多模態(tài)磁共振成像診斷創(chuàng)傷半暗帶的研究進展

艾 莉，魯 宏

1重慶市第七人民醫(yī)院醫(yī)學影像科，重慶 400054；2重慶理工大學藥學與生物工程學院，重慶400054

創(chuàng)傷性腦損傷是導致全球兒童和青少年死亡的主要因素之一［1］。腦創(chuàng)傷后，損傷核心區(qū)腦組織基本上不能挽回，但在損傷核心區(qū)外周存在一以腦水腫為主要病理改變的可挽回區(qū)域，稱之為創(chuàng)傷半暗帶，它是影響腦創(chuàng)傷預后的一個重要區(qū)域，也是基礎研究的熱點、臨床治療腦創(chuàng)傷的靶點［2］。多模態(tài)磁共振成像廣泛應用于臨床多種疾病的診斷，尤其是在神經血管系統(tǒng)疾病中占據(jù)著相當大的優(yōu)勢（如腦卒中及缺血半暗帶），且得到了研究證實。在這些優(yōu)勢的推動下，多模態(tài)磁共振成像技術在診斷腦創(chuàng)傷半暗帶中的運用得到進一步發(fā)展。經多項動物實驗及臨床研究證實，多模態(tài)磁共振成像技術不僅能較好地判斷創(chuàng)傷半暗帶的范圍及變化情況，還能反映創(chuàng)傷半暗帶的病理改變，同時可為臨床評估療效提供依據(jù)。這有利于臨床制定個性化治療方案，早期干預繼發(fā)性腦損傷的進程，最終達到改善患者預后及生存質量的目的。本文針對多模態(tài)磁共振成像用于診斷腦創(chuàng)傷半暗帶的研究進展綜述。

1 創(chuàng)傷半暗帶與腦損傷病理生理機制

創(chuàng)傷半暗帶是腦創(chuàng)傷后由原發(fā)損傷核心區(qū)逐漸向外周擴大所形成的繼發(fā)性損傷區(qū)域，與缺血半暗帶類似，具有動態(tài)性和可逆性，兼具雙時相性，但其形成的病理生理機制較缺血半暗帶更加復雜［3-4］，主流觀點認為創(chuàng)傷半暗帶的形成是由于腦創(chuàng)傷導致腦血流灌注下降，進而誘發(fā)一系列包括觸發(fā)神經元凋亡在內的損傷級聯(lián)反應［5-6］。研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷半暗帶的主要病理改變是血管源性水腫及細胞內水腫［7］。

1.1 腦血流量及代謝

腦創(chuàng)傷后損傷區(qū)腦組織血流中斷或供血不足，腦血流量（CBF）減少，在創(chuàng)傷后24 h內，損傷區(qū)周圍微血管超微結構下動脈閉塞，CBF下降至正常情況的約50%，且在一定范圍內與損傷核心區(qū)的距離成正相關（即離損傷核心區(qū)越近，其CBF值越低，反之亦然）［8-10］。在低血流量的環(huán)境中，創(chuàng)傷半暗帶內腦組織發(fā)生缺氧、代謝異常、細胞膜及離子泵功能受損甚至喪失等。研究顯示，腦創(chuàng)傷半暗帶內灰質區(qū)氧/葡萄糖比值約為正?；屹|區(qū)的一半［11］，而顱內鐵的代謝也出現(xiàn)異常［12］，在上述多種因素的促使下，細胞內穩(wěn)態(tài)被打破，繼發(fā)一系列病理級聯(lián)反應，最終導致以細胞凋亡為主的結果。

1.2 血腦屏障及炎性反應

腦創(chuàng)傷時，血腦屏障（BBB）的完整性遭受破壞，血管內皮細胞間隙增寬，BBB通透性增加，水分、細胞等透過BBB，導致血管源性腦水腫的發(fā)生，從而顱內壓上升，腦血流灌注減少。同時，血液中免疫細胞釋放的炎性因子（如白介素-1α、腫瘤壞死因子、補體成分1等）和有害物質（如活性氧、鐵、毒素等）通過受損的BBB進入細胞外間隙，介導炎性反應的發(fā)生，從而產生細胞毒性腦水腫，后者加劇BBB的滲漏，血管源性腦水腫及顱內壓進一步加重、腦創(chuàng)傷局部腦血流量進一步下降［13-14］。上述惡性循環(huán)的形成嚴重影響著創(chuàng)傷性腦損傷的結局。

1.3 腦水腫

BBB破壞及炎性反應可繼發(fā)腦水腫的產生，包括細胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫。腦創(chuàng)傷后，BBB完整性的破壞是血管源性腦水腫產生的直接因素，而血管源性腦水腫可能是細胞毒性腦水腫形成的驅動者［15］。炎性反應的參與亦是腦創(chuàng)傷后細胞毒性腦水腫產生的重要因素之一。一項實驗研究發(fā)現(xiàn)，貓局灶性腦創(chuàng)傷周圍的創(chuàng)傷半暗帶的病理生理改變以細胞毒性水腫為主［16］。另一實驗結果顯示，大鼠腦創(chuàng)傷半暗帶往往是細胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫共存，只是在創(chuàng)傷后不同時期以其中一種類型占優(yōu)勢，即：腦創(chuàng)傷早期，由于BBB破損且存在雙期開放，創(chuàng)傷半暗帶出現(xiàn)以血管源性腦水腫為主的病理改變；之后，隨著缺氧、離子泵功能障礙、BBB受損、氧自由基損害等加重，創(chuàng)傷半暗帶內的腦水腫類型也發(fā)生變化，出現(xiàn)以細胞毒性水腫為主的混合性腦水腫［17］。

1.4 細胞壞死與凋亡

腦創(chuàng)傷低氧致電解質紊亂、興奮性氨基酸異常釋放、線粒體代謝失常和自由基過多積聚，最后誘導神經元和膠質細胞的壞死與凋亡，并使凋亡的程度加重，這與抗凋亡蛋白質（Bcl-2、Bcl-xL）的表達減低、促凋亡蛋白質（Bcl-2、Bcl-xL）的表達升高有關［18-20］。研究表明，腦損傷核心區(qū)主要為細胞壞死，半暗帶區(qū)則多為細胞變性和凋亡，且其損傷程度與創(chuàng)傷后時間成正相關，與距損傷中心的距離成負相關［21］。

2 多模態(tài)磁共振成像序列

多模態(tài)磁共振成像是運用多種磁共振加權模式對受檢部位的形態(tài)和功能進行綜合評價的一種磁共振檢查模式，包括常規(guī)磁共振、彌散加權成像（DWI）、腦灌注成像（PWI）、動脈自旋標記成像（ASL）、磁敏感加權成像（SWI）、磁共振波譜（MRS）及磁共振彌散張量成像（DTI）等。應用多模態(tài)磁共振成像技術判斷缺血半暗帶已得到醫(yī)學界認可，然而沒有一種單獨的序列可以精確區(qū)分核心梗死區(qū)和缺血半暗帶區(qū)，常常是通過聯(lián)合序列來完成［22］。由于創(chuàng)傷半暗帶與缺血半暗帶有類似之處，臨床上也運用多模態(tài)磁共振成像技術診斷創(chuàng)傷半暗帶?，F(xiàn)主要介紹以下幾種非常規(guī)模態(tài)的磁共振成像序列。

2.1 DWI

DWI是現(xiàn)目前唯一可從微觀水平反映活體內水分子擴散運動情況的一種采取回波平面成像序列進行掃描的成像技術。它不僅能對水分子擴散運動進行定性，還可通過選取不同的b值對其定量分析。其中，表觀彌散系數(shù)（ADC）便是量化組織中水分子擴散運動快慢的指標，可在ADC偽彩圖上直接測出ADC值，它能反映創(chuàng)傷半暗帶區(qū)的水腫變化。腦創(chuàng)傷時，DWI能在極短時間內（幾分鐘）檢測出缺血缺氧性腦損傷［23］，其信號和ADC值的變化能反映腦水腫程度、范圍及類型，再結合常規(guī)磁共振序列（T2WI和T2FLAIR），能從時間上和空間上呈現(xiàn)腦創(chuàng)傷變化情況，但不能清楚顯示核心損傷區(qū)界線。

2.2 PWI

PWI經靜脈團注順磁性對比劑，利用動態(tài)增強磁敏感加權和回波平面進行成像［24］，監(jiān)測對比劑經過組織信號變化情況，得到時間-信號強度曲線，并通過分析、運算得到腦血容量、CBF、平均通過時間和達峰時間圖。通過PWI可獲取腦組織血流灌注及微血管分布信息，進而推測出創(chuàng)傷半暗帶與CBF間的關系。除此之外，創(chuàng)傷性腦損傷時，PWI較DWI能更早地發(fā)現(xiàn)腦組織異常區(qū)，且其范圍也大于DWI所顯示的異常區(qū)，兩者之間的不匹配很好地說明創(chuàng)傷半暗帶的存在。然而，此技術具有有創(chuàng)性，并存在發(fā)生造影劑過敏等不良事件的風險。

2.3 ASL

ASL是一種利用血液中水分子作為內源性示蹤劑進行顱腦灌注成像的無創(chuàng)MRI技術，對腦灌注、血液延遲到達敏感，可通過測量其主要生理參數(shù)CBF值定量評估腦灌注［25-26］。不僅如此，ASL與PWI一樣，還可以獲得腦組織微血管的分布情況。近年隨著ASL技術的不斷發(fā)展與突破，圖像采集時間大幅縮短，空間分辨率也極大提高［27］，臨床上常將其用于腦卒中患者（包括急性期、慢性期及恢復期）的檢查，以此了解腦血流情況、缺血半暗帶、梗死區(qū)有無側支循環(huán)的建立及臨床治療效果等。與此同時，ASL在腦創(chuàng)傷中的作用也逐漸受到重視。國外研究表明，與傳統(tǒng)的MRI技術相比，ASL對輕度腦創(chuàng)傷相關大腦改變更為敏感［28］。因此，腦創(chuàng)傷患者采用ASL序列掃描對臨床及早得到患者微血管損傷程度及腦血流量情況十分重要。聯(lián)合MRI其它序列（如DWI、SWI）還可動態(tài)觀察創(chuàng)傷半暗帶演變過程，這有利于臨床治療方案的選擇。

2.4 SWI

SWI依據(jù)體內組織間磁敏感度存在差異及血氧水平依賴效應而形成影像，對順磁性物質如出血后的代謝產物、鈣化、鐵沉積等敏感。SWI在檢測出血灶大小、成分及評估出血性轉化方面比其他磁共振序列更具優(yōu)勢［29-30］，且無需造影劑。與T1WI結合能確定創(chuàng)傷核心區(qū)及出血情況；與T2WI結合可較清晰地展示腦創(chuàng)傷核心區(qū)與半暗帶區(qū)之間的界線，彌補了DWI 的不足之處。但SWI無法明確劃分半暗帶區(qū)與鄰近正常組織。

2.5 MRS

MRS是一種利用核磁共振現(xiàn)象和化學位移作用，動態(tài)顯示人體特定組織內能量與物質代謝變化情況的非侵入性技術。臨床實踐中較多用1H-MRS，它可以定量分析體內組織中的N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）和乳酸（Lac）等代謝物。MRS目前已成為一種評判腦創(chuàng)傷患者損傷程度和/或預后的生物指標［31］。如：NAA變化可預測預后、評估療效，NAA/Cr可能評估損傷嚴重程度，Cr反映腦創(chuàng)傷后腦組織對能量的需求變化，Lac則反映腦組織有無缺氧［32-33］。研究表明［34］，中重度創(chuàng)傷性腦損傷患者，NAA水平是動態(tài)變化的，預后良好者NAA先下降后逐漸恢復，NAA/Cr介于對照組與預后不良組之間，降低預后不良者NAA水平一直處于低值，NAA/Cr也低于預后良好者；Cho能提示損傷早期炎性反應，但無法判斷損傷情況；Lac在腦創(chuàng)傷早期升高。有學者通過聯(lián)合應用DWI、3D-ASL及MRS發(fā)現(xiàn)這能更好地分析評估缺血半暗帶［35］。但由于MRS存在受檢時間長、磁場要求高等缺點［36］，限制了它在腦創(chuàng)傷半暗帶中的充分應用。

2.6 DTI

DTI是在DWI的基礎上發(fā)展形成的、唯一的一種可在活體中根據(jù)水分子擴散方向反映白質纖維束走向、形態(tài)及完整性等的新技術。其主要的參數(shù)有各向異性分數(shù)、ADC、平均擴散率、徑向擴散率和軸向擴散率。DTI對白質纖維的損傷具有高度敏感性，它不僅可以精確檢出腦損傷病灶，還可通過測量各向異性分數(shù)值對腦損傷程度進行定量分析，為預測預后提供客觀依據(jù)［37］。另有研究表明，DTI可間接對創(chuàng)傷性腦水腫進行量化［38］。但是，活體腦組織中水分子的運動是受到約束的，與DTI的成像基礎形成沖突，導致DTI在評估腦組織方面的應用受限［39］。

3 多模態(tài)磁共振成像評估創(chuàng)傷半暗帶

在前期的缺血半暗帶研究中已證實，DWI與PWI的不匹配可界定缺血半暗帶的存在，且通過一種全自動實時算法還能分割半暗區(qū)和梗死核心區(qū)域，PWI/DWI的不匹配被公認為影像學診斷缺血半暗帶的金標準［38,40］。但是，近年隨著磁共振技術的發(fā)展，ASL及SWI的應用，PWI/DWI不匹配界定缺血半暗帶的精準性受到了質疑［41］，認為PWI可能擴大了創(chuàng)傷半暗帶的范圍［42］。研究發(fā)現(xiàn)在急性缺血性腦卒中患者中，與PWI/DWI不匹配這一診斷標準相比，ASL/DWI、SWI/DWI均能準確識別半暗帶，且ASL/DWI還具有高特異性及高敏感度，而SWI/DWI則能提供更多的數(shù)據(jù)［43-44］。在此基礎之上，出現(xiàn)了采用多模態(tài)磁共振技術對創(chuàng)傷半暗帶進行確定的相關研究?，F(xiàn)目前最常用PWI/DWI的不匹配區(qū)域界定為創(chuàng)傷半暗帶，但PWI具有有創(chuàng)性、費用高、造影劑毒副作用等缺點。研究發(fā)現(xiàn)ASL獲得的CBF值與PWI所得的CBF值具有很好的一致性［45］。臨床研究亦顯示，腦創(chuàng)傷患者的ASL/DWI不匹配區(qū)域可認定為“創(chuàng)傷性半暗帶”，但ASL對于較小腦創(chuàng)傷病灶的顯示欠佳，推測可能與信噪比及空間分辨率有關［46］。因此，ASL/DWI不匹配界定創(chuàng)傷半暗帶還需更深入地研究。傳統(tǒng)觀念認為，DWI高信號區(qū)為核心壞死區(qū)，但隨著SWI的出現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)腦卒中時SWI/DWI不匹配，由此認為DWI高信號區(qū)擴大了核心壞死區(qū)，SWI/DWI陽性不匹配區(qū)為缺血半暗帶。有學者通過對大鼠腦創(chuàng)傷動物實驗研究表明，SWI/DWI不匹配區(qū)的病理學改變與創(chuàng)傷性半暗帶相同，且經AQP4-RNAi治療后范圍逐漸縮小，得出SWI/DWI不匹配可界定為創(chuàng)傷性半暗帶［47］。與PWI相比較，SWI可捕獲與之類似的血流動力學信息，但SWI具有更高的空間分辨率和信噪比［29,48-49］。因此，SWI替代PWI診斷創(chuàng)傷半暗帶或可實現(xiàn)。還有臨床資料顯示，腦創(chuàng)傷患者的病灶在ASL圖與SWI圖上存在不匹配現(xiàn)象，及時有效治療后復查，不匹配區(qū)較前減小，推測ASL/SWI不匹配亦為創(chuàng)傷性半暗帶。無論是基礎研究還是臨床研究，均提示多模態(tài)磁共振成像技術可以判斷創(chuàng)傷半暗帶，為臨床選擇治療方案及評估療效提供客觀有效的影像學資料。但對于SWI/DWI、ASL/DWI不匹配能否真正取替PWI/DWI不匹配診斷創(chuàng)傷半暗帶，還有待大量研究深入探討。

上述幾種方法均是從形態(tài)學上評估創(chuàng)傷半暗帶，不能反映創(chuàng)傷半暗帶區(qū)代謝產物的變化情況，而MRS的應用則填補了這一不足。有學者通過對合并有輕、中、重度損傷、急性損傷（6～17 d）和損傷后1年的兒童進行了3D質子MRS檢測，發(fā)現(xiàn)組織內NAA含量在創(chuàng)傷早期便出現(xiàn)下降，并認為這可作為判斷腦組織損傷的一項早期指標［50］。另一項關于嬰兒虐待性頭部外傷的研究亦表明，腦損傷急性期NAA/Cho比值與NAA/Cr比值均下降［51］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在腦創(chuàng)傷損傷區(qū)周圍的水腫帶，NAA峰及Cr峰顯著下降，酸性代謝物增加［52］。Cho及Cr水平的變化還與創(chuàng)傷性腦損傷的進程及預后相關。MRS對關鍵神經代謝物質的高度敏感性，決定了其生物標記物的改變往往比常規(guī)影像學所觀察到的結構與功能的變化更早，也決定了其在腦創(chuàng)傷中的重要價值。目前，DTI在創(chuàng)傷性腦損傷中的應用大多為評估損傷程度和預后，而應用于評估創(chuàng)傷半暗帶的研究未見報道，但隨著DTI技術的進一步成熟，未來有望成為研究創(chuàng)傷半暗帶的一種手段。

4 小結與展望

創(chuàng)傷性腦損傷的高致死率及高致殘率已為社會及患者家庭造成了嚴重的損傷，更為患者及其家屬帶來了巨大的身心傷害。如何降低創(chuàng)傷性腦損傷的致死率和致殘率是當今社會的一大難題，也是醫(yī)學界研究的一大課題。早期診斷創(chuàng)傷半暗帶對臨床改善創(chuàng)傷性腦損傷患者預后、降低致死率及致殘率具有重要意義。多模態(tài)磁共振成像技術是一種非常有發(fā)展前景的技術，模態(tài)與模態(tài)之間相互補充、相互支持。聯(lián)合應用多種模態(tài)的磁共振成像序列，不但能從形態(tài)學及分子生物學兩方面實現(xiàn)早期評估創(chuàng)傷半暗帶，還可預測患者臨床結局和評價臨床療效。在診斷創(chuàng)傷半暗帶方面，相較于單一采用一種功能磁共振序列，多種功能磁共振序列的組合更具有臨床價值。但哪些序列的組合才可更快速、更精準、更敏感、更優(yōu)化地評估創(chuàng)傷半暗帶，目前尚無統(tǒng)一定論，這是未來研究的一個方向。