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    LncRNA在膀胱癌中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

    2022-11-21 19:03:38黃欣欣關(guān)紅軍
    關(guān)鍵詞:膀胱癌調(diào)控通路

    張 弛,于 帆,周 正,黃欣欣,關(guān)紅軍

    (牡丹江醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室,黑龍江 牡丹江 157011)

    膀胱癌是全球第十常見(jiàn)惡性腫瘤,居男性惡性腫瘤發(fā)病率的第六位[1]。膀胱癌的發(fā)病及死亡率在我國(guó)不同地區(qū)存在一定的差異,從全國(guó)范圍來(lái)看,我國(guó)膀胱癌的死亡率在1991~2015年間有一定程度的下降,但近幾年膀胱癌的發(fā)病率及死亡率仍呈現(xiàn)出增長(zhǎng)趨勢(shì)[2]。隨著二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,更多的科研人員將目光轉(zhuǎn)向腫瘤相關(guān)基因,探尋新的膀胱癌分子標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)以提高膀胱癌患者的生存率。LncRNA在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用,其表達(dá)的改變及其突變促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移,具有抑癌和促癌的功能。本文將對(duì)LncRNA與膀胱癌增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移相關(guān)作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 LncRNA概述

    人類基因組中僅有70%的基因能被轉(zhuǎn)錄,其中不能夠編碼蛋白的基因約占98%被稱作非編碼RNA(non-coding RNA,ncRNA)。LncRNA是長(zhǎng)度大于200 bp的非編碼RNA[3]。研究表明LncRNA可通過(guò)多種以染色體為基礎(chǔ)的機(jī)制參與其他基因的表觀遺傳調(diào)控以及轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控,且可以作為增強(qiáng)子、支架或誘餌與其他RNA或蛋白質(zhì)發(fā)生物理作用,直接影響細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)[4]。例如LncRNA可通過(guò)與單鏈 mRNA 互補(bǔ)性結(jié)合阻止翻譯蛋白,也可作為miRNA的天然分子海綿,吸附miRNA并調(diào)控其下游的基因表達(dá)[5]。因此LncRNA的異常表達(dá)以及結(jié)構(gòu)的異常均能導(dǎo)致包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生,而明確LncRNA與腫瘤相關(guān)的作用機(jī)制,可為探尋腫瘤分子標(biāo)志物以及防治診療腫瘤提供方向。

    2 LncRNA與膀胱癌

    LncRNA的異常表達(dá)促進(jìn)了膀胱癌的發(fā)生與發(fā)展,影響了膀胱癌細(xì)胞調(diào)亡、增殖、侵襲與遷移等重要生物學(xué)行為。通過(guò)測(cè)定膀胱癌患者特定的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA網(wǎng)絡(luò)的尿液水平,發(fā)現(xiàn)尿液中l(wèi)ncRNA miR-497-HG對(duì)膀胱癌及其良性病變的鑒別準(zhǔn)確率及特異度高于細(xì)胞學(xué),且其尿液水平與組織水平存在顯著的正相關(guān),可作為膀胱癌的診斷標(biāo)志物以提高膀胱癌的早期診斷率[6]。Zhang等在血清外切體中確定了3個(gè)LncRNA組合用于膀胱癌診斷,其診斷率顯著高于尿細(xì)胞學(xué)[7]。隨著LncRNA在膀胱癌中的作用機(jī)制得到了越來(lái)越多的闡明,更多的研究人員致力于應(yīng)用LncRNA進(jìn)行膀胱癌診斷、治療等的研究。

    3 LncRNA在膀胱癌中的作用機(jī)制

    3.1 LncRNA通過(guò)相關(guān)致癌通路參與膀胱癌調(diào)控細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),深入了解LncRNA參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用的細(xì)胞機(jī)制,可為進(jìn)一步揭示LncRNA的生物功能提供線索并為探尋新的腫瘤標(biāo)志物奠定基礎(chǔ)。(1)Wnt/β-catenin信號(hào)通路:Wnts是一個(gè)分泌蛋白家族,可以通過(guò)激活幾條信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞行為產(chǎn)生影響,其中Wnt/β-catenin可通過(guò)增加核β-catenin的水平發(fā)揮作用,βcatenin進(jìn)入細(xì)胞核后,觸發(fā)EMT-TF基因的表達(dá),從而降低 E-cadherin的表達(dá),促進(jìn)EMT的發(fā)生[8]。郭[9]等發(fā)現(xiàn)降低H19的表達(dá)后,β-catenin及其靶基因Cyclin D1 和 cMYC蛋白表達(dá)均降低,且膀胱癌細(xì)胞停滯在G1期,而Cyclin D1 及cMYC與G1細(xì)胞周期的調(diào)控相關(guān),表明H19可通過(guò)調(diào)控wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制其相關(guān)下游靶基因的表達(dá)進(jìn)而抑制膀胱癌細(xì)胞增殖。Guo[10]等研究表明LncRNA DLX6-AS1在膀胱癌組織和細(xì)胞內(nèi)表達(dá)明顯上調(diào),過(guò)表達(dá)的LncRNA DLX6-AS1增強(qiáng)了wnt/β-catenin信號(hào)的活性,敲除LncRNA DLX6-AS1后wnt/β-catenin信號(hào)活性受到明顯抑制。(2)PI3K/AKT信號(hào)通路:磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)在細(xì)胞周期及生長(zhǎng)中起重要作用,AKT是PI3K下游被研究最多且普遍激活的一種胞質(zhì)絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶,能促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程,抑制細(xì)胞凋亡。PI3K/Akt信號(hào)通路參與多種細(xì)胞功能,是多種腫瘤的研究熱點(diǎn)[11]。葉[12]等通過(guò)生物信息學(xué)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)LncRNA Linc00346與P13k/Akt信號(hào)通路中的多個(gè)關(guān)鍵基因存在較強(qiáng)的共表達(dá)關(guān)系,并經(jīng)后續(xù)試驗(yàn)證明沉默LncRNA Linc00346可抑制PI3K/Akt信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白p-P13K及p-AKT蛋白的表達(dá),影響通路的激活即LncRNA Linc00346可通過(guò)抑制P13k/Akt信號(hào)通路磷酸化調(diào)控膀胱癌發(fā)生發(fā)展,但是其具體與P13k/Akt信號(hào)通路上的哪個(gè)靶蛋白作用并對(duì)通路產(chǎn)生影響還需進(jìn)一步研究得出結(jié)論。Li[13]等通過(guò)熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)和qRT-PCR證實(shí)了LINC00641與miR-197-3p之間的調(diào)控關(guān)系,在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)LINC00641可以通過(guò)抑制miR-197-3p上調(diào)KLF10的表達(dá)進(jìn)而抑制PTEN/PI3K/AKT的激活,從而抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖。(3)TGF-β信號(hào)通路:轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β1)是一種可影響細(xì)胞增殖與分化的細(xì)胞因子,其在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中均具有誘導(dǎo)EMT 的作用,是目前研究最廣泛的EMT誘導(dǎo)因子,高水平的TGF-β1可誘導(dǎo)EMT的發(fā)生進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移[14]。高[15]等發(fā)現(xiàn)在膀胱癌細(xì)胞中經(jīng)TGF-β1 處理的LncRNA ZEB1-AS1及FSCN1的表達(dá)上調(diào),miR-200b 的表達(dá)下調(diào)。通過(guò)進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),敲減LncRNA ZEB1-AS1 或過(guò)表達(dá) miR-200bTGF-β1對(duì)FSCN1表達(dá)的促進(jìn)作用及對(duì)膀胱癌細(xì)胞遷移侵襲的促進(jìn)作用均降低。即 TGF-β1 促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的侵襲遷移可能與ZEB1-AS1/miR-200b/FSCN1信號(hào)軸有關(guān)。但具體的信號(hào)通路有待進(jìn)一步研究。在Zhuang[16]等的研究中發(fā)現(xiàn)CAF-CM可通過(guò)磷酸化Smad2激活TGF-β信號(hào)通路并誘導(dǎo)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(Snail、ZEB2)的表達(dá),篩選出受TGF-β1調(diào)控的LncRNA ZEB2ANT,而在敲除該基因后,發(fā)現(xiàn)CAF-CM對(duì)ZEB2表達(dá)的促進(jìn)及癌細(xì)胞的侵襲得到了抑制,即表明CAF可分泌TGF-β1且可通過(guò)LncRNA-ZEB2NAT促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的侵襲遷移。

    3.2 LncRNA通過(guò)影響膀胱癌細(xì)胞EMT化影響膀胱癌細(xì)胞侵襲遷移上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是調(diào)控惡性腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制。EMT化的上皮細(xì)胞喪失細(xì)胞極性,導(dǎo)致細(xì)胞間黏附能力下降,細(xì)胞進(jìn)而獲得間質(zhì)特性促進(jìn)細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[17]。LncRNA可通過(guò)參與調(diào)控蛋白的表達(dá)抑制或促進(jìn)腫瘤EMT的發(fā)生。楊[18]等上調(diào)膀胱癌細(xì)胞中LncRNA ERVH48-1 的表達(dá)后,TCF21 基因的表達(dá)升高,N-cadherin、Vimentin的表達(dá)降低,膀胱癌細(xì)胞的增殖與遷移能力受到抑制。LncRNA SPRY4-IT1可作為miR-101-3P的分子海綿,上調(diào)EZH2的表達(dá),促進(jìn)膀胱癌的增殖。EED-EZH2 復(fù)合物能特異性的甲基化核小體組蛋白H3的27位賴氨酸(H3K27)從而導(dǎo)致E-cadherin啟動(dòng)子失活,促進(jìn)膀胱癌EMT化[19-20]。

    4 總結(jié)與展望

    隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展,LncRNA的研究已經(jīng)取得了階段性成果,越來(lái)越多的LncRNA被發(fā)現(xiàn),關(guān)于將lncRNA作為膀胱癌的早期診斷標(biāo)志物,判斷預(yù)后指標(biāo),治療靶點(diǎn)等的研究報(bào)道也越來(lái)越多。但目前l(fā)ncRNA的研究仍然面對(duì)著很大的困難。首先雖然在人類基因組中經(jīng)鑒定發(fā)現(xiàn)的lncRNA數(shù)量極為龐大,但具有明確生物學(xué)功能的占極少部分,其次目前國(guó)內(nèi)外缺乏針對(duì)lncRNA作用機(jī)制的系統(tǒng)性研究,就膀胱癌而言,作用機(jī)制闡明的較為清楚的lncRNA包括H19、UCA1、MEG3等,但其在膀胱癌發(fā)生發(fā)展以及復(fù)發(fā)、預(yù)后、耐藥等方面仍有待進(jìn)一步深入研究。并且針對(duì)同一項(xiàng)研究不同的研究人員會(huì)得出有差異的研究結(jié)果,因此需要更多的實(shí)驗(yàn)研究對(duì)已報(bào)道的研究結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的研究證實(shí)。綜上所述,深入LncRNA與膀胱癌相關(guān)作用機(jī)制的研究,可為膀胱癌的臨床診療提供新思路,但探索LncRNA在膀胱癌發(fā)生及進(jìn)展過(guò)程中作用機(jī)制仍是一項(xiàng)艱巨的任務(wù),需要投入更大的精力進(jìn)行研究。

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