阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛圍術(shù)期應(yīng)用及其療效監(jiān)測(cè)的研究進(jìn)展

王娟 張洋 曾祥剛

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院；2.貴州中醫(yī)院大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科；3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，貴州 貴陽(yáng) 550001)

1 阿司匹林、替格瑞洛的藥理背景

阿司匹林對(duì)環(huán)氧合酶1(COX-1)和環(huán)氧合酶2(COX-2)的抑制具有不可逆、時(shí)效長(zhǎng)的特點(diǎn)(約7～10 d)，可覆蓋整個(gè)血小板周期，因此是缺血性腦卒中和心肌梗死的二級(jí)預(yù)防用藥[1-2]。然而在單獨(dú)使用阿司匹林治療的過(guò)程中，約有30%的患者仍然出現(xiàn)了血栓性并發(fā)癥,因此推薦高危患者可采用DAPT方案治療[3]。P2Y12受體是血小板表面與二磷酸腺苷(ADP)結(jié)合的特異性受體，使血小板聚集而促進(jìn)凝血作用。替格瑞洛是P2Y12受體拮抗劑，與氯吡格雷不同的是，其具有可逆地結(jié)合與P2Y12受體、可逆地抑制血小板ADP受體,抑制活化血小板釋放ADP誘導(dǎo)的血小板聚集[1-2]，并且不受 CYP2C19基因型影響[4]。同時(shí)具備起效快、作用消失時(shí)間快(約為3-5天)，抗血小板作用強(qiáng)，直接作用于血小板ADP受體，不由肝臟代謝激活，[5-6]。

2 雙抗血小板藥物圍術(shù)期使用現(xiàn)狀

隨著老年化的加劇，合并有心血管疾病的手術(shù)患者明顯增加[7]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是目前冠心病的主要治療方式。最新PCI指南指出，為預(yù)防支架置入后血栓形成，建議行雙聯(lián)抗血小板藥物治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)[8]，對(duì)于ACS患者來(lái)說(shuō)，DAPT仍然是PCI術(shù)后抗血栓治療的金標(biāo)準(zhǔn)[9]。國(guó)內(nèi)指南對(duì)于雙抗血小板藥物治療中明確提出了阿司匹林用于二級(jí)預(yù)防的推薦：建議長(zhǎng)期抗栓治療中，所有穩(wěn)定性冠心病患者、非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)患者、既往未接受治療者、均應(yīng)盡早給予阿司匹林并維持長(zhǎng)期治療；ST段抬高急性冠脈綜合征(STEMI-ACS)患者若無(wú)禁忌，均推薦盡早開(kāi)始阿司匹林治療[10]。在長(zhǎng)期服用雙抗藥物的患者中，據(jù)統(tǒng)計(jì)約有20%的患者需要PCI術(shù)后2年內(nèi)行非心臟外科手術(shù)[11]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者在行PCI術(shù)后發(fā)生圍手術(shù)期死亡、支架內(nèi)血栓等心血管不良事件的發(fā)生率在1個(gè)月內(nèi)最高，可達(dá)越30%。而在PCI術(shù)后2-6個(gè)月及6個(gè)月以后行手術(shù)的心血管不良事件可分別降至10%～15%,甚至降至10%以下[12]。2018年發(fā)布的多學(xué)科意見(jiàn)中,對(duì)PCI術(shù)后患者圍手術(shù)期血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)[13]：PCI術(shù)后>12個(gè)月的患者,屬于低危，可以進(jìn)行擇期手術(shù)。PCI術(shù)后12個(gè)月以?xún)?nèi)的患者，需結(jié)合手術(shù)方式而推薦擇期手術(shù)時(shí)間，最早也要至少2周，如單純冠狀動(dòng)脈普通球囊擴(kuò)張后；植入金屬裸支架(BMS)后、植入藥物洗脫支架(DES)后至少分別1個(gè)月和3個(gè)月[14]。但臨床上大多數(shù)患者在服用抗血小板藥物及行PCI術(shù)后，仍然有可能行急診非心臟手術(shù)。因此需心內(nèi)科、麻醉科、外科等多學(xué)科醫(yī)師共同權(quán)衡停用或不停用抗血小板藥物所造成的臨床出血和(或)血栓之間的利弊。目前為了減少術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)，大多數(shù)一線醫(yī)生常選擇在外科手術(shù)前停用DAPT[15-17]但這無(wú)疑也增加了停藥期間支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于需要接受非心臟手術(shù)且正在服用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的患者，歐洲指南指出，術(shù)前替格瑞洛只需停藥3天[18-19]。而我國(guó)指南則對(duì)于擇期非心臟相關(guān)外科手術(shù)，除非患者有高血栓風(fēng)險(xiǎn)傾向，常規(guī)應(yīng)在術(shù)前5天停用替格瑞洛[5]。對(duì)于服用抗血小板治療的患者危險(xiǎn)分級(jí)，國(guó)內(nèi)專(zhuān)家共識(shí)推薦：(1)低危人群：冠心病一級(jí)預(yù)防中長(zhǎng)期應(yīng)用抗血小板治療。(2)相對(duì)低危人群：病情穩(wěn)定、未行PCI治療長(zhǎng)期應(yīng)用抗血小板治療。(3)血栓高危人群：未經(jīng)血運(yùn)重建治療的心肌梗死6個(gè)月內(nèi)的患者。(4)已經(jīng)PCI治療、無(wú)心絞痛癥狀的患者，依據(jù)圍手術(shù)期血栓風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)表評(píng)估。冠心病二級(jí)預(yù)防患者中，已經(jīng)PCI或抗血小板藥物仍有心絞痛者，按照具體情況由相關(guān)科室會(huì)診，綜合評(píng)估手術(shù)方案[20]。國(guó)外專(zhuān)家建議正在使用阿司匹林的患者，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)為高危和中危，或進(jìn)行如簡(jiǎn)單牙科、皮膚手術(shù)或白內(nèi)障手術(shù)者建議在非心臟手術(shù)期間繼續(xù)使用[21]。心血管事件風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)為低危者,則建議術(shù)前停用。若術(shù)前必須停用抗血小板藥物,推薦無(wú)論術(shù)前長(zhǎng)期口服阿司匹林劑量大小,未行PCI患者術(shù)前停藥時(shí)間均為7-10 d[22];氯吡格雷、替格瑞洛無(wú)論擬行手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)高低,停藥時(shí)間均為5 d[23],PCI術(shù)后患者,大部分均可以繼續(xù)口服阿司匹林;但神經(jīng)外科手術(shù)這一類(lèi)極高出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，術(shù)前可停用阿司匹林,但盡量縮短停藥時(shí)間[23]。目前尚沒(méi)有明確指南建議外科手術(shù)出血分級(jí)，僅建議外科手術(shù)醫(yī)生需結(jié)合患者自身手術(shù)水平，患者綜合情況，手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)綜合考慮。建議患者自身出血風(fēng)險(xiǎn)與手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)存在分級(jí)分歧時(shí)，取高危結(jié)果。[20]

3 常見(jiàn)的血小板功能檢測(cè)方法

3.1光學(xué)透射比濁法(LTA) 在臨床被譽(yù)為“金標(biāo)準(zhǔn)”的血小板功能檢測(cè)方法。將預(yù)制備富血小板血漿(PRP)混合誘導(dǎo)劑，促使血小板聚集，血漿透光率呈動(dòng)態(tài)變化而反映血小板聚集功能。LTA法具有快捷、難度低且經(jīng)濟(jì)適用等優(yōu)點(diǎn)，但取血量大、誤差大、不同實(shí)驗(yàn)室得出的結(jié)果不統(tǒng)一[24];且檢測(cè)過(guò)程較繁瑣、流程缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，在國(guó)外已經(jīng)逐漸被verifyNow而取代。

3.2血管擴(kuò)張刺激磷酸蛋白(VASP) VASP是血小板細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，因具有對(duì)P2Y12受體拮抗劑高度特異性的優(yōu)點(diǎn)，通過(guò)流式細(xì)胞儀可以檢測(cè)血小板P2Y12受體被抑制的比例。利用VASP 試驗(yàn)監(jiān)測(cè)氯吡格雷和普拉格雷對(duì)血小板功能的影響，可指導(dǎo)臨床調(diào)整抗血小板聚集治療方案，有效降低心血管疾病的出血風(fēng)險(xiǎn)、死亡率和 PCI 術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[25]。VASP試驗(yàn)的另一優(yōu)點(diǎn)是對(duì)取血到檢驗(yàn)的時(shí)間要求不高，對(duì)比LTA法影響很小[26]。即使VASP用以監(jiān)測(cè) P2Y12受體拮抗劑已有充分的循證證據(jù)，但因其過(guò)程相對(duì)復(fù)雜、成本較高，使其未被廣泛應(yīng)用。

3.3VerifyNowPOCT檢測(cè) 利用二磷酸腺苷(ADP)等激活劑激活全血中的血小板后誘發(fā)血小板聚集，血小板聚集的程度與剩余未被抑制的血小板受體數(shù)量呈正比，反應(yīng)抗血小板藥物的效果。因具備標(biāo)本需要量少、檢測(cè)快速、特異性高、測(cè)定環(huán)境能模擬人體循環(huán)、檢測(cè)結(jié)果與 LTA 結(jié)果間趨勢(shì)良好等優(yōu)點(diǎn)，是檢測(cè)P2Y12受體拮抗劑的不錯(cuò)選擇[27]。臨床已用VerifyNow 系統(tǒng)指導(dǎo)ASC患者調(diào)整P2Y12受體拮抗劑的劑量，同時(shí)也能有效的監(jiān)測(cè)抗血小板聚集效果。VerifyNow 系統(tǒng)是目前監(jiān)測(cè) P2Y12受體拮抗劑治療可靠安全的方法，但因國(guó)內(nèi)的成本過(guò)高且操作復(fù)雜，其應(yīng)用受到限制。

3.4血栓彈力圖(TEG) 用誘導(dǎo)劑激活全血后使血液凝固，完整地記錄凝血過(guò)程。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)纖維蛋白的形成速度、溶解狀態(tài)及凝血塊的彈性，可分別量化花生四烯酸和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集中所起的作用，協(xié)助服用阿司匹林與氯吡格雷等藥物的患者的血小板聚集率的監(jiān)測(cè)。也有文獻(xiàn)報(bào)道TEG用于檢測(cè)抗血小板聚集治療后的血小板殘留高反應(yīng)性，以ADP為誘導(dǎo)劑評(píng)估術(shù)前停用P2Y12受體拮抗劑的時(shí)機(jī)和安全性。但Lv 等[28]報(bào)道由于TEG缺乏前瞻性研究，其指導(dǎo)臨床治療的安全性有待證實(shí)。

3.5P-選擇素 P -選擇素高表達(dá)于活化血小板表面，介導(dǎo)血小板活化、粘附、聚集等過(guò)程。P-選擇素(CD62p)是血小板活化后期的標(biāo)志物，利用流式細(xì)胞儀和特異性的單克隆抗體，可以對(duì)CD62p定量測(cè)定，評(píng)估血液中的活化血小板。但因P選擇素基因位點(diǎn)多態(tài)性是導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的一個(gè)重要原因，目前仍需要多中心、大規(guī)模研究證實(shí)[29]。

3.6PFA-200(p1ate1etfunction ana1yzer-200 ) 使用帶有細(xì)微小孔的檢測(cè)盒，PFA系統(tǒng)測(cè)定從檢測(cè)開(kāi)始到血小板黏附和聚集，形成血栓完全阻塞膜孔的時(shí)間，為閉合時(shí)間(s)，反應(yīng)血小板的聚集功能。其檢測(cè)相對(duì)便捷、可靠，尤其對(duì)服用阿司匹林的患者特異性及敏感性更高。相較于PFA-100不同的是，PFA-200 增加了 P2Y12受體功能測(cè)試，使P2Y12受體拮抗劑藥物的效果能更加精確的反應(yīng)出來(lái)[30]。

3.7Sonoclot分析儀 是一種即時(shí)凝血分析儀，能夠提供凝血、纖維蛋白原形成、纖維蛋白溶解等凝血的全部過(guò)程，評(píng)估血小板功能，全血、血漿或含枸櫞酸的血液標(biāo)本[31]。Sonoclot分析儀可測(cè)：SonACT、血小板功能(platelet function,PF)、凝結(jié)速率(clotting rate，CR)、達(dá)峰時(shí)間(time to peak，TP)等項(xiàng)目。其中PF反映血小板功能且與血小板數(shù)量無(wú)關(guān)。臨床應(yīng)用至今，Sonoclot分析儀在出血風(fēng)險(xiǎn)高、出血量較大的手術(shù)中被廣泛應(yīng)用，作為一種準(zhǔn)確、快速、即時(shí)的臨床凝血監(jiān)測(cè)工具，更能提高疾病的診斷、監(jiān)護(hù)和治療。有文獻(xiàn)報(bào)道[32]，用Sonoclot分析儀監(jiān)測(cè)冠心病患者口服不同劑量阿司匹林,氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板藥物后血小板激活整個(gè)凝血過(guò)程有一過(guò)性減弱趨勢(shì),對(duì)抗血小板、抗凝過(guò)度及出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估及指導(dǎo)臨床用藥具有重大意義。

4 小 結(jié)

血小板活化的多樣性，其過(guò)程復(fù)雜，包括激活、黏附、聚集、釋放、血塊收縮，是急性冠脈綜合征(ACS)發(fā)病的關(guān)鍵。隨著社會(huì)生活逐漸老年化的趨勢(shì)，越來(lái)越多人并發(fā)心腦血管疾病。這其中有絕大多數(shù)人接受抗血小板藥物的治療，抗血小板治療是預(yù)防和治療急性心血管事件的根本。目前國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家推薦臨床上應(yīng)用最廣泛的雙聯(lián)抗血小板治療是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷(或替格瑞洛)。然而,個(gè)體間多樣性、差異性、不恰當(dāng)?shù)耐Ｋ幰讓?dǎo)致圍術(shù)期心血管疾病及出血風(fēng)險(xiǎn)的增加。由于血小板活化由多個(gè)信號(hào)介導(dǎo)途徑、血小板活化的過(guò)程繁復(fù)雜、抗血小板藥物的反應(yīng)受個(gè)體、代謝基因、肝腎功能、藥物等方面影響。到目前為止還沒(méi)有一個(gè)單一的血小板功能試驗(yàn)(PFT)可以全面兼顧、高度概括評(píng)估血小板生理及功能的復(fù)雜性[33]。血小板功能檢測(cè)方法標(biāo)準(zhǔn)不一,目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)專(zhuān)業(yè)權(quán)威機(jī)構(gòu)對(duì)于監(jiān)測(cè)抗血小板的手段始終未形成統(tǒng)一共識(shí)，找到一種快速、合理、準(zhǔn)確、經(jīng)濟(jì)的監(jiān)測(cè)方法，為減少和預(yù)防圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)、血栓性疾病等具有重要的指導(dǎo)意義。