熱射病臨床研究進(jìn)展

王 玲， 金紅旭， 郭俊峰， 葛 鳳， 孫香蕾， 吳廣昊， 王蓓蓓， 高 燕北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 急診醫(yī)學(xué)部，遼寧 沈陽(yáng) 110016

嚴(yán)重?zé)嵯嚓P(guān)疾病的國(guó)際分類包括熱痙攣、熱衰竭和熱射病，已被全球用于評(píng)估熱相關(guān)疾病的嚴(yán)重程度[1]。熱射病常用定義為核心溫度>40℃、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的重度中暑，是一種熱應(yīng)激作用于機(jī)體引起的致死性疾病。本文對(duì)熱射病的診斷、發(fā)病機(jī)制、相關(guān)臟器損傷以及治療預(yù)后等臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 熱射病診斷

目前，參考《中國(guó)中暑診斷和治療專家共識(shí)》中新推薦的診斷(疑似)標(biāo)準(zhǔn)，確定標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)病史信息。患者暴露于高環(huán)境溫度和/或高濕度環(huán)境中從事高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)。(2)臨床表現(xiàn)。①中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損害(昏迷、驚厥、譫妄、行為異常)；②核心溫度超過40℃；③多器官功能損害(器官功能損害≥2個(gè)，包括肝、腎、橫紋肌和胃腸道等)；④嚴(yán)重凝血或彌散性血管內(nèi)凝血。如果患者符合病史信息及任意一條臨床表現(xiàn)，且癥狀不能由其他原因解釋，則考慮為熱射病[2]。

2 熱射病發(fā)病機(jī)制

目前，對(duì)熱射病的研究主要集中在熱刺激下機(jī)體失代償?shù)牟±碜兓约盁嵘洳∫鹑硌装Y、多器官功能衰竭的相關(guān)機(jī)制，由熱應(yīng)激引起的核心溫度升高可能通過兩種途徑引起多器官功能障礙。一是皮膚血流量增加、腸道血流量減少，導(dǎo)致腸上皮屏障通透性升高，免疫反應(yīng)被啟動(dòng)，從而引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征；另一種途徑是核心溫度升高引起血管內(nèi)皮損傷，出現(xiàn)微血管血栓形成和消耗性凝血，最終導(dǎo)致多器官功能障礙。

3 熱射病引起臟器損傷

熱射病相關(guān)多器官功能障礙發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙。肝衰竭、慢性酒精濫用患者均存在氧化、炎癥和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，明確其臟器損傷機(jī)制是改變熱射病患者預(yù)后的關(guān)鍵[3-4]。

3.1 肝功能損傷 熱射病肝損害的病理特征為肝小葉變性壞死，并伴有肝實(shí)質(zhì)損害。熱射病發(fā)生后，肝內(nèi)血流量減少并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血，肝內(nèi)形成廣泛的微血栓，導(dǎo)致缺血缺氧[5]。血管緊張素肽的變化被認(rèn)為是可用于預(yù)測(cè)肝功能障礙的潛在生物標(biāo)志物。血管緊張素-(1-7)是重要的內(nèi)分泌因子，通過調(diào)節(jié)纖維化肝中的活性氧(reactive oxygen species,ROS)來抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein,NLRP3)。 熱射病早期需降溫處理，理想情況下在30 min內(nèi)將體溫降到38.9℃以下， N-乙酰半胱氨酸可提高熱射病肝衰竭患者存活率[6-7]。目前，熱射病引起肝衰竭的治療中，還沒有確定的肝移植及手術(shù)時(shí)機(jī)標(biāo)準(zhǔn)，臨床上保守治療是中暑的基礎(chǔ)治療，在治療上快速有效的降溫是治療的基石。

3.2 骨骼肌損傷 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌肉損傷(exercise-induced muscle damage，EIMD)可能導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)障礙和全身炎癥，這可能是勞力性熱射病的潛在誘發(fā)因素[8]。中暑會(huì)激活骨骼肌中應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞因子反應(yīng)。熱射病誘導(dǎo)大量循環(huán)細(xì)胞因子快速升高。熱射病時(shí)骨骼肌出現(xiàn)的細(xì)胞因子反應(yīng)，與核心溫度為42.4℃存在意識(shí)障礙小鼠的全身炎癥反應(yīng)相似。

3.3 肺損傷 熱射病后IκBα獨(dú)立通路以時(shí)間依賴的方式促進(jìn)核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)活性和核易位。NF-κB/IκBα通路在抗熱射病誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生和細(xì)胞毒性中起重要作用。腸系膜淋巴能夠通過改變血管內(nèi)皮損傷、改善動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)、減少肺泡灌洗液中腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6水平在中暑大鼠肺損傷中起到作用；同時(shí)，能夠改善凝血異常[9]。

3.4 腎損傷 中暑急性腎損傷的發(fā)病機(jī)制涉及多種機(jī)制，嚴(yán)重脫水、心肌水腫和心肌功能障礙導(dǎo)致腎灌注不足是引起腎損傷的原因之一。中暑后常發(fā)生橫紋肌溶解，可伴有肌紅蛋白尿，導(dǎo)致腎功能不全[10]。此外，熱損傷也可能直接影響腎功能。熱射病相關(guān)的急性腎損傷是熱射病誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)的常見結(jié)果，可能與高遷徙率族蛋白1(high mobility group protein 1,HMGB1)/晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end-products,RAGE)通路有關(guān)。熱射病時(shí)急性腎損傷發(fā)生機(jī)率高，很多患者需要行血液凈化治療，積極治療后大多數(shù)患者可恢復(fù)完全腎功能。橫紋肌溶解導(dǎo)致的急性腎損傷發(fā)生率接近80%，大多數(shù)患者預(yù)后良好。肌酸激酶同工酶≥1 000 ng/ml是熱射病患者發(fā)生急性腎損傷的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于序貫器官衰竭評(píng)分的早期治療策略可能是降低這些患者90 d病死率的有效措施[11]。

4 熱射病預(yù)后實(shí)驗(yàn)指標(biāo)評(píng)估

有研究通過回顧性分析建立勞力性中暑評(píng)分系統(tǒng)，體溫、格拉斯哥昏迷評(píng)分、pH、乳酸、血小板、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、肌鈣蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、肌酐、胃腸道急性胃腸損傷分級(jí)是評(píng)價(jià)勞力性熱射病患者預(yù)后效果較好的參數(shù)，評(píng)分越高，患者病死率越高[12]。

5 熱射病治療原則及預(yù)后評(píng)估

“冷卻第一、運(yùn)輸?shù)诙笔菬嵘洳〉闹委熢瓌t。冷水浸泡是全身冷卻速率最快并降低發(fā)病率和病死率的降溫方法。當(dāng)體溫在癥狀出現(xiàn)30 min內(nèi)降至40℃時(shí)，病死率接近或?qū)嶋H上為零，且多數(shù)患者康復(fù)后無(wú)后遺癥。美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)學(xué)院建議：(1)出院后7 d內(nèi)不要運(yùn)動(dòng)；(2)隨訪約1周，根據(jù)醫(yī)師評(píng)估對(duì)可能受累器官進(jìn)行體格檢查和重復(fù)實(shí)驗(yàn)室檢查或診斷性影像學(xué)檢查；(3)在涼爽的環(huán)境中開始鍛煉，并逐漸增加持續(xù)時(shí)間、強(qiáng)度和熱暴露2周，以適應(yīng)并表現(xiàn)出耐熱性；(4)如果很難恢復(fù)活動(dòng)，考慮在事件發(fā)生后約1個(gè)月進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室運(yùn)動(dòng)、熱耐受性測(cè)試；(5)2～4周訓(xùn)練后，如運(yùn)動(dòng)員有耐熱性，可參加完整比賽。

6 熱射病研究需要解決的問題

關(guān)于熱射病的研究仍需解決的問題：(1)目前，無(wú)強(qiáng)有力的科學(xué)證據(jù)支持核心溫度閾值用以診斷熱射??；(2)需要更多的研究來證明與熱射病相關(guān)的下丘腦損傷；(3)熱射病可能發(fā)生在以前經(jīng)常安全經(jīng)歷的情況下，不需要過度的熱應(yīng)激；(4)內(nèi)毒素血癥可能發(fā)生；(5)非甾體抗炎藥不能預(yù)防熱射病，可能會(huì)增加腸道損傷的可能性；(6)熱射病與惡性高熱有無(wú)相似之處；(7)全身降溫是立即治療熱射病的有效方法，但缺乏理想的溫度阻斷方法；(8)熱暴露期間活動(dòng)后無(wú)不適表現(xiàn)后才能恢復(fù)正常體力活動(dòng)，但更多的判斷標(biāo)準(zhǔn)有待繼續(xù)完善，不應(yīng)基于單一的熱耐受性試驗(yàn)[13]。

7 結(jié)語(yǔ)

熱射病發(fā)病后臨床進(jìn)展快、病死率高。發(fā)病機(jī)制仍不明確，多臟器功能損傷的機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。積極預(yù)防熱射病仍為降低發(fā)病率的重要手段，“十早一禁”原則仍為熱射病治療的首要原則[14]。