其中用藥最長時(shí)間的3 個(gè)月，最短時(shí)間的1 個(gè)月；二篇文獻(xiàn)在用藥的時(shí)間窗內(nèi)皆未提及有任何不良反應(yīng)（見表1）。其他方藥僅有一篇中西醫(yī)結(jié)合的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的報(bào)道，并取得良好的效果，可以作為今后臨床用藥參考，但是其結(jié)果和安全性尚還有待于今后進(jìn)一步循證論證。

綜上所述，本研究從循證醫(yī)學(xué)角度系統(tǒng)評價(jià)和證實(shí)鼾眠的“中藥結(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法”具有顯著療效，其臨床療效明顯優(yōu)于單純的西醫(yī)常規(guī)治療，可改善患者“呼吸暫停及低通氣指數(shù)”、“夜間最低血氧含量”、“患者嗜睡量”等臨床關(guān)鍵指標(biāo)。亞組分析顯示，采用中藥“化痰祛瘀開竅湯”或“溫膽湯”基礎(chǔ)方及其加味方藥，結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療鼾眠患者，其療效明顯，值得臨床應(yīng)用和進(jìn)一步研究推廣，為鼾眠的中西醫(yī)結(jié)合科學(xué)診療提供了依據(jù)。

關(guān)于鼾眠的中西醫(yī)結(jié)合治療的循證研究剛剛起步，本研究僅選擇中藥結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療（不包括手術(shù)治療）進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，尚有較多其他中西醫(yī)結(jié)合治療鼾眠的方案，比如中成藥結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療、中藥結(jié)合外科手術(shù)治療、中西醫(yī)結(jié)合外治療法、中藥結(jié)合針灸再結(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法等，皆有待進(jìn)一步深入研究。在今后的臨床實(shí)踐中，應(yīng)開展更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。