血液透析患者中心靜脈置管后導管相關性血栓研究進展*

熊 嫚，賀 銳，趙曉珊，楊 婷，孟祥飛，汪 力,2△

1.成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 腎病科(成都 610500); 2.成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 健康管理中心(成都 610500)

血液透析(hemodialysis，HD)是終末期腎臟病(end stage renal disease,ESRD)患者常選擇的治療方式，是主要的腎臟替代治療方法之一[1]。對HD患者而言，常使用的透析通路為動靜脈內瘺(arteriovenous fistula，AVF)和中心靜脈導管(central venous catheter,CVC)置管，而AVF需成熟后才能使用，一般需8～12周，所以在緊急透析、內瘺失敗等狀況下常用CVC置管。CVC置入后可引起血栓、栓塞、感染、脫落、出血等并發(fā)癥，嚴重者可引起肺栓塞，從而危及患者生命。有研究[2]表明，導管相關性血栓(catheter-related thrombosis，CRT)是導致CVC置管失敗的最主要原因。CRT的形成會對透析患者生存質量造成一定影響，因此CRT的早期預防、識別與及時治療尤其重要。本文擬對HD患者置CVC后CRT的相關研究及進展進行綜述。

1 CRT的定義及發(fā)生率

CRT是指CVC置管后，導管外壁或內壁形成血凝塊，引發(fā)機體發(fā)生血栓，是血管內置管后的常見并發(fā)癥。當血栓發(fā)生在導管內或導管周圍，稱為內在血栓；當其發(fā)生在導管外并附著在血管內膜上，則稱為外部血栓。而引起導管阻塞的主要原因為內在血栓，與外部血栓相比，其發(fā)生率更低。

據(jù)統(tǒng)計，在美國HD患者CVC使用率為19%[3],而我國CVC使用率(>60%)較高[4]。CVC的高使用率歸功于其相對易置入性和立即啟動透析的能力。但隨著導管留置時間延長，易出現(xiàn)血栓，從而增加導管脫出、流量不足、導管堵塞及感染等并發(fā)癥的發(fā)生率[5]。有研究[6]顯示，CRT的發(fā)生率為5.4%～32.0%，這不僅增加患者經濟負擔，帶來身心痛苦，且血栓可引起導管功能障礙、中心靜脈狹窄等，嚴重時可引起栓子脫落，危及患者生命安全。

2 CRT的高發(fā)時間點

既往研究[7-9]表明，血栓發(fā)生機制與血管內血流速度減慢、血管內皮細胞損傷及機體內凝血功能異常密切相關。CVC置入后,纖維蛋白鞘一般在6 h內不會產生，在導管留置12 h后才開始形成。纖維蛋白鞘形成過程是動態(tài)的，在置管后前2周產生的纖維蛋白鞘基本不產生臨床癥狀，后期可逐漸引起導管功能障礙等情況。唐文帥等[10]建立CVC置入后導管相關纖維蛋白鞘模型，通過Masson染色、HE染色研究確定相關纖維蛋白鞘中主要成分(膠原纖維、纖維素、紅細胞和血栓)。Napalkov等[11]研究提示,在0～90 d是CRT形成的高峰時間。薛簫等[12]發(fā)現(xiàn)，CVC血栓發(fā)生率為10.6%，置管后發(fā)生血栓時間為(11.43±5.83)d。

3 CRT的危險因素

3.1 導管方面的危險因素

3.1.1 導管置入方法 置CVC為侵入性操作，對醫(yī)師操作技能相關要求較高，當出現(xiàn)穿刺部位選擇不佳、反復血管穿刺和不規(guī)范封管等情況時，CRT的發(fā)生風險均會增加。傳統(tǒng)CVC置入主要依靠血管周圍組織、動脈搏動位置等相關解剖關系和穿刺者積累的經驗，確定好穿刺點部位及穿刺針進針方向后進行盲穿；但患者一般身體狀況、血管變異性等不可控因素使盲穿具有一定挑戰(zhàn)性和危險性[13]。黃磊等[14]研究發(fā)現(xiàn)，盲穿的并發(fā)癥可達18.33%。高頻彩色多普勒超聲(簡稱彩超)具有無創(chuàng)、便捷、廉價等優(yōu)點[15]，臨床工作者可通過彩超檢查明確相應血管的解剖位置，觀察穿刺針及置管的準確位置：1)術前可更精準評估穿刺血管狀況及確定進針走形方向；2)在穿刺過程中能直觀調整穿刺針方向、角度及深度，判斷穿刺針是否順利穿刺入靜脈;3)在穿刺結束后可明確有無血腫等并發(fā)癥發(fā)生。與傳統(tǒng)穿刺方法相比，在彩超引導下行CVC穿刺，可縮短穿刺時間、提高穿刺成功率、降低相關并發(fā)癥[16-17]。

3.1.2 導管本身 導管對機體屬于異物，待CVC置入后機體內常發(fā)生排異反應。CVC置入可刺激周圍血管及組織發(fā)生炎性反應，引起穿刺部位血管內皮發(fā)生機械性損傷，破壞內皮完整性，激活血小板，引起血管內血流動力學改變。血栓形成是凝血系統(tǒng)及補體系統(tǒng)激活共同作用的結果。導管置入后，觸發(fā)補體活化過程主要是通過經典的激活途徑及旁路激活途徑。激肽釋放酶可活化沉積于CVC表面的C3、C5及FIXFL等因子，凝血酶可活化C5、C3a、C5a作為誘導劑，進一步活化白細胞，從而促進血栓形成[18]。另有研究[19]表明，CVC置管側孔切割表面有不規(guī)則形狀，遠端側孔形成低流量區(qū)域，可引起靜脈壁抽吸、位置閉塞、功能障礙等。

3.1.3 導管材質 導管的材料與血栓的形成具有相關性，使用相容性越好的生物材料其血栓形成率越低。國家防控疾病中心指出，導管材質按血栓形成風險由高到低排序依次為：聚苯乙烯、聚氨基甲酸乙酯、硅膠。目前，常用于CVC置管的材質為硅膠或聚氨酯材質。研究[20]顯示，相較于聚氯乙烯或聚乙烯材質，硅膠或聚氨酯材質所制作的導管，產生的CRT風險更低。因聚氯乙烯或聚乙烯材質硬度高,對血管內皮損傷較大，而硅膠或聚氨酯材質生物相容性較好，且具有相對柔軟、表面光滑、對血管內皮損傷較小等優(yōu)勢，可降低血栓形成風險。

3.1.4 導管直徑 在建立血管通路過程中，血管內徑值尤其重要。目前，臨床醫(yī)生通過導管血管比(catheter to vessel ratio,CVR)為血管選擇最合適尺寸的導管。國外有研究[21]報道，CVR在50%時相對安全，當超過50%時，靜脈血栓的發(fā)生率會增加8倍。導管管徑越大對內皮損傷越大，導致血液流速緩慢，更易形成血液高凝狀態(tài)。另有研究[22]建議,CVR范圍最好控制在33%～45%，在此范圍內導管對血流影響較小。

3.1.5 導管尖端位置 CVC置管尖端所在位置也是機體內血栓形成的重要危險因素。既往研究[23]表明，右頸內CVC尖端位置距心房的距離與中心靜脈血栓形成呈正相關。當導管尖端位置位于右心房時血栓形成風險最小;其次是位于上腔靜脈與右心房交接處、上腔靜脈、頸內靜脈。其原因是右心房內血流量大，血流速度快，與導管的摩擦最小，血栓形成概率則相對最小。

3.2 自身的危險因素

3.2.1 CKD疾病 CKD可增加血栓栓塞風險，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活、主動脈或血管鈣化及鈣磷礦物質代謝障礙等[24]。慢性腎衰竭(chronic renal failure，CRF)患者凝血功能改變可能還與患者機體內普遍存在的微炎癥狀態(tài)有關，此微炎癥狀態(tài)比較隱匿，患者常無明顯臨床癥狀及表現(xiàn)。研究[25-26]表明,微炎癥狀態(tài)是機體中白細胞介素-6、C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α等相關炎癥因子的輕度升高，炎癥因子進一步激活補體、單核巨噬細胞系統(tǒng)影響凝血功能，為血栓形成提供基礎。CRF患者常伴有腎性貧血，臨床上常用促紅細胞生成素改善貧血。既往有研究[27]報道，CRF患者因血紅蛋白濃度較高可增加血栓形成風險。研究[28]表明,在長、短效促紅細胞生成素使用制劑中，短效制劑使血紅蛋白變異性更大，更易引起血栓形成,且短效制劑具有更高的藥物使用累積劑量。該結果表明，使用較大劑量的促紅細胞生成素與血管通路中血栓形成有明顯相關性。

3.2.2 CKD合并癥的影響 CKD患者常合并糖尿病，患者體內長期存在高血糖狀態(tài)，會逐漸引起患者相關縮血管物質大量釋放，而合成舒血管物質如前列環(huán)素、一氧化氮等明顯減少，導致血管長期處于過度收縮狀態(tài)。此外，體內高血糖狀態(tài)還會抑制內皮細胞中DNA的合成，從而減慢內皮細胞新舊更替速度[29-31]，隨著糖尿病腎病發(fā)病率明顯增高，HD患者更易發(fā)生血栓的情況可能與此有關。合并惡性腫瘤患者中，腫瘤細胞可自行分泌血管內皮細胞促凝物質、黏蛋白、組織因子等，可破壞血管內基底膜、活化凝血系統(tǒng)，或與機體其他細胞相互間作用產生促凝血因子[32]，促進血栓形成。

3.2.3 其他因素 血栓的形成是由多種因素共同作用的結果，除在凝血、纖溶系統(tǒng)中特有的遺傳學方面異常因素外,HD本身對CRF患者凝血系統(tǒng)存在一定影響。患者透析后的高凝狀態(tài)可能沒有改善，反而加重，因為透析時患者血液和透析機內透析膜在接觸過程中可引起體內補體激活，粒細胞激活、脫顆粒釋放氧自由基，粒細胞減少，繼而引起粒細胞及淋巴細胞功能障礙、血小板進一步活化、凝血系統(tǒng)逐漸激活[33-34]。患者年齡、手術、創(chuàng)傷、體重指數(shù)、感染、活動能力、既往深靜脈置管史、血栓史等其他危險因素也可促進靜脈血栓形成[35]。研究[11]表明，17～65歲患者發(fā)生CRT風險更高，所以是否進行穿刺應在充分考慮患者的狀況以及風險和收益后進行[36]。

4 CRT的診斷方法

4.1 臨床表現(xiàn)

CRT形成后可表現(xiàn)為同側肢體腫脹，受累部位遠端可出現(xiàn)紅腫、壓痛；頸內靜脈或上腔靜脈血栓形成還可表現(xiàn)為頸面部腫脹、頭痛等不適；若導管尖端血栓形成還可表現(xiàn)為透析流量減低、回血障礙；部分患者可無任何明顯臨床癥狀[37]。

4.2 輔助檢查

目前，靜脈血管造影仍是血栓診斷的金標準，其準確率高，能有效判斷血栓部位、范圍及側支循環(huán)情況等。但靜脈血管造影為有創(chuàng)操作，可引起患者造影劑過敏、造影劑腎病等，造影劑本身可對血管造成一定損害。彩超為無創(chuàng)操作，敏感性較高，是目前血栓診斷的首選檢查方法。血栓在超聲下常表現(xiàn)為CVC腔內或腔外實性回聲，血管內血流信號出現(xiàn)充盈不全、缺損，但CRT在頸內靜脈、無名靜脈、鎖骨下靜脈等形成部位，彩超的敏感性較差。彩超具有方便快捷、圖象分辨率高、經濟優(yōu)惠等特點，在臨床上廣泛應用于下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)的診斷[38]，能清晰顯示患者靜脈腔的內部結構，血栓所在大小、位置、形態(tài)等。若有靜脈閉塞，還可利用彩超檢查進一步判斷其閉塞嚴重程度。相關臨床研究[39]表明，彩超聯(lián)合血栓形成的危險因素能為臨床診斷DVT提供客觀、可靠的參考依據(jù)，有利于患者下一步的治療和預后。此外，CT、MRI檢查也常用于DVT的診斷，但這兩種檢查均需要患者轉移到特殊儀器前進行操作。另外，D-二聚體作為傳統(tǒng)血栓形成的相關指標，其表達升高提示患者體內可能形成血栓。然而，D-二聚體并不特異于診斷DVT，許多情況如手術、創(chuàng)傷、感染、炎癥、大出血等，D-二聚體均可升高。有研究[40]表明，使用D-二聚體診斷靜脈血栓形成的靈敏度為82%～94%，特異度為44%～72%，其特異性不高，因此靜脈血栓的診斷需結合其他相關檢查。

5 CRT的治療預防

CVC置入減少可防止CRT形成。CVC對HD患者至關重要，置管前對患者的各項評估、導管材質、置入方式、導管尖端的位置、CVC置入后的護理及隨訪對預防血栓形成有一定作用。透析后封管液可在一定程度上減少血栓事件發(fā)生[41]。肝素鈉是目前最常使用的封管液，在體內外均有抗凝血作用，其機制較復雜，主要通過與抗凝血酶Ⅲ結合，增強抗凝血酶Ⅲ對活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ的抑制作用，阻止血小板聚集，破壞、防礙凝血酶活性，從而發(fā)揮抗凝作用。在肝素封管基礎上加以間斷使用尿激酶封管，可進一步降低血栓形成風險。尿激酶可激活纖溶酶，溶解纖維蛋白，減少導管阻塞。有研究[42]提示，尿激酶可降低血液中凝血因子Ⅴ、Ⅷ和Ⅻ水平，抑制血管內血小板黏附、聚集，從而預防導管內血栓形成[43]。王明波等[44]研究發(fā)現(xiàn)，使用4%枸櫞酸鈉封管能達到與肝素鈉封管的類似效果，可降低患者局部或全身出血傾向風險,但患者導管血栓發(fā)生比例較高。

6 藥物治療

按規(guī)范標準進行導管維護，是保障導管通暢、提高透析質量、延長導管使用壽命的關鍵，其中，封管過程中相應抗凝藥物的選擇是最重要的一環(huán)。CRT形成后系統(tǒng)性抗凝被認為是預防血栓進一步形成和治療的一種有效方式?？鼓某掷m(xù)治療時間取決于CVC是否去除，血栓的大小、部位和有無相關的合并癥。對于需更換CVC的患者而言，抗凝時間至少>6周?？鼓龝r間的起始取決于患者發(fā)生血栓栓塞風險程度，風險高者需要在更換導管前3～5 d開始抗凝，風險低者可在更換導管后進行抗凝。低分子肝素是目前使用頻率最高的抗凝藥物，其常規(guī)使用劑量為60～70 IU/Kg[45]。

CRT形成將影響透析導管血流量，可采用尿激酶溶栓治療。2019年中國血管通路專家共識[4]指出，溶栓治療時可在導管內持續(xù)使用尿激酶(5 000 IU/mL)25～30 min;也可采用尿激酶保留10 min后，每隔3～5 min再繼續(xù)推注0.3 mL。此外，美國腎臟基金會推薦,重組組織型纖溶酶原激活物(tPA)阿替普酶和其他tPA衍生物如瑞替普酶，用于CRT溶栓治療安全有效。血栓引起導管功能障礙時，可在每個管腔中加入2 mg阿替普酶[46];若出現(xiàn)溶栓效果不佳，則根據(jù)藥品或器械廠家的說明書行進一步處理;當反復發(fā)生血栓、導管流量仍不暢通，則需使用持續(xù)滴注尿激酶(25 000～50 000 IU/48 mL)，用生理鹽水以2～4 mL/h 流量緩慢注入每只透析導管，持續(xù)時間>6 h[4]。有研究[47]顯示，抗凝、導管溶栓聯(lián)合使用下腔靜脈濾器置入治療DVT，可提高臨床療效，減少溶栓治療時間、尿激酶用量和患者住院時間，同時可有效降低患者健患肢周徑差和其他相關并發(fā)癥的總發(fā)生率，具有良好的安全性。對于多次溶栓后效果仍欠佳者，可采用:1)更換新導管，導管頂端較原導管頂端處置入深度>1～2 cm;2)更換部位穿刺；3)使用球囊破壞導管內纖維蛋白鞘再重新放置新導管等方案[4]。

7 小結

隨著尿毒癥發(fā)病率逐漸升高，HD患者越來越多，大部分HD患者CVC置入不可避免，CRT是CVC置管后常見的并發(fā)癥。目前，CRT的危險因素評估及評價尚未明確標準，且大部分患者早期可無明顯臨床癥狀，所以在臨床中進行早期篩查、識別并及時干預十分必要。臨床干預應視患者個體情況選擇并優(yōu)化其抗凝治療時長，判斷是否需要拔出導管，可避免更嚴重的血栓事件發(fā)生，有效減少并發(fā)癥，提高透析質量，減少醫(yī)療費用等。本文通過對CRT發(fā)生率、危險因素、診斷方法、預防、治療等方面進行綜述，以期為臨床工作提供指導。本文不足之處在于文獻檢索、系統(tǒng)性評價、總結歸納問題等方面不夠全面，有待使用更科學的方法，從多層面對文獻進行全方位分析，提供更加全面的參考依據(jù)。