多模態(tài)功能磁共振成像在高強(qiáng)度聚焦超聲消融子宮肌瘤中的研究進(jìn)展

蔣雨，黃小華，唐玲玲，秦石澤，鐘舒婷

作者單位：川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，南充 637000

子宮肌瘤是育齡期女性最常見的婦科良性腫瘤，患病率可達(dá)25%～50%[1]。子宮肌瘤可能降低患者生活質(zhì)量[2]，且有惡變的可能性[3]，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療。高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)是治療子宮肌瘤的一種非侵入性技術(shù)，具有精確性、治療后恢復(fù)快和保留生育能力等優(yōu)點(diǎn)[4-6]，但其有效性和安全性有待進(jìn)一步研究[7]。影像學(xué)在評(píng)估HIFU 消融子宮肌瘤的有效性和安全性中發(fā)揮了重要作用，相較于其他影像學(xué)方法，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)能無創(chuàng)提供活體組織功能、灌注和代謝信息，在HIFU 術(shù)前療效預(yù)測(cè)、術(shù)后療效評(píng)估及觀察周圍組織變化中應(yīng)用廣泛。本文就多模態(tài)fMRI 在HIFU消融子宮肌瘤中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 HIFU消融子宮肌瘤基本原理

HIFU 概念于1942 年由Lynn 首次提出[8]，是近年來發(fā)展迅速的一種腫瘤非侵入性局部熱消融技術(shù)，其原理是依靠超聲波的熱能和機(jī)械能在監(jiān)控影像的引導(dǎo)下，消融直徑幾毫米范圍內(nèi)的靶組織[9]。HIFU 消融主要有兩種機(jī)制：熱效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)。熱效應(yīng)是由于局部組織溫度迅速升高吸收聲能而產(chǎn)生熱量，組織溫度升高到60℃以上1 s 即會(huì)導(dǎo)致大多數(shù)組織凝固性壞死，發(fā)生瞬時(shí)不可逆的細(xì)胞死亡；而機(jī)械效應(yīng)僅與高強(qiáng)度的聲脈沖有關(guān)，包括空化、微流和輻射力[10]。HIFU消融子宮肌瘤的效果受肌瘤細(xì)胞密集程度和肌瘤血供的影響，纖維組織較少、血供較豐富的肌瘤對(duì)HIFU 的敏感性較低，消融效果較差，而消融效果與即刻非灌注區(qū)體積率(non-perfusion volume ratio，NPVR)呈正相關(guān)，臨床上常將NPVR 作為HIFU 療效的評(píng)估指標(biāo)[11-13]。

2 fMRI在HIFU消融子宮肌瘤中的應(yīng)用

目前，fMRI在HIFU術(shù)前療效預(yù)測(cè)、術(shù)后療效評(píng)估及觀察周圍組織變化中應(yīng)用的熱點(diǎn)主要集中在動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)、擴(kuò) 散 加 權(quán) 成 像(diffusion weighted imaging，DWI)、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)等。

2.1 DCE-MRI在HIFU消融子宮肌瘤中的應(yīng)用

DCE-MRI 是一種組織灌注成像技術(shù)，可提供轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)、血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)(Ve)、血漿容積分?jǐn)?shù)(Vp)、回流常數(shù)(Kep)、血流量(blood flow，BF)和血容量(blood volume，BV)等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，進(jìn)而在活體上定量評(píng)價(jià)組織的微循環(huán)、血流灌注和血管通透性變化。由于不同子宮肌瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)和微循環(huán)特征不同，對(duì)熱消融的反應(yīng)有差異，因此DCE-MRI 具有預(yù)測(cè)和評(píng)估消融效果的潛在價(jià)值。Funaki 等[12]根據(jù)子宮肌瘤T2 加 權(quán) 成 像(T2 weighted imaging，T2WI)的 信 號(hào) 強(qiáng) 度(signal intensity，SI)值簡(jiǎn)單將其分為三型(1 型：肌瘤的SI值與骨骼肌相當(dāng)；2 型：肌瘤的SI 值介于骨骼肌和肌層之間；3 型：肌瘤的SI 值等于或高于肌層)，認(rèn)為3 型肌瘤具有高灌注，其NPVR 比1 型和2 型低。但這種基于肌瘤的SI 值表征血流灌注預(yù)測(cè)NPVR 的方法易受掃描參數(shù)(如恢復(fù)時(shí)間為125 ms時(shí)，肌瘤的SI 值總是高于骨骼肌，即不存在Funaki 1 型肌瘤[14])和觀察者經(jīng)驗(yàn)的影響，其結(jié)果缺乏穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性。Zhao等[15]通過DCE-MRI進(jìn)一步研究T2WI高信號(hào)肌瘤之間消融療效的差異，發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈期(注射對(duì)比劑后60 s 內(nèi))輕微或不規(guī)則強(qiáng)化的高信號(hào)肌瘤比動(dòng)脈期規(guī)則強(qiáng)化的高信號(hào)肌瘤的消融效果好。此外，?oziński 等[16]根據(jù)DCE 時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線將子宮肌瘤分為三型(1 型為流入型；2 型為平臺(tái)型；3 型為流出型)來預(yù)測(cè)其NPVR，結(jié)果提示1 型和2 型肌瘤的NPVR 較3 型高，后者可能因血液快速廓清帶走熱量降低了療效，這種分類方法能夠避免掃描參數(shù)和觀察者經(jīng)驗(yàn)對(duì)結(jié)果的影響。Wei等[17]研究DCE-MRI 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與NPVR 的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤的Ktrans、BF 及BV 值與其NPVR 呈負(fù)相關(guān)，且NPVR≥70%組 肌 瘤 的Ktrans、Kep、Ve和BF 值 均 低 于NPVR＜70% 組，表 明DCE-MRI 定量參數(shù)可作為HIFU 療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外，定量DCE-MRI 在評(píng)估療效及機(jī)制中也具有一定的價(jià)值。王偉等[18]發(fā)現(xiàn)DCE-MRI 定量參數(shù)可評(píng)估HIFU 術(shù)后即時(shí)療效，治療后的Ktrans、Ve和Vp值與療效呈正相關(guān)。以往研究[19]認(rèn)為靜脈注射催產(chǎn)素可提高肌瘤的消融效果，但尚不清楚這種現(xiàn)象是由催產(chǎn)素對(duì)子宮肌層的作用還是由肌瘤本身引起。為探究其機(jī)制，Otonkoski 等[20]通過定量DCE-MRI 灌注技術(shù)，發(fā)現(xiàn)靜脈注射催產(chǎn)素之所以能提高NPVR 是因?yàn)槠淠苡行p少肌瘤的血流量，而對(duì)正常子宮肌層血流量影響較小或無影響。

DCE-MRI可通過繪制時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線和測(cè)定血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)和評(píng)估HIFU 消融子宮肌瘤的療效。但是使用對(duì)比劑存在發(fā)生全身反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，且后處理時(shí)勾畫單層感興趣區(qū)(region of interest，ROI)分析得到的參數(shù)不能代表子宮肌瘤的總體情況。未來還需進(jìn)一步研究DCE-MRI 及其血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，尋找對(duì)比劑增強(qiáng)成像的替代方案，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，勾畫全腫瘤ROI 分析定量灌注參數(shù)，更可靠、更穩(wěn)定地預(yù)測(cè)和評(píng)估療效[21]。

2.2 DWI在HIFU消融子宮肌瘤中的應(yīng)用

DWI是無創(chuàng)檢測(cè)活體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的技術(shù)，細(xì)胞間隙變小時(shí)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限，DWI 表現(xiàn)為信號(hào)增高，相應(yīng)的ADC值降低，反之ADC值增高。不同子宮肌瘤的微觀結(jié)構(gòu)及其在熱消融后蛋白質(zhì)變性和細(xì)胞毒性水腫的程度存在差異，這種差異可通過水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的特點(diǎn)表征，因此DWI 具有預(yù)測(cè)和評(píng)估消融效果的潛在價(jià)值。Verpalen 等[22]認(rèn)為DWI 的ADC值可區(qū)分子宮肌瘤和子宮肌層，并區(qū)分不同的子宮肌瘤類型，可能是預(yù)測(cè)療效的有用工具。多項(xiàng)研究表明DWI和ADC值與HIFU消融子宮肌瘤的NPVR密切相關(guān)。Sainio等[23]研究ADC值與NPVR 之間的相關(guān)性，根據(jù)ADC 值將子宮肌瘤分為三型(1 型：ADC≤980×10-6mm2/s；2 型：980×10-6mm2/s＜ADC＜1800×10-6mm2/s；3 型：ADC≥1800×10-6mm2/s)，結(jié) 果 提 示1 型肌瘤消融效果較好，可能獲得更高的NPVR，且這種分類法的預(yù)測(cè)性能優(yōu)于Funaki 分類法。Zheng 等[24]從T2WI 和DWI 得出的ADC 圖中提取影像組學(xué)特征，構(gòu)建預(yù)測(cè)HIFU 消融子宮肌瘤療效的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，其AUC 為0.887、準(zhǔn)確度為0.849、敏感度為0.814，具有較高的預(yù)測(cè)效能。除術(shù)前療效預(yù)測(cè)外，DWI在HIFU 術(shù)后療效評(píng)估中也具有一定的價(jià)值。Liao 等[25]發(fā)現(xiàn)HIFU 術(shù)后平均ADC 和DWI 信號(hào)值均降低，并在DWI 圖上觀察到了高信號(hào)環(huán)現(xiàn)象，若高信號(hào)環(huán)完整，則可代替增強(qiáng)MRI來確定肌瘤體積和評(píng)估患者的消融效果。劉佳等[26]則使用不同b值下的ADC值評(píng)估HIFU消融子宮肌瘤的中期效果(治療后6個(gè)月)，發(fā)現(xiàn)b≤100 s/mm2時(shí)，消融術(shù)后ADC 值明顯下降；b≤200 s/mm2時(shí)，消融術(shù)后ADC值稍下降但不明顯，提示b值的數(shù)量和取值對(duì)ADC值的變化有較大影響。此外，DWI 還可用于觀察HIFU 消融子宮肌瘤后其周圍組織的變化，如王銘潔等[27]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)b=500 s/mm2和b=1500 s/mm2時(shí)，恥骨聯(lián)合損傷區(qū)術(shù)后ADC 值均較術(shù)前增高。

常規(guī)DWI和ADC值只能反映擴(kuò)散的總體情況，為了更加準(zhǔn)確地表示組織本身的微觀結(jié)構(gòu)信息，有學(xué)者提出雙指數(shù)模型的概念，即體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)，將水分子擴(kuò)散和微血管灌注區(qū)分開，彌補(bǔ)了常規(guī)DWI 單指數(shù)模型的不足。IVIM 主要量化三個(gè)參數(shù)：反映灌注信息的D*值；反映真實(shí)擴(kuò)散信息的D 值；反映灌注效應(yīng)占總擴(kuò)散效應(yīng)比例的f 值。Andrews 等[28]發(fā)現(xiàn)Funaki 3 型肌瘤HIFU消融術(shù)前ADC值和D值均顯著高于1型和2型，這可能是由前者細(xì)胞外間質(zhì)含水量增加或細(xì)胞密度降低所致。劉佳等[26]發(fā)現(xiàn)b≤1000 s/mm2時(shí)，消融術(shù)后6 個(gè)月D 值明顯上升、f 值明顯下降、D*值無明顯變化。這與權(quán)曉華等[29]的研究不同，后者發(fā)現(xiàn)消融術(shù)后D 值明顯上升，f 值和D*值明顯下降，且NPVR＞50%組D*值和f 值變化明顯高于NPVR≤50%組。兩項(xiàng)研究的差異可能是所使用的掃描參數(shù)不同(如b 值的數(shù)目和取值不同)或患者復(fù)查掃描的時(shí)間點(diǎn)不同所致。

DWI 在預(yù)測(cè)和評(píng)估HIFU 消融子宮肌瘤的療效方面已有較多成果和應(yīng)用，但單b 值DWI 得出的ADC 值只能反映水分子擴(kuò)散的總體情況，不能獲得肌瘤的血流灌注信息，IVIM可區(qū)分水分子擴(kuò)散和微血管灌注，拉伸指數(shù)模型可進(jìn)一步量化體素內(nèi)擴(kuò)散成分不均質(zhì)性和平均擴(kuò)散率。未來還需進(jìn)行更多的DWI相關(guān)研究，調(diào)整和優(yōu)化b 值的數(shù)目和取值，以期獲得更加全面準(zhǔn)確的評(píng)估方法。

2.3 DTI在HIFU消融子宮肌瘤中的應(yīng)用

DTI 是描述水分子擴(kuò)散大小和方向特征的技術(shù)，在DWI 的基礎(chǔ)上施加更多的梯度方向，從而更充分地揭示水分子在各個(gè)方向的擴(kuò)散差別，反映組織結(jié)構(gòu)特征。平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity，MD)和各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)是DTI 最重要的參數(shù)，前者表示水分子擴(kuò)散的大小，后者表示水分子擴(kuò)散的方向性、反映擴(kuò)散受限程度且對(duì)微觀結(jié)構(gòu)的變化高度敏感。子宮肌瘤的MD和FA值與其細(xì)胞數(shù)目、結(jié)構(gòu)及細(xì)胞外膠原纖維含量有關(guān)(與致密肌瘤組織相比，黏液樣變性肌瘤組織的MD 升高、FA 值降低[30])，不同子宮肌瘤微觀結(jié)構(gòu)存在差異，對(duì)熱消融的反應(yīng)不同，因此DTI 具有預(yù)測(cè)和評(píng)估消融療效的潛在價(jià)值。周芳露等[31]發(fā)現(xiàn)消融前纖維束密度越小、FA值越大的肌瘤NPVR 越高，可能是由于纖維束密度小的肌瘤細(xì)胞外相對(duì)膠原纖維含量高，F(xiàn)A 值較大，有利于吸收熱能，消融效果好；而FA 值較小的肌瘤可能存在黏液樣變性或壞死，不利于熱量的沉積，消融效果差。韓雨等[32]的研究發(fā)現(xiàn)HIFU 消融術(shù)后FA 值較術(shù)前降低，這可能是由于熱消融導(dǎo)致的細(xì)胞變性壞死所致。

DTI 在預(yù)測(cè)和評(píng)估HIFU 消融子宮肌瘤的療效方面具有較大的優(yōu)勢(shì)，但目前研究較少。想要通過DTI 更準(zhǔn)確地反映組織微觀結(jié)構(gòu)和纖維束走形，需要施加更多的梯度方向、保證足夠的信噪比和提高空間分辨率，但掃描時(shí)間延長(zhǎng)。未來還需要在優(yōu)化DTI 掃描參數(shù)、提高信噪比和空間分辨率的同時(shí)減少掃描時(shí)間，發(fā)揮其在無創(chuàng)顯示肌瘤微觀結(jié)構(gòu)和評(píng)估HIFU 療效方面的價(jià)值。

2.4 MRE在HIFU消融子宮肌瘤中的應(yīng)用

MRE 是一種無創(chuàng)測(cè)量組織硬度的技術(shù)，通過特殊的MRI 序列來獲取彈性波在組織中的傳播信息，使用專門的算法反演得出各點(diǎn)彈性的分布圖。大部分疾病發(fā)生時(shí)，病變組織彈性會(huì)隨之改變，子宮肌瘤含有平滑肌細(xì)胞和纖維結(jié)締組織，內(nèi)部有大量微血管生成，可能使得肌瘤比周圍的正常組織硬度高[33]。子宮肌瘤的硬度可揭示不同肌瘤細(xì)胞微觀結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性[34]，而細(xì)胞微觀結(jié)構(gòu)與HIFU消融的NPVR有關(guān)，因此MRE具有預(yù)測(cè)和評(píng)估消融療效的潛在價(jià)值。Ichikawa 等[35]認(rèn)為MRE 測(cè)量的肌瘤硬度代表肌瘤的纖維化程度，二者呈正相關(guān)，且HIFU消融前硬度值較高的肌瘤消融效果較好，這可能是膠原纖維越多的肌瘤越有利于吸收熱能，易消融。Jondal 等[36]研究子宮肌瘤硬度值與T2WI 信號(hào)特征之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)硬度較低的肌瘤SI 較高，對(duì)應(yīng)的消融效果較差，在一定程度上進(jìn)一步證明了T2WI高信號(hào)的肌瘤消融效果不佳。

目前，由于MRE 需要專門的彈性波激勵(lì)裝置、特殊的成像序列和專門的彈性重構(gòu)算法，且彈性圖的分辨率較低，在預(yù)測(cè)和評(píng)估HIFU 消融子宮肌瘤的療效方面研究較少，未來還需進(jìn)一步探究MRE 在評(píng)估HIFU 療效中的應(yīng)用價(jià)值。此外，由于2D MRE 不能糾正潛在斜波傳播引起的偏差，往往會(huì)高估肌瘤硬度[36]，故應(yīng)采用3D MRE 容積分析以更準(zhǔn)確地反映肌瘤整體生理機(jī)制，提供更加可靠的預(yù)測(cè)和評(píng)估依據(jù)。

3 小結(jié)與展望

多模態(tài)fMRI 能無創(chuàng)提供活體組織功能、灌注和代謝信息，可較好地應(yīng)用于HIFU 消融子宮肌瘤術(shù)前療效預(yù)測(cè)、術(shù)后療效評(píng)估及觀察周圍組織變化。DCE-MRI 可定量評(píng)價(jià)肌瘤組織的微循環(huán)、血流灌注和血管通透性變化，但使用MR 對(duì)比劑存在發(fā)生全身反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；DWI可檢測(cè)肌瘤組織的水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，而IVIM 能進(jìn)一步區(qū)分出肌瘤組織的水分子擴(kuò)散和微血管灌注；DTI 可在DWI 的基礎(chǔ)上施加更多的梯度方向，更好地反映肌瘤組織結(jié)構(gòu)特征，但DTI 基于高斯分布，而實(shí)際病變組織的水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)多基于非高斯分布，基于后者的擴(kuò)散峰度成像可較真實(shí)反映組織微觀結(jié)構(gòu)。上述研究的焦點(diǎn)主要在于HIFU 術(shù)前療效預(yù)測(cè)和術(shù)后療效評(píng)估，但在觀察周圍組織變化方面的研究目前集中于常規(guī)MRI，而fMRI 可提供更多的信息，甚至在組織發(fā)生形態(tài)學(xué)變化前檢測(cè)到功能改變，可作為今后的研究方向。此外，臨床上應(yīng)通過結(jié)合多種fMRI、其他影像學(xué)成像和臨床指標(biāo)，全面客觀地對(duì)HIFU 消融子宮肌瘤的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。