腦血管病臨床研究設(shè)計(jì)現(xiàn)狀、存在的問題及對策

金奧銘，嚴(yán)鴻伊，向祥龍，潘岳松

腦血管病是我國居民的第三位死因和首要致殘?jiān)?，已成為?yán)重影響我國居民健康的重大公共衛(wèi)生問題[1]。在此背景下，急需更多的高質(zhì)量臨床研究提供針對腦血管病預(yù)防和診療的循證證據(jù)，從而降低我國腦血管病的發(fā)病率和死亡率。可喜的是，近年來隨著國家對臨床研究的重視和投入增加，我國腦血管病臨床研究如雨后春筍般蓬勃發(fā)展起來，各地開展的臨床研究項(xiàng)目越來越多。但是，在目前眾多的臨床研究項(xiàng)目中，能真正實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化、指導(dǎo)臨床甚至改寫臨床指南的高質(zhì)量研究卻鳳毛麟角。本文將簡要介紹我國腦血管病臨床研究設(shè)計(jì)的現(xiàn)狀，剖析其中存在的方法學(xué)問題與挑戰(zhàn)，并據(jù)此提出相應(yīng)的對策。

1 我國腦血管病臨床研究設(shè)計(jì)現(xiàn)狀

近年來，隨著國內(nèi)醫(yī)療及學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)對臨床研究的重視，各地開展的臨床研究項(xiàng)目越來越多。其中，在臨床登記隊(duì)列和隨機(jī)對照試驗(yàn)方面開展了大量的研究，取得了可喜的成效，這些領(lǐng)域也獲得了長足的發(fā)展。截至2021年9月，我國共有642項(xiàng)腦血管病臨床研究在clinicaltrial.gov網(wǎng)站上登記注冊，累計(jì)至少需要188萬例研究對象。其中181項(xiàng)研究已完成，259項(xiàng)研究正在進(jìn)行中，其余研究處于暫停、中止或撤回的狀態(tài)。這些研究中69%是干預(yù)性研究，另外31%是觀察性研究。

臨床疾病登記研究是較易執(zhí)行的臨床研究方法之一，是一種觀察性研究，在方法學(xué)上隸屬隊(duì)列研究的范疇。2002年開始，成都、南京等地區(qū)分別開展了針對卒中的前瞻性病例登記研究，并對病例進(jìn)行長期隨訪，系統(tǒng)性地研究卒中的分類診斷、危險(xiǎn)因素、治療措施的療效、預(yù)后及其影響因素等[2-3]。2006年，中國腦卒中醫(yī)療質(zhì)量評估協(xié)作組在我國32個(gè)城市、62家醫(yī)院前瞻性地收集了6416例新發(fā)急性卒中患者的治療用藥情況，發(fā)現(xiàn)我國缺血性卒中的實(shí)際治療與國家及國際臨床治療指南中的要求尚存在一定差距[4]。2007年，針對急性腦血管事件住院患者的全國前瞻性登記研究——中國卒中登記研究（China national stroke registry，CNSR）啟動(dòng)，該登記項(xiàng)目包括了全國31個(gè)省、直轄市和自治區(qū)的132家醫(yī)院，共納入21 902例患者[5]。2012年6月，CNSR-Ⅱ研究啟動(dòng)，共招募了219家醫(yī)院的19 604例急性缺血性卒中住院患者[6]。CNSR-Ⅲ研究于2015-2018年開展，共招募了201家醫(yī)院的15 166例缺血性卒中或TIA患者，收集了患者的基本信息、住院期間檢查與治療、血液樣本、影像信息及卒中發(fā)病3個(gè)月、6個(gè)月和1年的預(yù)后信息，為深入研究缺血性卒中的預(yù)后和影響因素提供了大量的證據(jù)[7]。此外，在國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心的指導(dǎo)下，中國卒中學(xué)會(huì)的志愿者團(tuán)隊(duì)于2015年在全國范圍內(nèi)搭建了中國卒中中心聯(lián)盟（Chinese Stroke Center Alliance，CSCA）平臺[1]。該平臺從多維度收集患者住院期間的數(shù)據(jù)，為持續(xù)改善我國卒中醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量和發(fā)展卒中中心提供了寶貴的數(shù)據(jù)支持。

隨機(jī)對照試驗(yàn)是檢驗(yàn)干預(yù)措施有效性和安全性的“金標(biāo)準(zhǔn)”，是獲取循證醫(yī)學(xué)最高等級證據(jù)的主要研究方法。近年來，我國的研究者逐步開展了大量的臨床研究，特別是在抗血小板治療、醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量改進(jìn)、取栓治療等腦血管病治療的難點(diǎn)與研究熱點(diǎn)領(lǐng)域，進(jìn)行了深入的探索。2013年，多中心、隨機(jī)對照、雙盲試驗(yàn)——氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群（clopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究結(jié)果顯示，與單用阿司匹林比較，聯(lián)用氯吡格雷和阿司匹林可顯著降低輕型缺血性卒中和TIA患者發(fā)病90 d時(shí)卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。這一研究結(jié)果先后被美國、中國、加拿大和歐洲等國家和地區(qū)的臨床指南作為高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)應(yīng)用和推薦。之后的CHANCE-2研究進(jìn)一步評估了攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的輕型卒中和TIA患者中替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林相比氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的療效[9]。2018年，腦血管病急性期診療技術(shù)規(guī)范化應(yīng)用和醫(yī)療質(zhì)量評價(jià)與持續(xù)改進(jìn)技術(shù)（intervention to bridge the evidence-based gap in stroke care quality，GOLDEN BRIDGE-AIS）試驗(yàn)采用整群隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，評估了醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量改進(jìn)對醫(yī)師遵循指南的依從性和患者預(yù)后的影響[10]。2020年，中國三級醫(yī)院直接動(dòng)脈取栓恢復(fù)大血管閉塞性缺血性卒中患者血流（direct intraarterial thrombectomy in order to revascularize acute ischemic stroke patients with large vessel occlusion efficiently in Chinese tertiary hospitals，DIRECT-MT）研究采用前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲法結(jié)局評估的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在缺血性腦血管病患者再灌注治療領(lǐng)域取得了新的突破。該研究顯示，針對發(fā)病4.5 h內(nèi)的前循環(huán)大血管閉塞性缺血性卒中患者，直接取栓治療的90 d臨床結(jié)局不劣于橋接取栓治療[11]。多中心、前瞻性、開放性、隨機(jī)對照試驗(yàn)——基底動(dòng)脈閉塞取栓與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療對比（acute basilar artery occlusion：endovascular interventionsvs.standard medical treatment，BEST）研究探索了取栓治療治療后循環(huán)（椎基底動(dòng)脈）腦缺血事件的臨床療效和安全性。雖然該研究因跳組率高等原因被提前終止，但研究結(jié)果仍為椎基底動(dòng)脈閉塞取栓治療提供了一定的證據(jù)，在國際上率先對后循環(huán)卒中取栓治療進(jìn)行了探索[12]。2021年，我國另一項(xiàng)針對直接血管內(nèi)治療的多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)—急性缺血性卒中直接血管內(nèi)治療與橋接治療的比較（direct endovascular treatment versus bridging therapy for patients with acute ischemic stroke，DEVT）試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對于大血管閉塞性卒中患者中，單獨(dú)血管內(nèi)治療不劣于阿替普酶靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療[13]。

近年來，我國這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果相繼在國際頂級學(xué)術(shù)期刊發(fā)表，在國際腦血管病研究領(lǐng)域發(fā)出了中國聲音，并為全球腦血管病患者的診療做出了巨大貢獻(xiàn)。這些研究的發(fā)表，也標(biāo)志著我國腦血管病高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)著眼于現(xiàn)階段醫(yī)療指南和臨床實(shí)踐的重大問題，研究實(shí)施和數(shù)據(jù)管理規(guī)范，已達(dá)到國際臨床研究最高標(biāo)準(zhǔn)。

2 我國腦血管病臨床研究存在的方法學(xué)問題

2.1 臨床研究的方法學(xué)設(shè)計(jì)存在缺陷 過去10年我國腦血管病的臨床試驗(yàn)快速發(fā)展，2010-2019年發(fā)表的多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)量是2000-2009年發(fā)表的1.3倍[14]。雖然目前我國腦血管病研究數(shù)量龐大，但獲得國內(nèi)外同行認(rèn)可的高質(zhì)量研究較少。其中，很多研究在開始之前，沒有經(jīng)過科學(xué)的設(shè)計(jì)，方法學(xué)存在缺陷。有學(xué)者對我國卒中臨床治療多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行了評價(jià)，結(jié)果顯示，2000-2019年我國大陸地區(qū)已發(fā)表的卒中多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)共90項(xiàng)，正確使用隨機(jī)方法、分組隱藏、盲法、報(bào)告使用意向性分析以及報(bào)告了是否失訪的比例分別為74%、39%、67%、11%和92%[14]。其中的大樣本（樣本量≥500例）臨床試驗(yàn)正確做到隨機(jī)分組、完善的分組隱藏、雙盲、安慰劑對照，并采用終點(diǎn)指標(biāo)隨訪3個(gè)月及以上的藥物研究僅有3項(xiàng)，采用盲法評估的非藥物研究僅有3項(xiàng)[14]。很多臨床研究在發(fā)表時(shí)并未遵循試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（consolidated standards of reporting trials，CONSORT）等相應(yīng)聲明報(bào)告研究細(xì)節(jié)，甚至缺少重要內(nèi)容，因此研究質(zhì)量的評價(jià)較低。此外，在統(tǒng)計(jì)分析方面，存在沒有在設(shè)計(jì)開始時(shí)制訂數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、統(tǒng)計(jì)方法選擇錯(cuò)誤、實(shí)效性臨床試驗(yàn)沒有采用意向性分析、觀察性研究偏倚控制不充分等問題。由此可見，我國腦血管病臨床試驗(yàn)數(shù)量雖然穩(wěn)步增長，但在方法學(xué)上的整體質(zhì)量水平欠佳，全面符合國際標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)非常匱乏。

2.2 臨床研究實(shí)施環(huán)節(jié)管理不規(guī)范 研究實(shí)施環(huán)節(jié)管理不規(guī)范也是造成部分臨床研究項(xiàng)目質(zhì)量較低的一個(gè)重要原因。部分研究存在開始實(shí)施前沒有制訂規(guī)范的研究者手冊和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，沒有對分中心的研究人員進(jìn)行深入的研究方案操作細(xì)節(jié)的規(guī)范化培訓(xùn)，項(xiàng)目實(shí)施過程中沒有規(guī)范的數(shù)據(jù)管理與質(zhì)量控制，沒有獨(dú)立的第三方數(shù)據(jù)監(jiān)查，以及研究入組進(jìn)度慢等問題。研究對象入組后可能因各種原因，如不符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、撤回知情同意、違背方案、出現(xiàn)不良反應(yīng)等不再接受隨訪退出研究。如果在研究實(shí)施過程中沒有很好的組織管理與質(zhì)量控制，勢必會(huì)影響研究的質(zhì)量。此外，有些前瞻性研究存在失訪比例高的問題，當(dāng)失訪比例過高時(shí)，研究對象的選擇偏倚和不足的樣本量會(huì)嚴(yán)重影響研究結(jié)果，降低研究的質(zhì)量。

2.3 臨床研究方法學(xué)團(tuán)隊(duì)與人員匱乏 雖然近年來我國腦血管病領(lǐng)域的臨床研究蓬勃發(fā)展并取得了可喜成果，但其發(fā)展時(shí)間相對較短，從事這一領(lǐng)域的方法學(xué)專業(yè)和專職人員較少，組織機(jī)構(gòu)設(shè)置也尚不完善。專業(yè)的研究設(shè)計(jì)、項(xiàng)目管理、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析需要由相應(yīng)專業(yè)的專職人員完成。雖然部分臨床醫(yī)師在學(xué)習(xí)階段或工作后參加了臨床研究方法學(xué)的培訓(xùn)，但仍無法滿足專業(yè)的需求。目前，國內(nèi)部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)依托國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心等國家級臨床醫(yī)學(xué)中心及其區(qū)域臨床研究中心，設(shè)置了專職的臨床研究機(jī)構(gòu)，配置了相應(yīng)的方法學(xué)專業(yè)和專職人員，但仍有部分機(jī)構(gòu)無專職的方法學(xué)團(tuán)隊(duì)和人員，無法為我國日益增長的腦血管病臨床研究項(xiàng)目提供充足的專業(yè)方法學(xué)支持。

3 對策與展望

3.1 加強(qiáng)現(xiàn)有的臨床研究管理，提升研究質(zhì)量針對目前我國腦血管病領(lǐng)域研究的現(xiàn)狀，應(yīng)依據(jù)國家相關(guān)臨床研究政策、臨床研究規(guī)范和專家共識等要求，加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)與臨床研究相關(guān)部門的協(xié)作，增強(qiáng)臨床研究項(xiàng)目的組織、管理與質(zhì)量控制，提升現(xiàn)有研究的質(zhì)量。建議腦血管病臨床研究在項(xiàng)目啟動(dòng)前邀請方法學(xué)相關(guān)的專家討論與把關(guān)，與統(tǒng)計(jì)專家合作，提前制訂統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，確保研究方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可行性。研究實(shí)施過程中，須加強(qiáng)研究過程管理與質(zhì)量控制，進(jìn)行規(guī)范的數(shù)據(jù)管理并聘請第三方監(jiān)查，減少數(shù)據(jù)缺乏與失訪。在結(jié)果報(bào)告階段，遵循CONSORT等相關(guān)聲明規(guī)范報(bào)告研究細(xì)節(jié)，提高研究報(bào)告的質(zhì)量。

3.2 完善臨床研究部門設(shè)置，引進(jìn)專職人員雖然目前我國部分醫(yī)療和研究機(jī)構(gòu)依托于國家及區(qū)域臨床研究中心或院級研究中心，已設(shè)置了相應(yīng)的臨床研究中心或部門，但多數(shù)醫(yī)院仍缺少專門的臨床研究機(jī)構(gòu)和專職的臨床研究方法學(xué)人才。如果有條件，應(yīng)盡快完善臨床研究相關(guān)專職部門的設(shè)置，盤活機(jī)制，完善臨床研究人員的薪酬和管理政策，吸引更多臨床研究項(xiàng)目管理和方法學(xué)的專職人員加入腦血管病領(lǐng)域的研究，為更好地承接和開展臨床研究項(xiàng)目提供基礎(chǔ)。

3.3 加強(qiáng)臨床研究方法學(xué)培訓(xùn) 鑒于當(dāng)前從事臨床研究人員的理論基礎(chǔ)薄弱、專職和專業(yè)人員缺乏等現(xiàn)狀，加強(qiáng)現(xiàn)有從業(yè)人員的臨床研究方法學(xué)培訓(xùn)顯得尤其重要。由于臨床研究的復(fù)雜性，臨床醫(yī)師在本科和研究生學(xué)習(xí)期間所學(xué)的知識并不能滿足實(shí)踐的需求，需在進(jìn)入職業(yè)后進(jìn)一步加強(qiáng)臨床研究設(shè)計(jì)、項(xiàng)目管理、臨床樣本管理、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析方法等多方面的方法學(xué)培訓(xùn)，以便為腦血管病的臨床研究提供有效的專業(yè)支撐。

總之，近年來我國腦血管病領(lǐng)域的臨床研究已取得了穩(wěn)步的提升，并取得了可喜的成績，部分研究已走在國際前列并在國際上產(chǎn)生了較大的影響，但仍存在多數(shù)研究質(zhì)量較低、設(shè)計(jì)不合理、實(shí)施不規(guī)范等問題。未來醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)努力完善臨床研究部門和人員的設(shè)置，加強(qiáng)臨床研究方法學(xué)培訓(xùn)，努力提高我國腦血管病臨床研究的質(zhì)量，以更好地為腦血管病領(lǐng)域提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。