新生兒膽紅素腦病早期診斷MRI研究

于金紅， 苗延巍

新生兒膽紅素腦病(neonatal bilirubin encephalopathy，NBE)是新生兒期常見(jiàn)的臨床疾病，新生兒出生以后體內(nèi)膽紅素水平明顯升高，尤其是未結(jié)合膽紅素(unconjugated bilirubin，UCB)通過(guò)不完整血腦屏障進(jìn)入顱內(nèi)而引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷?；純喝蘸罂赡軙?huì)出現(xiàn)腦癱、智力低下、語(yǔ)言發(fā)育遲緩，聽(tīng)力下降及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)異常等表現(xiàn)，甚至危及生命。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近年來(lái)我國(guó)膽紅素腦病的發(fā)病率未見(jiàn)下降趨勢(shì)[1]。

急性膽紅素腦病(acute bilirubin encephalopathy，ABE)一般指7d內(nèi)膽紅素神經(jīng)毒性引發(fā)腦組織的急性損害。慢性膽紅素腦病即核黃疸，是膽紅素毒性所致慢性、永久性腦損傷，而早期的ABE具有可逆性，發(fā)病早期若及時(shí)發(fā)現(xiàn)并得到有效治療可有效預(yù)防核黃疸的發(fā)生，改善預(yù)后[2]，因此早期準(zhǔn)確診斷ABE具有非常重要的臨床價(jià)值。本文主要從高膽紅素腦損害的發(fā)生、發(fā)展及MRI技術(shù)對(duì)ABE相關(guān)研究的現(xiàn)狀予以闡述。

ABE的發(fā)病機(jī)制及臨床診斷

新生兒高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia，HB)是膽紅素生產(chǎn)與代謝變化之間相互作用的生理狀況，幾乎所有的新生兒都會(huì)出現(xiàn)，但大多數(shù)一周內(nèi)癥狀消失、預(yù)后良好而不留后遺癥，眾所周知這是人們所熟知的生理性黃疸，而小部分新生兒會(huì)出現(xiàn)病理性黃疸，特別是存在白蛋白結(jié)合能力或親和力下降、酸中毒、早產(chǎn)、圍生期窒息、溶血等高危因素時(shí)，UCB的神經(jīng)毒性會(huì)明顯加重腦損傷而發(fā)生ABE。游離的UCB進(jìn)入腦內(nèi)選擇性沉積在腦干神經(jīng)核及基底神經(jīng)核團(tuán)，包括蒼白球、底丘腦、海馬、黑質(zhì)、小腦及腦干等部位，尤其蒼白球后部受損最為嚴(yán)重[3-5]。目前膽紅素毒性導(dǎo)致腦組織損傷的潛在發(fā)病機(jī)制不明確，推測(cè)可能膽紅素干擾線粒體能量代謝、影響神經(jīng)通路、離子通道、神經(jīng)細(xì)胞膜功能與電位、神經(jīng)突觸傳遞，造成神經(jīng)纖維即髓鞘的損傷，嚴(yán)重的可以引起神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[3,6-8]。目前，臨床實(shí)踐中多以監(jiān)測(cè)血清總膽紅素(total serum bilirubin，TSB)濃度、總膽紅素/白蛋白(B/A)比值、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位等輔助手段來(lái)監(jiān)測(cè)NBE的發(fā)生、發(fā)展及危險(xiǎn)程度[9,10]，但敏感性及特異性較低。

MRI技術(shù)對(duì)ABE診斷研究

由于磁共振固有的特點(diǎn)，近年來(lái)，MRI已成為新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)首選的檢查手段，國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者運(yùn)用常規(guī)MRI及功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)對(duì)ABE開(kāi)展不少研究工作，不僅可以評(píng)估ABE腦損傷的程度及代謝的情況，同時(shí)還可以早期監(jiān)測(cè)ABE的發(fā)生。

1.MRI常規(guī)序列(T1WI及T2WI)

目前，研究表明[11-13]T1WI上雙側(cè)蒼白球信號(hào)對(duì)稱性增高是ABE特征性影像表現(xiàn)，但易與新生兒髓鞘化的基底節(jié)T1WI高信號(hào)混淆[14]，而且蒼白球信號(hào)升高可能存在瞬時(shí)性、可變性[15]，一般7～21 d蒼白球高信號(hào)可能會(huì)消失，所以肉眼主觀判定信號(hào)升高可出現(xiàn)假陽(yáng)性、缺乏客觀性及準(zhǔn)確性。因此，對(duì)于如何量化評(píng)估蒼白球信號(hào)強(qiáng)度尤為關(guān)鍵。任國(guó)慶等[16]通過(guò)測(cè)量新生兒蒼白球的信號(hào)強(qiáng)度認(rèn)為蒼白球的T1WI信號(hào)值超過(guò)1155±63，則提示蒼白球信號(hào)強(qiáng)度升高。閆瑞芳[17]最近研究發(fā)現(xiàn)蒼白球在T1WI上信號(hào)強(qiáng)度是存在不同程度的升高，但在T2WI及彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)圖像上未見(jiàn)信號(hào)升高，蒼白球的T1WI下限信號(hào)強(qiáng)度值為799，超過(guò)此值則認(rèn)為信號(hào)增高，提示腦組織可能發(fā)生損傷。但直接測(cè)量蒼白球T1WI信號(hào)強(qiáng)度可能受不同機(jī)器、采集參數(shù)差異影響其測(cè)量準(zhǔn)確性。近年來(lái)國(guó)內(nèi)多名學(xué)者選擇蒼白球與殼核(G/P)T1WI信號(hào)強(qiáng)度比值作為參考。易名崗等[18]通過(guò)對(duì)85例ABE患兒G/P的研究認(rèn)為G/P值>1.29可作為蒼白球受損嚴(yán)重的參考標(biāo)準(zhǔn)。賴偉等[19]認(rèn)為G/P≥1.160時(shí)需警惕發(fā)生ABE。劉剛等[20]認(rèn)為T1WI信號(hào)值>628或G/P值>1.38考慮ABE。而孟曉麗等[21]發(fā)現(xiàn)T1WI上蒼白球與背側(cè)丘腦的信號(hào)強(qiáng)度比值超過(guò)1.56時(shí)，需警惕NBE的發(fā)生?？抵纠椎萚22]對(duì)27例ABE患兒與73例非ABE黃疸患兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)ABE患兒蒼白球與側(cè)腦室腦脊液T1WI信號(hào)強(qiáng)度比值明顯低于非ABE患兒。T2WI盡管沒(méi)有T1WI于蒼白球區(qū)域有其“經(jīng)典”的影像表現(xiàn)，但T2WI的蒼白球信號(hào)升高對(duì)評(píng)價(jià)患兒預(yù)后有一定價(jià)值，研究表明[23]如果T1WI上雙側(cè)蒼白球高信號(hào)轉(zhuǎn)化為T2WI序列上明顯對(duì)稱高信號(hào)，則提示發(fā)生核黃疸，預(yù)后不良。

2.彌散加權(quán)成像(DWI)

DWI是目前臨床工作中應(yīng)用最廣、最基本的功能MRI成像技術(shù)之一，它可以通過(guò)水分子在不同組織內(nèi)的布朗運(yùn)動(dòng)(即擴(kuò)散)來(lái)反映組織間的微小變化，DWI對(duì)于細(xì)胞毒性水腫較敏感，常通過(guò)表觀擴(kuò)散系數(shù)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值來(lái)反應(yīng)水分子的擴(kuò)散速率，DWI在缺血缺氧腦病及腦損傷等疾病中應(yīng)用廣泛，而近年來(lái)利用DWI對(duì)ABE的研究并不少見(jiàn)，學(xué)者研究[24,25]顯示ABE時(shí)DWI未見(jiàn)陽(yáng)性信號(hào)改變，認(rèn)為DWI對(duì)判定ABE的發(fā)生沒(méi)有意義。Cere等[26]研究顯示亞急性期蒼白球臨近周圍腦組織ADC值有增高，且ADC值與膽紅素水平相關(guān)。Wisnowski等[27]也報(bào)道彌散受限可能發(fā)生在大腦其它區(qū)域，包括背側(cè)丘腦腹 外側(cè)核、海馬、黑質(zhì)、腦橋核、小腦齒狀核。而最近發(fā)現(xiàn)1例ABE患兒大腦、中腦、腦干及小腦DWI信號(hào)升高，推測(cè)膽紅素神經(jīng)毒性可能按特定的神經(jīng)通路對(duì)顱腦作用[28]。

3.磁共振波譜學(xué)(MRS)

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是利用化學(xué)位移現(xiàn)象來(lái)檢測(cè)活體內(nèi)代謝和化學(xué)含量的唯一無(wú)創(chuàng)的檢查技術(shù)，最常用的是1H-MRS，能夠檢測(cè)到包括膽堿(choline，Cho)、N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、肌酸(creatine，Cr)、乳酸(lactate，Lac)、肌醇( myoinositol，mI) 及谷氨酸和谷氨酰胺( glutamine and glutamate，Glx) 等小分子代謝產(chǎn)物。目前研究者利用MRS對(duì)ABE的研究較多、可能樣本量小其結(jié)果不一。

新生兒的Cho峰為最高峰，NAA峰低于Cho峰，但隨著中樞神經(jīng)細(xì)胞日趨成熟，NAA峰將最終超過(guò)Cho峰成為最高的波峰。諸多研究[29-31]顯示通過(guò)對(duì)ABE及日后可能發(fā)展NBE的嚴(yán)重高膽紅素血癥新生兒的基底神經(jīng)節(jié)核團(tuán)臨近區(qū)域進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)NAA/Cho、NAA/Cr降低，而Lac/NAA值升高。李俊[32]發(fā)現(xiàn)ABE發(fā)生時(shí)NAA/Cr、Cho/Cr、α-Glx/Cr、β、γ-Glx/Cr各代謝產(chǎn)物比值有所增高。閆瑞芳[33]認(rèn)為NAA/Cr、Cho/Cr、Cho/NAA差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但新生兒高膽紅素血癥病例組mI/Cr、Glx/Cr值升高。而張捷宇等[34]發(fā)現(xiàn)ABE患兒的蒼白球核團(tuán)NAA/Cr明顯低于非ABE黃疸患兒，Glx/Cr高于非ABE黃疸患兒。最新研究對(duì)40例ABE患兒與40例健康兒童進(jìn)行對(duì)比[35]發(fā)現(xiàn)MRS中Lac/Cr、Cho/Cr、NAA/Cr正常，mI/Cr、Glx/Cr相對(duì)較高，此研究結(jié)果存在顯著性差異的參數(shù)與閆瑞芳研究結(jié)果一致。

4.擴(kuò)散張量成像(DTI)及擴(kuò)散峰度成像(DKI)

擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是基于傳統(tǒng)的DWI的新技術(shù)，可反應(yīng)水分子的各項(xiàng)異性，常用各項(xiàng)異性分?jǐn)?shù)(fraction anisotropy，F(xiàn)A)表示組織中水分子擴(kuò)散的各項(xiàng)異性成分占所有擴(kuò)散的比值，DCav為平均擴(kuò)散速率，比ADC值更能反應(yīng)組織在所有方向上的擴(kuò)散速率，而擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)又是DTI成像技術(shù)的擴(kuò)展，基于非高斯分布模型以更真實(shí)反應(yīng)人體組織微結(jié)構(gòu)變化的MRI技術(shù)。

閆瑞芳[17]利用DTI對(duì)ABE齒狀核-丘腦-皮層通路的研究發(fā)現(xiàn)ABE的UCB神經(jīng)毒素對(duì)腦組織作用可能沿著特定的神經(jīng)傳導(dǎo)通路延伸，與Wisnowski[28]提出的皮層-腦橋-小腦-皮層的傳導(dǎo)通路大部分相同，但35例高膽紅素患兒分組后的蒼白球FA值組間未見(jiàn)顯著差異，而ADC及FA在內(nèi)囊后肢存有變化，但受研究對(duì)象日齡偏大、樣本小等因素影響結(jié)果存在異議。楊獨(dú)嬌等[36]對(duì)91例膽紅素升高的患兒進(jìn)行研究，首先依據(jù)TSB水平進(jìn)行分組，認(rèn)為不同程度高膽紅素血癥新生兒蒼白球、小腦中腳、內(nèi)囊后肢FA值存在顯著差異，且TSB>342 μmol/L的高膽紅素血癥新生兒，F(xiàn)A值的明顯異?？赡茏鳛樵缙诒O(jiān)測(cè)高膽紅素血癥腦功能損害的指標(biāo)。近期徐凱[37]發(fā)現(xiàn)ABE時(shí)DKI成像中擴(kuò)散峰值(mean kurtosis，MK)、FA值降低，同時(shí)發(fā)現(xiàn)蒼白球/腦脊液信號(hào)強(qiáng)度比值與ABE的嚴(yán)重程度強(qiáng)正相關(guān)性。

5.T1-mapping成像

T1-mapping成像采用6(8)個(gè)不同反轉(zhuǎn)時(shí)間的反轉(zhuǎn)恢復(fù)快速自旋回波(IR-FSE)序列, 取其平均值得到量化T1圖來(lái)獲得縱向弛豫時(shí)間T1值，主要用于心臟磁共振中。儀曉立等[38]通過(guò)對(duì)ABE組、HB組及對(duì)照組的雙側(cè)蒼白球T1值進(jìn)行測(cè)量并進(jìn)行組間比較，發(fā)現(xiàn)當(dāng)T1值低于650 ms時(shí)提示可能發(fā)生ABE。丁玲等[39]測(cè)量13例輕度HB患兒及17健康新生兒的雙側(cè)蒼白球的T1值，對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)兩組間T1值存在顯著性差異。上述結(jié)果也提示T1值可作為早期診斷ABE的重要參考指標(biāo)。

6.靜息態(tài)fMRI

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)是在沒(méi)有外界刺激狀態(tài)下的大腦活動(dòng)，即使在“靜息狀態(tài)”下神經(jīng)元活動(dòng)仍非?；钴S、進(jìn)行著各種生理活動(dòng)，同時(shí)伴有血流狀態(tài)的改變，基于這一特點(diǎn)，李曉燕等[40]發(fā)現(xiàn)ABE時(shí)存在多個(gè)異常增強(qiáng)、減弱腦區(qū)，包括顳葉、中央前回、額極、枕葉、頂葉、小腦等，且與臨床表現(xiàn)的定位有一定相關(guān)性，再一次證明了過(guò)高的膽紅素可引起相應(yīng)腦區(qū)的功能發(fā)生改變。雖然目前利用該項(xiàng)技術(shù)對(duì)ABE的研究很少，但為日后繼續(xù)進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)。

7.磁敏感加權(quán)成像(SWI)

磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)是以T2*序列為基礎(chǔ)發(fā)展而來(lái)的MR技術(shù)可顯示不同磁敏感差別，對(duì)微出血非常敏感并廣泛應(yīng)用于臨床工作中，目前國(guó)內(nèi)學(xué)者閆瑞芳[17]利用SWI序列通過(guò)對(duì)35例HB患兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)SWI均未見(jiàn)異常信號(hào)，僅在T1WI序列上發(fā)現(xiàn)3例點(diǎn)狀高信號(hào)而SWI呈等信號(hào)，最終經(jīng)分析認(rèn)為是局灶性腦白質(zhì)損傷，是一種可逆性腦損傷。而最新應(yīng)用三維重T2加權(quán)血管成像(three dimensions T2*weighted angiography，3D SWAN)對(duì)75例高膽紅素血癥患兒的研究[41]發(fā)現(xiàn)該組患兒腦內(nèi)微出血數(shù)量明顯高于健康對(duì)照組，提示膽紅素升高患兒易伴發(fā)腦內(nèi)微出血。

8.影像組學(xué)(Radiomics)

影像組學(xué)(Radiomics)自2012年荷蘭學(xué)者Philippe Lambin首次提出以來(lái)，基于它可以高通量從標(biāo)準(zhǔn)圖像中提取大量肉眼無(wú)法識(shí)別的影像特征并進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，不依賴于影像醫(yī)師的專業(yè)技能、臨床經(jīng)驗(yàn)和主觀因素，因此大大提高診斷的準(zhǔn)確性，在疾病的臨床決策和技術(shù)支持中有效改善了診斷、預(yù)后和療效，目前影像組學(xué)在腫瘤領(lǐng)域研究已成為熱點(diǎn)。查閱國(guó)內(nèi)外關(guān)于ABE影像組學(xué)的研究目前極少見(jiàn)，Liu等[42]研究32例ABE新生兒與29例健康對(duì)照組，篩選12個(gè)高效能影像組學(xué)特征，并且發(fā)現(xiàn)決策樹(shù)的分類性能最佳，最大AUC高達(dá)0.946，預(yù)示影像組學(xué)在ABE早期預(yù)測(cè)具有潛在應(yīng)用前景。

小結(jié)與展望

綜上所述，隨著MRI技術(shù)的飛速發(fā)展及對(duì)ABE認(rèn)識(shí)的不斷提高，越來(lái)越多的人關(guān)注ABE，應(yīng)用先進(jìn)MRI技術(shù)對(duì)ABE的早期診斷已做了大量工作，取得了巨大的成果，尤其應(yīng)用fMRI及影像組學(xué)分析在早期評(píng)估ABE前景不可限量，不僅可以進(jìn)行數(shù)字量化、還可以利用MRS、靜息態(tài)fMRI等無(wú)創(chuàng)MR技術(shù)監(jiān)測(cè)ABE發(fā)生時(shí)的代謝物、了解病理生理過(guò)程及“靜息狀態(tài)下”的大腦活動(dòng)等等，為臨床評(píng)估ABE的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后提供更多有價(jià)值的信息。但是，目前大多數(shù)研究受諸多因素影響研究結(jié)果不一致，或由于樣本量小、選取對(duì)象差異其準(zhǔn)確性存在爭(zhēng)議，尚未在臨床實(shí)踐中得到廣泛應(yīng)用。