同型半胱氨酸與高血壓合并房顫的研究進(jìn)展

余 游，徐富剛，王 焱

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2．牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011)

心房顫動(dòng)(AF)是一種在臨床實(shí)踐中比較常見而且容易頻繁發(fā)作的心律失常，它常常引起各種心腦血管不良事件的發(fā)生。與之相關(guān)的，在心血管疾病中，高血壓也是最常見的一種，它在一般人群中普遍流行，具有病程綿長及遷延不愈的特點(diǎn)，并且與AF的發(fā)生密切相關(guān)。高血壓作為一種獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素可引發(fā)AF，兩者的危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制基本相似，因此常常并存，相互促進(jìn)。高血壓合并AF是心力衰竭和心源性卒中的常見原因之一，二者的聯(lián)合存在對患者的危害具有疊加作用，其致殘率和病死率遠(yuǎn)大于單一的AF或高血壓。因此，在高血壓患者中，臨床工作者不僅要注意降壓治療，還要預(yù)防AF發(fā)生的可能。血清同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫的氨基酸，于1932年首次發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在已被證明是引發(fā)心腦血管疾病的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明Hcy是造成高血壓合并AF的因素之一[1]。本文就有關(guān)Hcy在高血壓合并AF患者中的變化及影響作一綜述。

1 高血壓合并房顫流行趨勢

研究表明，調(diào)查截止到2017年，全世界現(xiàn)有3757萬例AF患者，305萬例新發(fā)AF，其中有28.7萬患者死于AF[2]，按照目前的趨勢預(yù)測，這一數(shù)字將在接下來的幾年不斷增加。高血壓是中國非常常見的慢性疾病，截止至2018年，我國的高血壓患者總數(shù)已達(dá)到2.4億，占全球比例將近20%，更加嚴(yán)重的是，高血壓發(fā)病率仍在增加[3]。在AF患者中，高血壓是最重要的危險(xiǎn)因素，因?yàn)樗诤艽蟪潭壬显黾恿薃F新發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，約為1.8倍，并進(jìn)一步增加了進(jìn)展為永久性AF的風(fēng)險(xiǎn)，約為1.5倍，而在高血壓患者中有超過15%伴有AF[4]。有多項(xiàng)研究表明，與房顫AF相關(guān)的高血壓具有疊加效應(yīng)，危害更大。伴有高血壓的AF患者腦卒中的發(fā)生率是正常人群的6～10倍；與單純高血壓患者相比，伴有高血壓的AF患者的左心房有較大內(nèi)徑，在很大程度上影響左心室功能[5]。從流行病學(xué)角度，在動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)(ARIC)研究中，表明造成AF疾病的主要因素有高血壓，其中有20%的新發(fā)AF皆是由它所導(dǎo)致。與此同時(shí)，通過ACTIVE、AF-FIRM、RELY等大型臨床研究，發(fā)現(xiàn)有49%至90%的AF患者患有高血壓。從總體趨勢看來，AF及高血壓的病例數(shù)都在逐年攀升，而兩者又有著諸多相似或相同作用因素，互有交叉，相互作用，整體中高血壓合并AF的病例數(shù)量也有在不斷的增漲。如果能早期在高血壓患者中發(fā)現(xiàn)AF的高危因素，并及時(shí)給與干預(yù)，這樣就有降低高血壓患者中AF發(fā)生的可能性，會(huì)使患者受益更多，也能節(jié)約公共醫(yī)療資源。因此,不斷探索與研究高血壓患者中與AF相關(guān)的高危因素，有著重要的臨床意義，而近年來通過對Hcy不斷深入研究，Hcy有著極大的希望成為高血壓合并AF的重要危險(xiǎn)因素。

2 同型半胱氨酸的形成及其對心血管的有害作用

2.1 同型半胱氨酸的形成、存在形式及代謝Hcy是一種特殊的含硫氨基酸，它形成于甲硫氨酸代謝的過程中。其化學(xué)性質(zhì)類似于半胱氨酸，故被稱為Hcy。它是一種中間產(chǎn)物，產(chǎn)生在蛋氨酸和半胱氨酸的生物合成過程。其在酶的催化下通過腺苷轉(zhuǎn)位、去甲基化、水解生成，然后在輔助因子葉酸、維生素B2 、維生素B12、維生素B6等的作用下，通過轉(zhuǎn)硫途徑不可逆地降解，或通過再甲基化途徑重新甲基化回甲硫氨酸進(jìn)行代謝[6]。Hcy血漿中的存在形式主要有四種：以游離巰基循環(huán)形式存在于血漿中占約1%左右；以二硫鍵與血漿蛋白結(jié)合形式占70% 至80%；作為一個(gè)二硫鍵和自身結(jié)合形成二聚體占20% 至30% ，以其他含巰基的形式只是其中的一小部分，我們測量的血漿總濃度是指血漿同型半胱氨酸的濃度[7]。

2.2 同型半胱氨酸的對心血管的有害作用Hcy可誘導(dǎo)血管炎癥，氧化應(yīng)激，平滑肌細(xì)胞(SMC)增殖，血小板和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的激活和肥大細(xì)胞對心肌的浸潤[8]。這些改變可能會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)代謝紊亂及血小板功能障礙，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病變和不良的心臟重塑等，這些都是不良心血管事件的危險(xiǎn)因素，都會(huì)加速不良心血管事件的發(fā)生和發(fā)展，引起機(jī)體功能的惡化。

3 同型半胱氨酸對于高血壓合并房顫的預(yù)測價(jià)值

3.1 同型半胱氨酸與高血壓的關(guān)系Hcy為高血壓較為常見的危險(xiǎn)因素之一，我國相關(guān)文獻(xiàn)提出了H型高血壓，指伴有高同型半胱氨酸血癥的原發(fā)性高血壓，即Hcy大于10 mmol/L的原發(fā)性高血壓[9]。有關(guān)Hcy與高血壓之間可能的協(xié)同作用的研究可以追溯到1997年，那時(shí)的研究顯示，伴有高同型半胱氨酸血癥的高血壓患者患有心血管病的風(fēng)險(xiǎn)與Hcy正常的非高血壓者相比，增加了約10倍[10]。通過目前的研究，我們發(fā)現(xiàn)Hcy引起高血壓的可能的機(jī)制有：(1)Hcy可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng),然后產(chǎn)生內(nèi)皮損傷因子活性氧自由基,對其血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損害，從而影響血管內(nèi)皮功能，降低內(nèi)皮細(xì)胞中的一氧化氮合酶活性，導(dǎo)致一些舒血管物質(zhì)產(chǎn)生減少，例如一氧化氮等，這會(huì)造成血壓升高，進(jìn)一步加速了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[11-12]。(2)血清Hcy水平升高會(huì)促進(jìn)平滑肌細(xì)胞大量增殖與分化，這會(huì)加劇動(dòng)脈粥樣硬化并降低動(dòng)脈壁的彈性，從而增加血管內(nèi)阻力，從而引起血壓升高[13]。(3)Hcy可促進(jìn)受損血管壁脂質(zhì)沉積，加速纖維斑塊鈣化，引起血管壁彈性和順應(yīng)性下降，進(jìn)而升高血壓[14]。(4)Hcy使自由基與氧化還原失去平衡，導(dǎo)致機(jī)體免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)，這會(huì)干擾一氧化氮合酶的系統(tǒng)，使其失去平衡，也會(huì)造成凝血及纖溶系統(tǒng)的失衡，從而影響脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷，進(jìn)而破壞血管基質(zhì)，引起血管蛋白失衡、血管重塑、血管壁彈性下降，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致血壓升高[15]。(5)Hcy升高還會(huì)造成血小板功能紊亂，然后促進(jìn)血栓素A2釋放，進(jìn)而促進(jìn)血塊生成，導(dǎo)致血壓升高[16]。這是目前認(rèn)為Hcy導(dǎo)致高血壓一些可能機(jī)制，未來在這方面可能還會(huì)有更多的探索與補(bǔ)充。

3.2 同型半胱氨酸和房顫的關(guān)系(1)同型半胱氨酸參與房顫的發(fā)生、發(fā)展：王飛[17]等通過觀察分析不同類型AF患者的臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，評估了不同類型AF患者的一般情況。最后結(jié)果顯示，與對照組相比，AF組Hcy水平明顯要高，而且在AF組中，陣發(fā)性、持續(xù)性及永久性AF患者Hcy水平呈現(xiàn)出遞增趨勢，認(rèn)為Hcy有參與AF的發(fā)生及進(jìn)展過程的可能。這與蔡天志、姚艷等人的研究結(jié)果一致，證明了高Hcy水平有促使心律失常發(fā)生的作用，它可能是促進(jìn)與維持AF發(fā)生發(fā)展的因素。(2)同型半胱氨酸與房顫預(yù)后的關(guān)系：AF患者如果并發(fā)心力衰竭、血栓栓塞等疾病，那么患者的健康和生活質(zhì)量將受到嚴(yán)重威脅。在所有腦卒中患者中，有15%～20%是由AF引起的，在65歲以上的腦卒中患者中，這一比例高達(dá)1/3。對于缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，AF患者明顯高于無AF患者，這一風(fēng)險(xiǎn)可增加達(dá)5倍[18]。在過去的Meta分析顯示，血漿Hcy濃度每增加5 μmol/L，卒中風(fēng)險(xiǎn)就增加59%。姚燕、林桂花等[19-20]研究表明，隨著血漿Hcy水平升高，比較AF組患者與對照組的再住院率和急性心腦血管事件的發(fā)生率，前者顯著高于后者，與Hcy濃度的關(guān)系為正相關(guān)，患者Hcy濃度水平升高，會(huì)降低他們的遠(yuǎn)期生存率，并且增加了再住院率及不良心腦血管事件的發(fā)生率。而且在研究中AF患者的Hcy濃度要高于竇性心律患者，AF合并腦卒中患者Hcy濃度遠(yuǎn)高于與單純AF患者。(3)同型半胱氨酸與房顫復(fù)發(fā)的關(guān)系：Naji等[21]對電復(fù)律后AF患者的隨訪表明，復(fù)律后AF復(fù)發(fā)與Hcy水平有關(guān)。結(jié)果表明，Hcy水平越高，AF復(fù)發(fā)率越高，AF成功復(fù)律后，Hcy水平低于復(fù)律前，但與竇性心律組相比，AF復(fù)律后和復(fù)律前復(fù)發(fā)組Hcy水平較高，意味著AF復(fù)發(fā)一定程度上影響血清Hcy水平升高。王曉斌、Yan Ya[22-23]等的研究顯示了成功接受了導(dǎo)管消融治療不論是持續(xù)性AF還是陣發(fā)性心AF的患者，與沒有復(fù)發(fā)的患者相比，復(fù)發(fā)患者血漿Hcy水平均明顯升高，而未復(fù)發(fā)組Hcy水平變化不明顯，從而得出結(jié)論，Hcy水平與AF的術(shù)后復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，以上均提示了Hcy與AF復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

3.3 同型半胱氨酸與高血壓合并房顫的關(guān)系從以上觀點(diǎn)來看，Hcy與高血壓或AF都有著密切聯(lián)系，研究表明[24-25]，Hcy也是高血壓合并AF的危險(xiǎn)因素之一,具有一定的預(yù)測價(jià)值。一些研究表明Hcy與AF相關(guān)的機(jī)制有:(1)高水平的Hcy在心臟重塑中起關(guān)鍵作用，其原因是導(dǎo)致心肌細(xì)胞大小顯著增加和肥大細(xì)胞增殖，心臟纖維化以及基質(zhì)金屬蛋白酶的激活。Shimano等人證明了這一點(diǎn)[26]。(2)Hcy和左心房直徑升高與I型膠原(一種I型膠原降解標(biāo)志物)的羧基末端端肽之間呈正相關(guān)，這可能是其潛在的機(jī)制。(3)高半胱氨酸水平升高還可能引起鈉和鉀電流異常，例如抑制鉀離子通道，減緩失活速度和促進(jìn)鈉離子通道的恢復(fù)，從而引起心房電生理重構(gòu)，Law等人的研究表明，Hcy升高會(huì)導(dǎo)致心房動(dòng)作電位發(fā)生明顯變化，例如更高極化的靜息電位，重新極化早期的高原電位升高以及動(dòng)作電位的縮短。他們還發(fā)現(xiàn)，與在控制條件下自我終止相比，在高水平Hcy條件下持續(xù)存在模擬折返渦流，證明了Hcy有促進(jìn)和維持心律失常作用。Hcy對高血壓合并AF產(chǎn)生影響的具體機(jī)制至今尚未完全明確，有待進(jìn)一步研究。

4 展望

高血壓和AF是我們在臨床上常常接觸到的疾病，而高血壓合并AF使我們的管理及治療更加困難。它還給患者的家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響他們的生活質(zhì)量和預(yù)后。Hcy作為氧化應(yīng)激標(biāo)志物，現(xiàn)已證明了它高血壓合并AF存在一定的相關(guān)性，有望成為預(yù)測高血壓合并AF的重要危險(xiǎn)因素之一，并且越來越受到人們的重視。Hcy是常規(guī)檢查中的一種簡單，便宜，安全的檢測指標(biāo)，容易獲得，這可能有助于臨床醫(yī)生對發(fā)生高血壓合并AF的高危人群及時(shí)準(zhǔn)確地進(jìn)行危險(xiǎn)因素的評估，然后并及時(shí)給與干預(yù)，這將對其治療和改善預(yù)后提供了一定的借鑒和參考，值得在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步推廣。