血管生成素樣因子-7 在心血管疾病中的研究進(jìn)展

藍(lán)依婷 陸兆華

（右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000）

血管生成素樣因子（angiopoietin-like proteins，Angptls）是一類分泌性糖蛋白家族，在組成上與血管生成素（angiogenin，ANG）具有同源性。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)Angptls 家族有8 個成員（Angptl 1-8）。近幾年研究顯示，Angptl 7 與血管生成、脂代謝、平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)表現(xiàn)出明顯相關(guān)性，這提示Angptl 7 與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)，尤其是與動脈粥樣硬化相關(guān)的疾病。本文就現(xiàn)有的相關(guān)研究，對Angptl 7 的來源與結(jié)構(gòu)、功能及其在心血管疾病中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Angptl 7 的來源及結(jié)構(gòu)

1998 年，Peek 等人[1]在人類角膜中首次發(fā)現(xiàn)Angptl 7，它似乎參與了眼內(nèi)壓的調(diào)節(jié)和青光眼的發(fā)病過程，因此，作者將該蛋白質(zhì)命名為角膜衍生轉(zhuǎn)錄本6（CDT6），同時，該作者還發(fā)現(xiàn)其二級結(jié)構(gòu)與血管生成素蛋白家族十分相似。隨后，學(xué)者們開始探索Angptl 7 的奧秘，發(fā)現(xiàn)Angptl 7 基因主要位于編碼哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）蛋白的內(nèi)含子內(nèi)[2]，其蛋白質(zhì)以40 50 kDa 單體的形式分泌，通過卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域形成二硫鍵連接的同源三聚體和四聚體[3]。在該蛋白的結(jié)構(gòu)中，有34 個潛在的磷酸化位點，3 個潛在的N-糖基化位點，7 個潛在的O-糖基化位點，可能參與氧化應(yīng)激應(yīng)答過程。

2 Angptl 7 的功能特點

2.1 Angptl 7 與血管生成

就現(xiàn)有研究而言，人們在Angptl 7 對血管生成的作用問題上仍存在爭議。2014 年，Parri M 等[4]人證實了Angptl 7 可通過刺激人內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、運動和侵襲來促進(jìn)體外血管生成，且在缺氧條件下Angptl 7 表達(dá)明顯上調(diào)。 此外，該作者還證實了Angptl 7 可通過誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)基質(zhì)凝膠海綿的血管化，從而確認(rèn)該分子為促血管生成因子。然而，也有文獻(xiàn)指出，該蛋白對于血管生成可能具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用。Lim 等[5]人研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中Angptl 7的過表達(dá)顯著減少了肝轉(zhuǎn)移和血管生成，在體外具有很強(qiáng)的抗血管生成作用。Angptl 7 在角膜結(jié)構(gòu)中也顯現(xiàn)出抗血管生成作用[6]。

2.2 Angptl 7 與炎癥反應(yīng)

炎癥是一種對健康至關(guān)重要的防御機(jī)制，然而，它也可以導(dǎo)致多種急慢性炎癥性疾病的發(fā)生，它似乎已經(jīng)成為促進(jìn)疾病發(fā)生或進(jìn)展的主力軍。2016年，Qian 等[7]人通過使用RAW264.7 單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞研究了Angptl 7 與炎癥之間的關(guān)系，結(jié)果顯示Angptl 7 可促進(jìn)巨噬細(xì)胞炎癥相關(guān)基因表達(dá)、提高炎癥因子分泌、增強(qiáng)細(xì)胞的吞噬和遷移的能力、拮抗抗炎通路和抑制細(xì)胞增殖，首次提出Angptl 7 是一種通過激活P38 MAPK 信號通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞增殖的促炎因子。同時，Angptl 7 參與了血管內(nèi)皮誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的炎癥反應(yīng)。研究顯示，敲除Angptl 7 后，COX-2、iNOS、NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-6 的表達(dá)水平顯著降低[8]。COX-2 主要在炎癥細(xì)胞中表達(dá)，并且在慢性和急性炎癥中明顯上調(diào)，是炎癥反應(yīng)中的主要介質(zhì)；iNOS 的過度表達(dá)，導(dǎo)致了大量NO 合成延遲但持續(xù)存在，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，致使內(nèi)皮功能障礙，并在晚期促進(jìn)動脈血栓形成；而NF-κB 作為一種核因子，可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)并促進(jìn)幾種促炎介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄。Angptl 7 正是通過促進(jìn)這些炎癥因子的表達(dá)，參與機(jī)體的病理過程。

2.3 Angptl 7 與內(nèi)皮細(xì)胞損傷

血管內(nèi)皮是單層內(nèi)皮細(xì)胞，它主要控制血管舒張和收縮的程度，同時也在血液流動性、炎癥和血管生成等方面發(fā)揮重要作用。2020 年，LI 等[9]人探討了Angptl 7 作為動脈粥樣硬化過程中的潛在靶點，及其在人臍靜脈上皮細(xì)胞（HUVEC）中TNF-α 誘導(dǎo)的粘附和氧化應(yīng)激中的作用，結(jié)果顯示，Angptl 7 顯著增加了NF-κB 的表達(dá)并降低TNF-α 中Nrf-2 和HO-1 的水平。而Nrf-2 和HO-1 作為調(diào)控細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要因子，可通過減少活性氧的產(chǎn)生和激活抗氧化反應(yīng)來減少細(xì)胞凋亡[10，11]。因此，Angptl 7降低Nrf-2 和HO-1 的表達(dá)后，機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力下降，促進(jìn)炎癥因子表達(dá)，最后致使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

2.4 Angptl 7 與脂代謝紊亂

胡斌等[12]人在分析人Angptl 7 的生物學(xué)信息時發(fā)現(xiàn)，在與人Angptl 7 相互作用的蛋白中，有1/3 為含Patatin 樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域的蛋白家族成員（PNPLAs），即PNPLA 2、PNPLA 3、PNPLA 5。研究已證實，哺乳動物PNPLA 2、PNPLA 3、PNPLA 5 在甘油三酯水解、磷脂代謝和脂滴（LD）穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。因此，Angptl 7 可能通過與PNPLAs 結(jié)合來參與脂類代謝。此外，2017 年研究[13]發(fā)現(xiàn)，肥胖者的Angptl 7 水平增加，體育鍛煉后水平顯著降低，在脂肪組織中肥胖受試者的mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)水平增加，且Angptl 7 水平與肥胖受試者的TG 水平呈正相關(guān)，說明該蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)血漿TG 水平。另外，一項薈萃分析表明了MTOR-ANGPTL7 的rs2300095 與兒童肥胖相關(guān)[14]。盡管目前機(jī)制尚未明確，但這些研究顯現(xiàn)了Angptl 7 在脂代謝中的調(diào)節(jié)作用。

2.5 Angptl 7 與胰島素抵抗

胰島素抵抗（Insulin Resistance ，IR）與糖尿病、肥胖、心血管疾病等明顯相關(guān)。胰島素抵抗可以定義為機(jī)體對葡萄糖的處理能力下降，導(dǎo)致糖代謝障礙、脂肪蓄積。同時，胰島素抵抗后，機(jī)體代償系統(tǒng)激活，可反射性引起體內(nèi)胰島素分泌增加，而胰島素作為一種生長因子，可促進(jìn)膠原蛋白合成、VSMC 增殖和調(diào)節(jié)炎癥多種基因的表達(dá)。一項研究[15]表明，肝細(xì)胞中Angptl 7 的過表達(dá)抑制了葡萄糖攝取并損害胰島素信號通路，其機(jī)制主要是Angptl 7 可以上調(diào)SOCS3 的表達(dá)，導(dǎo)致蛋白酶體中的IRS1 降解，Angptl 7 的過表達(dá)抑制了AKT 的磷酸化并促進(jìn)了已知與胰島素抵抗相關(guān)的ERK1/2 的磷酸化。另外，Rubin 等[16]人確定了一組在糖尿病腎病中失調(diào)的基因，其中包括Angptl 7，這提示Angptl 7 可能參與糖尿病腎病的發(fā)展過程，但其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3. Angptl 7 與心血管疾病

3.1 Angptl 7 與心力衰竭

心力衰竭是一種異質(zhì)性臨床綜合征，源于心臟超負(fù)荷和損傷。在最初的心力衰竭和隨后的炎癥過程中，受損的組織需要一個相對快速的過程來補償細(xì)胞損失，心臟重塑作為組織大量損失的補償機(jī)制隨后而發(fā)生。強(qiáng)有力的證據(jù)表明，心臟細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）與心室重塑存在密切關(guān)聯(lián)。在心臟超負(fù)荷時，ECM 分泌增多，包括膠原蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白等，這些蛋白形成瘢痕組織并改變ECM 的正常降解，在結(jié)構(gòu)上取代了受損組織，起到保護(hù)作用，一定程度上減少了心臟破裂、乳頭肌斷裂等風(fēng)險。Angptl 7屬于結(jié)構(gòu)上與血管生成素相關(guān)的蛋白質(zhì)家族，在ECM 更新中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)[17]，Angptl 7 的過表達(dá)降低了多種ECM 蛋白的表達(dá)，包括肌纖蛋白和纖連蛋白?；贏ngptl 7 對細(xì)胞外基質(zhì)及炎癥因子的調(diào)控作用，Zhang 等[18]人首次探討了Angptl 7 與急性心力衰竭（AHF）短期死亡率的關(guān)系，他們通過酶聯(lián)免疫吸附試驗測量AHF 患者血清Angptl 7 的水平，評估30 d 和90 d 死亡率與Angptl 7 的關(guān)聯(lián)，在調(diào)整潛在混雜因素后，高水平的Angptl 7 與AHF發(fā)病后30d 和90d 全因死亡率獨立相關(guān)，而AHF 后30-90 d 的死亡率并未達(dá)到顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，這提示Angptl 7 可能是一個心臟急性改變狀態(tài)的指標(biāo)，而不是慢性的病理生理過程。

3.2 Angptl 7 與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（AS）在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中具有不可忽視的作用。炎癥反應(yīng)、糖脂代謝紊亂、內(nèi)皮細(xì)胞損傷一直被認(rèn)為是形成動脈粥樣硬化的主要機(jī)制，其中以炎癥反應(yīng)最為重要。Angptl 7 通過調(diào)控炎癥相關(guān)因子COX-2、iNOS、TNF-α、IL-1β、IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子β 1 基因的表達(dá)來誘導(dǎo)血管炎癥的發(fā)生[7]；激活p38 MAPK 通路促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成與積累，進(jìn)而促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成[19]。Angptl 7促進(jìn)胰島素抵抗，胰島素抵抗后激活了MAPK 通路，增加炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，VSMC 增殖和斑塊形成；導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激、巨噬細(xì)胞凋亡以及隨后的動脈斑塊核心的擴(kuò)張。此外，一項最新研究[20]確定AS 中的鐵死亡相關(guān)基因及其與AS 免疫浸潤的關(guān)聯(lián)，包括Angptl 7 在內(nèi)的6 種基因表達(dá)水平與AS免疫浸潤之間存在顯著相關(guān)性，這提示Angptl 7 可成為AS 的潛在靶標(biāo)。

3.3 Angptl 7 與高血壓

高血壓是全球日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，每年造成超過900 萬人死亡。異常高血壓可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如心衰、動脈粥樣硬化、冠心病等。高血壓的進(jìn)展和并發(fā)癥均與血管重構(gòu)有關(guān)，包括異常血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和凋亡。內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖導(dǎo)致血管腔變小，血管壁變厚，是高血壓的重要發(fā)病機(jī)制之一。研究[8]發(fā)現(xiàn)，Angptl 7 在高血壓患者中高表達(dá)，可能是通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖和細(xì)胞炎癥，導(dǎo)致血管腔狹窄，推測Angptl 7 可能是血管內(nèi)皮素誘導(dǎo)的高血壓的潛在靶點。Angptl 7 的促炎作用可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，同時，炎癥持續(xù)后舒血管物質(zhì)活性降低，血管舒張功能減弱甚至消失，引起高血壓病的發(fā)生。

3.4 Angptl 7 與先兆子癇

先兆子癇是妊娠后半期出現(xiàn)的一種嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥，表現(xiàn)為新發(fā)高血壓伴蛋白尿或其他器官表現(xiàn)。先兆子癇和心血管疾病中致病信號通路和生物標(biāo)志物的重疊，包括與代謝、炎癥、血管生成、血管重構(gòu)、凋亡和腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)相關(guān)的通路。一項薈萃分析[21]證實了先兆子癇與未來發(fā)生的冠心病、復(fù)合心血管疾病、心力衰竭、中風(fēng)和冠心病死亡有關(guān)。在先兆子癇患者的臍帶血中，內(nèi)皮集落形成細(xì)胞（ECFC）中的Angptl 7 mRNA 表達(dá)水平顯著升高[22]，這可能是由于Angptl 7 的氧化應(yīng)激作用、促炎作用以及對血管生成的調(diào)控作用所致。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)引起血管損傷，導(dǎo)致胎盤功能障礙；氧化應(yīng)激后，胎盤產(chǎn)生大量抗血管生成因子，胎盤血流量減少，缺氧發(fā)生，而缺氧/再灌注又可引起氧化應(yīng)激，以此形成惡性循環(huán)，進(jìn)而促進(jìn)先兆子癇的發(fā)生。

4 總結(jié)與展望

心血管疾病是世界上幾乎每個地區(qū)的主要死因。為了制定有效和及時的策略來應(yīng)對心血管疾病流行的挑戰(zhàn)，幾十年來，學(xué)者們不斷探索CVD 的發(fā)生、發(fā)展及防治等問題。盡管在心血管疾病診斷和治療新技術(shù)大量應(yīng)用的今天，為提高診斷水平，尋找新的標(biāo)志物仍是有必要的。Angptl 7 可通過參與血管生成、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脂代謝紊亂、胰島素抵抗來促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，有望成為心血管疾病，尤其是與動脈粥樣硬化相關(guān)的疾病的新預(yù)測指標(biāo)和治療靶點。但目前國內(nèi)外對于Angptl 7在心血管疾病方面的研究仍相對較少，對于其作用機(jī)制等問題仍需要進(jìn)一步探索。