不同模態(tài)影像組學在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷中的應(yīng)用

陳佳樂，任克

廈門大學附屬翔安醫(yī)院放射科，福建 廈門 361000；*通信作者 任克 renke815@sina.com

大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)在影像學檢查時偶然發(fā)現(xiàn)，65%的甲狀腺結(jié)節(jié)可通過超聲成像檢出，約15%的結(jié)節(jié)由CT或MRI頸部掃描發(fā)現(xiàn)[1]。1990—2019年，甲狀腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢[2]。目前臨床醫(yī)師在診斷甲狀腺結(jié)節(jié)時，既要避免對低風險癌癥的過度診斷，又要不影響需要迅速治療的罕見晚期或高風險腫瘤患者[3]。隨著交叉學科研究的迅速發(fā)展，影像組學應(yīng)時而生，它將醫(yī)學影像圖像轉(zhuǎn)換為數(shù)據(jù)信息，并對其進行定量分析，挖掘出潛在的病理生理信息，可以給醫(yī)師提供更多的信息[4]。在適當治療和監(jiān)測高風險患者的同時，影像醫(yī)師可借助影像組學最大限度地減少過度治療對患者的潛在危害，為臨床提供更加準確的影像診斷。

1 基于超聲圖像的應(yīng)用

超聲是篩選甲狀腺結(jié)節(jié)最常用的方法，隨著診斷技術(shù)的不斷進步，甲狀腺結(jié)節(jié)的確診率越來越高[5]。為了避免甲狀腺結(jié)節(jié)過度診斷，美國放射學會（American College of Radiology，ACR）于2017年創(chuàng)建了甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS），對甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷提出了建議。根據(jù)圖像上結(jié)節(jié)的實性成分、回聲、形狀、邊緣和強回聲灶5個影像學特征對甲狀腺結(jié)節(jié)進行評分，確定結(jié)節(jié)惡性的概率以決定是否做細胞細針穿刺檢查（fine-needle aspiration biopsy，F(xiàn)NA）[6]。雖然FNA是診斷的“金標準”，但該檢查仍然不完善，20%～30%的樣本被認為沒有診斷性或不確定[7]；同時FNA為有創(chuàng)檢查，對無癥狀的患者存在一定損害；并且完全保守檢查偶爾會出現(xiàn)漏診。

對于ACR TI-RADS標準，Huang等[8]通過TIRADS評分與影像組學評分制作諾謨圖進行對比，發(fā)現(xiàn)影像組學模型的預(yù)測性能更好，訓練集和驗證集的受試者工作特征曲線下面積（AUC）達0.877和0.864，決策曲線分析表明模型具有一定的臨床價值，證明影像組學在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別中有一定的價值，對于初級影像醫(yī)師而言，借助影像組學可以更好地指導臨床。Park等[9]則用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法選取的特征的線性組合計算每個結(jié)節(jié)的影像組學評分，以反映惡性腫瘤的風險；并通過約登指數(shù)確定的最優(yōu)截斷值評估其性能，同時根據(jù)影像組學評分不同的惡性腫瘤風險程度（5%、10%、20%）選擇截斷值進行評估，在驗證集中比較這3種截斷值對應(yīng)的敏感度和特異度；該研究發(fā)現(xiàn)影像組學評分的風險值為5%時具有最高的敏感度，為95.6%，而根據(jù)約登指數(shù)確定的最優(yōu)截斷值具有最高的特異度，為79.8%，同時降低了FNA的不必要率。針對行FNA檢查時偶爾會出現(xiàn)不確定的細胞學特征無法判斷結(jié)節(jié)良惡性的情況，Yoon等[10]結(jié)合細胞學特征進行研究，通過MATLAB 2019b軟件采取內(nèi)部紋理分析算法提取紋理特征，在交叉驗證的LASSO回歸模型下確定了15個最優(yōu)特征，然后進行單變量邏輯回歸和多變量邏輯回歸分析，在內(nèi)、外部驗證中均發(fā)現(xiàn)多臨床變量+影像組學評分模型優(yōu)于單臨床變量+影像組學評分模型，證明定量的影像組學特征有助于確定細胞學中不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性。

隨著研究不斷深入，影像組學在甲狀腺結(jié)節(jié)確診方面的價值逐漸上升，同時超聲新技術(shù)的迅猛發(fā)展所帶來的技術(shù)革新彌補了常規(guī)超聲鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的不足，提高了甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷率。剪切波彈性成像可實時定性定量顯示結(jié)節(jié)的軟硬度信息，技術(shù)檢查結(jié)果較客觀，可重復(fù)性高，避免了操作時需要人為加壓、易受操作者經(jīng)驗及手法影響等不足[11]。Zhao等[12]結(jié)合常規(guī)超聲圖像與剪切波彈性成像圖像，通過機器學習輔助視覺方法建模比較，發(fā)現(xiàn)添加剪切波彈性成像圖像后，機器學習輔助視覺方法的診斷效果更佳，與ACR TI-RADS相比，在驗證集中FNA的不必要率從30.0%降至4.5%。結(jié)合不同參數(shù)的圖像，融合數(shù)據(jù)訓練模型，提高模型預(yù)測精度對精準治療有很大的幫助。

在鼓勵交叉學科學習后，研究者對機器學習有了更深的認識，部分學者在建模算法上進行了很多嘗試。深度學習是目前人工智能發(fā)展的熱點，可以自動從大量數(shù)據(jù)中學習有效特征，并將這些特征進行分類[13]，與影像組學結(jié)合應(yīng)用可避免手動圖像分割帶來的誤差。Zhou等[14]基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks，CNN）開發(fā)了甲狀腺的深度學習影像組學（deep learning radiomics of thyroid，DLRT）模型對1 629例病例進行分析。與其他模型不同，DLRT使用每一圖像的3個感興趣區(qū)（ROI）作為輸入層，并且為了更好地解讀超聲圖像，DLRT應(yīng)用了一種深度學習可視化技術(shù)，稱為類激活圖，讓DLRT認為色調(diào)較暖的像素比色調(diào)較冷的像素與結(jié)節(jié)分類的相關(guān)性更強，還在訓練集中通過數(shù)據(jù)增強策略減少模型過擬合的問題，得到DLRT模型的診斷準確率比其他模型高，AUC達到0.96。DLRT模型的敏感度和特異度顯著優(yōu)于人工診斷，表明DLRT對甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別診斷值得參考。Zhou等[15]還建立了一種遷移學習和在線學習相結(jié)合的方法對甲狀腺結(jié)節(jié)進行定量分析，并與基于視覺幾何群網(wǎng)絡(luò)（visual geometry group network，VGG）的VGG16模型和基于不同輸入圖像的模型進行比較，發(fā)現(xiàn)模型在訓練集和驗證集中AUC達到0.91和0.90，比VGG16模型的遷移學習具有更高的診斷準確度，還表明基于3種ROI的CNN模型（AUC=0.88）比基于一種ROI的模型診斷準確率高0.05，是較好的學習方法。

2 基于其他圖像的應(yīng)用

超聲檢查圖像分析受醫(yī)師主觀性影響強，更依賴其操作手法，在采集和圖像重建參數(shù)時可能會引入非病理變化。而CT和MRI受主觀因素影響小，對甲狀腺結(jié)節(jié)診斷有潛在的優(yōu)勢，借助CT和MRI圖像對甲狀腺結(jié)節(jié)進行影像組學分析，可為臨床提供更好的診斷。

2.1 基于CT圖像 梁紅琴等[16]通過甲狀腺結(jié)節(jié)CT特征指標建立Fisher判別及非條件邏輯回歸模型預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)Fisher判別方法的敏感度為96.6%、特異度為91.1%、約登指數(shù)為94.4%，非條件邏輯回歸法的敏感度為95.4%、特異度為92.9%、約登指數(shù)為94.4%，均顯示出良好的鑒別水平。趙泓博等[17]聯(lián)合機器學習對39例甲狀腺乳頭狀癌與45例腺瘤進行鑒別，采用隨機森林、邏輯回歸和支持向量機3種模型進行分類訓練，發(fā)現(xiàn)隨機森林模型的AUC最大，且敏感度和特異度最高，分別為0.75和0.70，對結(jié)節(jié)良惡性的鑒別效果良好。由于直徑≤2 cm的結(jié)節(jié)在臨床上不易鑒別，胡小麗等[18]對97例符合要求的甲狀腺結(jié)節(jié)患者的CT平掃圖像進行影像組學分析，通過LASSO算法選取的特征建立邏輯回歸模型，發(fā)現(xiàn)在訓練組及驗證組中，模型鑒別能力較好，敏感度分別為0.77和0.74，特異度分別為0.79和0.91，相應(yīng)的AUC分別為0.84和0.88。對于直徑較小的結(jié)節(jié)，影像組學也具有很好的預(yù)測效果。

由于CT偽影、甲狀腺周圍組織復(fù)雜、邊緣模糊等原因，Li等[19]認為傳統(tǒng)的機器學習算法難以在增強CT圖像中對甲狀腺結(jié)節(jié)進行處理，其設(shè)計了一種端到端的甲狀腺結(jié)節(jié)自動識別分類系統(tǒng)，采用語義分割網(wǎng)絡(luò)Unet模型對圖像進行處理。該模型的跳躍連接結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)和U型結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)可以同時結(jié)合高分辨率的局部信息和低分辨率、大面積的信息，使甲狀腺結(jié)節(jié)的分割更加準確，融合訓練不同深度的CNN網(wǎng)絡(luò)，最終算法的總體分類性能準確度為85.92%，召回率為91.43%，精準度為90.57%，特異度為66.67%，AUC為0.825 3。孟名柱等[20]通過使用CT雙期增強圖像的3種深度遷移學習模型對甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)進行分類預(yù)測，在驗證集中得到以稠密卷積網(wǎng)絡(luò)（dense convolutional network，DenseNet）中DenseNet201模型的分類效能最佳，準確度達0.98，各項指標均高于VGG19模型和殘差網(wǎng)絡(luò)（residual network，ResNet）的ResNet50模型，有助于提高影像診斷準確度；而雖然ResNet50模型分類效果最差（AUC=0.91），但預(yù)測訓練時間最短。隨著深度學習在醫(yī)學中的迅猛發(fā)展，模型的適用性成為大家關(guān)注的熱點。為了測試模型的適用性，Zhang等[21]基于CT和超聲兩種成像方式開發(fā)了一個以數(shù)據(jù)為中心的深度學習模型用于甲狀腺疾病檢測，選取目前更先進的Xception架構(gòu)（Extreme Inception），對不同性質(zhì)的甲狀腺結(jié)節(jié)進行區(qū)分，模型對超聲圖像和CT掃描的準確度分別達到0.972和0.942，表明所選擇的CNN模型可以適應(yīng)兩種圖像模式，證明了深度學習模型的可行性，并強調(diào)了其在臨床中的進一步應(yīng)用。但既往研究大多數(shù)基于CT增強圖像，對于碘對比劑對甲狀腺結(jié)節(jié)患者的影響[22]，以及如何最大程度地降低檢查中的潛在危險因素需要進一步思考。

2.2 基于MRI圖像 MRI有良好的軟組織對比，同時能進行多平面和多序列掃描，在甲狀腺結(jié)節(jié)檢查中可獲取更多的圖像信息。Brown等[23]對42例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的擴散加權(quán)成像（DWI）圖像評估紋理分析是否可以提高對可疑甲狀腺結(jié)節(jié)惡性分層的準確度、敏感度和特異度，采用MaZda紋理分析方法進行研究，發(fā)現(xiàn)與表觀擴散系數(shù)（ADC）圖像相比，彌散加權(quán)回波平面圖像的紋理分析具有更高的敏感度和特異度。影像組學能提供有關(guān)腫瘤表型和微環(huán)境的信息[4]，結(jié)合臨床結(jié)果可以更好地輔助診療，Meyer等[24]通過常規(guī)序列MRI圖像的紋理分析反映了甲狀腺癌不同的組織病理學特征，發(fā)現(xiàn)T1WI和T2WI上提取的部分紋理特征與p53、Ki-67有關(guān)聯(lián)，且ADC峰度與細胞數(shù)呈負相關(guān)，ADC與Ki-67指數(shù)呈負相關(guān)，強調(diào)了不同的MRI序列反映了腫瘤不同的微觀結(jié)構(gòu)特征。除紋理分析外，基于不同的序列圖像，Wang等[25]在算法上進行了比較研究，對120例甲狀腺乳頭狀癌患者在1.5T MRI上T2WI、ADC和增強T1WI的圖像進行甲狀腺乳頭狀癌侵襲性評估，用11種特征提取的算法與22種機器學習算法分別建模并繪制熱圖，發(fā)現(xiàn)在LASSO特征提取與梯度提升決策樹算法結(jié)合比其他算法的AUC更大（AUC=0.915），在評估甲狀腺乳頭狀癌侵襲性方面具有較好的準確度，對甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的判斷有一定能力。Dai等[26]在對甲狀腺乳頭狀癌的侵襲力預(yù)測中，采用基于稀疏表示的分類方法建立模型，單獨測試了基于增強T1WI、T2WI和DWI圖像的模型，其中DWI模型準確度最高，達0.861；通過聯(lián)合3個序列特征得到的模型效果最好，準確度為0.917，AUC達0.960，敏感度和特異度分別為0.912和0.946。同樣也證實了融合不同圖像數(shù)據(jù)，模型能達到更好的準確度。從以上研究還能看出基于DWI/ADC圖像，影像組學能夠很好地應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別，且比增強T1WI效果好，可避免患者過度檢查。MRI作為無創(chuàng)、無輻射的檢查方法，人為干擾因素少，在影像組學中能更好地實現(xiàn)圖像標準化和實驗的可重復(fù)性，在未來甲狀腺研究中具有更大的潛力。

3 總結(jié)

影像組學是超越人眼主觀評估、對定量影像特征進行提取、分析和解釋的一種科學。在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別方面，基于不同模態(tài)的影像組學均取得了一定的成果，為臨床提供了更多、更詳盡的信息，有助于臨床確定治療方案。但現(xiàn)有的甲狀腺結(jié)節(jié)影像組學研究大多還是以小樣本、回顧性分析為主，所得結(jié)論缺乏外部驗證且重復(fù)性較差，未來還需要進一步展開多模態(tài)合作與多中心驗證取得更有價值的研究成果。

總之，隨著醫(yī)學影像成像技術(shù)的不斷標準化，在與計算機領(lǐng)域的不斷交流下，對不同數(shù)據(jù)分析模型的深入理解，影像組學將對甲狀腺結(jié)節(jié)患者提供更精準的臨床診療。