化工原料藥的生產風險管理策略

＊陳 明

（啟東東岳藥業(yè)有限公司 江蘇 226200）

引言

當前我國已經發(fā)展成為國際上最大的原料藥產品出口國，我國不僅有著很強的研發(fā)生產能力，還具備了為世界其他國家提供安全可靠原料藥產品的能力?，F(xiàn)階段，我國的原料藥生產還存在很多問題，如附加值低等。因此，要對化工原料藥的生產風險進行管理。同時，從醫(yī)藥領域的角度來講，藥品的質量直接受到化工原料藥質量的影響[1]。根據(jù)對醫(yī)藥產業(yè)鏈的了解可知，化工原料藥的質量有著關鍵性作用。而化工原料藥的質量和下游的各個產品都有著密切的關系，在實際的化工原料藥生產過程中既要環(huán)保安全，也要盡可能降低生產風險。要想使化工原料藥的生產安全和生產的質量得到保障，就必須對化工原料藥的生產風險做好相應的管理工作。

1.化工原料藥的風險

藥品質量是企業(yè)的核心競爭力，原料藥企業(yè)生產中要加強質量風險管理。風險管理萌芽于美國，經過多年發(fā)展轉變?yōu)楝F(xiàn)代風險管理階段，質量風險管理進入各國藥品生產管理規(guī)范。目前國內大部分原料藥生產企業(yè)將質量風險管理應用于生產管理中，化工原料藥生產管理面臨多方面風險，主要包括原料質量、政策成本與EHS等方面。需要全面分析化工原料藥生產管理面臨的風險，研究加強安全管理的有效對策。

(1)原料方面的風險

從化工原料藥原料方面的風險上來看，主要包括化工原料藥所使用的原料價格風險、供應保障風險和質量風險等。由于化工原料藥使用的原料以化學中間體和有機試劑為主，大多數(shù)情況下這些原料的采購可以通過市場獲取，有著比較穩(wěn)定的來源。但是有很少一部分化工原料藥生產過程中可能被污染，會帶來大量的風險，因此必須要對其做好安全監(jiān)管工作，這樣才能保證原料的供應穩(wěn)定，從而使整個的化工原料藥生產不受影響[2]。與此同時，化工原料藥使用的原料供應不足，可能造成原料價格上漲，進而導致生產成本增加。

(2)EHS方面的風險

EHS風險是指環(huán)境（Environment）、健康（Health）、安全（Security）的縮寫，產生EHS風險的原因和很多有毒性原料以及高難度的后續(xù)治理密切相關，主要表現(xiàn)在以下三個方面：其一是安全環(huán)保方案缺乏足夠的科學性和完善性。當下，由于受到生產設備和設施等因素的影響，安全環(huán)保的生產要求無法切實得到滿足。在出現(xiàn)的問題得不到切實解決的情況下，就會導致不能及時進行環(huán)保評估，這樣就會造成企業(yè)被關停的局面。其二是相應的生產人員對于安全知識和技能的掌握程度不夠深入[3]。在實際進行化工原料藥生產時，對于一些需要嚴格操作的流程未貫徹執(zhí)行，沒有按照安全生產要求進行，以至于出現(xiàn)了安全事故。其三是缺乏對相關工作人員的健康防護措施。一些化工原料藥的生產工作人員直接且長時間和帶有毒性的原料進行接觸，如果未佩戴相應的勞動防護用品，就會對身體產生了不可逆的損傷。

(3)質量方面的風險

在化工原料藥生產的過程中，質量問題需要受到高度關注，因為其質量對下游制劑的產品質量有著直接性的影響?；谶@種狀況，必須要保證把化工原料藥中存在的雜質控制在可以接受的范圍內，并且不會與化工原料藥的藥典標準要求相違背?；ぴ纤幍馁|量受到很多因素的影響，其中包括相關工作人員的熟練程度、原材料的質量等[4]。如果這些環(huán)節(jié)不能得到有效的控制，那么化工原料藥產品的質量就不能得到切實的保證，進而還會對后續(xù)的生產流程等產生影響。

(4)政策方面的風險

我國為促進醫(yī)藥行業(yè)的健康和穩(wěn)定發(fā)展，使藥品生產的質量得到切實的保障，先后頒布了很多相關的行業(yè)政策。在這些政策當中，包含了對舊法的一系列調整內容，如《中華人民共和國藥品管理法》等。這些政策的頒布涉及到了化工原料藥的生產和注冊等各個環(huán)節(jié)的內容，造成了很多影響，對相關企業(yè)的發(fā)展帶來了一定的風險。

(5)成本方面的風險

面對現(xiàn)階段不斷增加的能源、勞動力、原材料和物流等方面的成本，化工原料藥品的生產企業(yè)成本也在不斷增加。對于化工原料藥來講，不僅要求環(huán)保，還要求安全生產。如果安全環(huán)保的方案不具備足夠的科學性和合理性，那么安全和環(huán)保的要求設置也會出現(xiàn)不相符的情況[5]?；谶@種狀況，化工原料藥的生產必須要嚴格遵循國家相關的法律法規(guī)，積極做好相應的整改工作，在這個過程中使企業(yè)的成本投入增加，進而帶來成本上升的風險。

藥品不同于普通商品，禁止不合格品出現(xiàn)于銷售渠道，藥品質量管理體系目的就是避免不合格品出現(xiàn)。藥品質量管理體系引入風險管理目的是針對產品上市風險、流通安全等相關風險。藥品質量控制引入風險管理目的是控制消滅風險，合格的藥品要具有預防治療作用，不同藥品決定面對不同的風險，藥品主要承受天然與人為風險，天然風險是藥品不良反應，人為風險是人為因素引起藥品風險，包括不合理用藥與認知局限。要求藥品質量均一，要保證藥品帶來效益比承受風險大。

2.化工原料藥生產風險管理分析

近年來，國內外藥品監(jiān)管機構出臺的法規(guī)指南都強調風險評估等理念，歐美發(fā)達國家制藥企業(yè)大部分使用風險管理，我國GMP引入基于風險評估的質量管理概念，藥企大多數(shù)通過中國GMP認證，但質量風險管理處于起步階段。公眾對藥品質量提出更高的要求，大多數(shù)藥品質量問題在生產環(huán)節(jié)出現(xiàn)偏差，制藥企業(yè)實施質量風險管理非常必要。

藥品質量風險管理是對生產中可能出現(xiàn)的質量風險進行綜合管理，通過實施藥品質量風險管理，主動識別監(jiān)控生產中可能影響藥品質量的風險。質量風險管理是對藥品質量風險評估控制的系統(tǒng)程序，質量風險管理處于質量管理體系的統(tǒng)領地位，企業(yè)必須進行生產質量偏差分析，為控制各環(huán)節(jié)發(fā)生風險，要主動發(fā)現(xiàn)影響藥品質量的不安定因素，質量風險管理是判斷企業(yè)實現(xiàn)現(xiàn)代化管理的要素，制藥企業(yè)必須嚴格實施質量風險管理。規(guī)范市場要求使得企業(yè)樹立良好品牌形象，為滿足規(guī)范市場的要求，必須進行生產質量風險管理。工業(yè)風險分析方法包括流程圖、魚骨圖等基礎分析法，失效模式分析法包括預先危險分析、危險可操作性研究法等。FMEA是預防型質量管理方法，可以根據(jù)分析對象確定使用類型。原料藥產品FMEA基于生產計劃開展，按照工藝方法生產中的不足實施解讀。針對失效進行FTA分析采取針對性措施。

藥品是防治疾病調節(jié)人體生理機能的物質，使用藥品目的是消除疾患保護健康，隨著社會的進步，藥品質量理念發(fā)展形成質量源于設計理念。隨著藥品質量理念的更新，質量風險管理理念應用于藥品行業(yè)。目前風險管理理論應用于各行業(yè)，美國FDA發(fā)布cGMP提出將風險管理應用于藥品行業(yè)理念，風險是危害發(fā)生的可能性，風險管理是綜合風險因素通過評估制定防控方案降低風險過程。藥品質量風險管理是對藥品質量風險評估控制系統(tǒng)程序。近年來我國制造業(yè)迅速發(fā)展，藥品質量管理方法等方面發(fā)展緩慢，藥品生產中實施GMP，研發(fā)中執(zhí)行GLP，由于部分企業(yè)質量風險意識不強，導致藥害事件時有發(fā)生，研究加強藥品生產質量風險管理意義重大。20世紀90年代美國監(jiān)管局對藥品風險管理進行討論，21世紀初歐美當局提出系列風險管理指導文件。美國國會通過《食品藥品修正法案》提高對上市后藥品的監(jiān)管力度，是目前風險管理在藥品質量管理體系中詳盡的應用。

21世紀初我國部分專家開展對先進國家藥品風評管理文件研究，國家藥品不良反應監(jiān)測中心組織召開藥物警戒研討會，開展高風險品種管理系列研討會，借鑒美國FDA在《食品藥品修正法案》中藥品賞識風險管理規(guī)定。藥監(jiān)局發(fā)布《新藥特殊審批管理規(guī)定》，這是我國在制度層面引入風險管理思維的嘗試。關于藥品質量管理體系風險管理應用制度層面不斷升級，《藥品生產質量管理規(guī)范》規(guī)定質量管理體系對風險管理的引入，要求風險管理貫穿于質量管理體系。我國對風險管理質量體系引入處于引導階段，要求藥品質量管理體系實踐中找到風險管理應用的合適途徑。

3.化工原料藥的生產風險管理策略

近年來醫(yī)藥產業(yè)蓬勃發(fā)展，保障人們防治疾病的需要。眾多因素對藥品生產產生影響，國內發(fā)生多起影響廣泛的藥品不良事件，將藥品質量安全問題推導輿論頂峰。國內外藥品監(jiān)督管理部門制定嚴苛的質量標準，通常原料藥企業(yè)產品內控標準要求高，做好藥品生產質量風險管理是原料藥生產企業(yè)面臨的重要課題。要針對化工原料藥生產管理風險，通過強化對物料管理，推動化工原料藥質量均一，積極應對政策風險等措施保障藥品質量安全。

(1)強化對物料的管理

在對物料的管理進行強化時，需要格外注重兩個方面的內容，即對物料的采購和儲存與發(fā)放進行很好的把控。從把控物料采購關的方面來講，在實施化工原料藥生產風險管理策略時，首先要做的就是把控好對物料的管理關。從采購落實到使用這一系列環(huán)節(jié)當中，對其中可能存在的安全隱患和風險因素進行及時的檢查，盡可能做到第一時間進行處理。針對和化工原料藥相關的物料，確保其和相關的質量標準符合，如中間體、催化劑等。針對質量標準的變更，結合國家指導原則進行嚴格的驗證，并且要有充分的理由，進而將數(shù)據(jù)的真實性和完整性得到保證。對于檢驗方法的選擇，要對供應商的現(xiàn)場審計工作進行強化，對供應商資質和檔案等進行詳細的收集，并且在資質發(fā)生變化的同時，做到及時的更新和補充，保證簽訂的質量保證協(xié)議書內容是合法且有效的，這樣才能夠使后續(xù)工作的開展更加順利；從把控儲存與發(fā)放管理關的角度來講，由于各項物料入庫存放的時候，必須經過嚴格的檢驗，因此要選擇科學合理的管控措施，盡可能規(guī)避污染或者交叉污染的現(xiàn)象[6]。如CAPI物料在進行儲存時，必須要結合其性質和特點，以此來制定相應的儲存制度。

(2)將EHS的風險控制在可接受的范圍內

化工原料藥的生產不可能完全避免安全和環(huán)保風險的發(fā)生，一旦出現(xiàn)了生產操作和生產原料等方面的問題，相應的生產人員就有可能受到不同程度的職業(yè)危害。要想使EHS的風險得到降低，采取全面的EHS管理就是十分必要的，細化分析EHS的各項危害因素，結合國家的相關要求，嚴格制定相應的EHS事故防范預案，并且為其配備相應的應急防護措施。與此同時，還要對化工原料藥生產環(huán)節(jié)進行全面的監(jiān)控，及時掌握設備的運行情況，及時處理生產產生的廢水、廢氣和廢渣等。對于污染嚴重的化工原料生產環(huán)節(jié)，必須要在國家相關政策許可的范圍內，對加工的方式進行合理的轉移，進而達到降低EHS風險的目的?；ぴ纤幧a的企業(yè)還要注重定期整改，盡可能提升生產的實際水平，使危險操作的數(shù)量大大降低。

(3)推動化工原料藥的質量達到均一

對于化工原料藥的生產要求來講，均一性作為一項特殊的要求。在化工原料藥生產和后續(xù)給藥途徑等階段，對其質量的要求存在很大的差異。根據(jù)對現(xiàn)階段化工原料藥工序風險管理的了解可知，要想解決化工原料藥生產的質量問題，應當盡可能選擇符合要求的控制方法或者措施，科學合理的評估控制效能，將執(zhí)行環(huán)節(jié)的質量問題得以避免。同時，還要選擇適當?shù)娘L險管理工具，如故障樹分析法等，結合具體的生產環(huán)節(jié)，將化工原料藥的風險點確定下來，找到平衡點和其進行對照，進而確定風險的可接受性[7]。

(4)積極應對政策風險

由于政策風險很有可能對化工原料藥相關的企業(yè)產生不利的影響，為此化工原料藥相關的企業(yè)應當將相關的法律法規(guī)或者政策信息掌握好，詳細的研究各項相關條款，保證執(zhí)行的精細化和理解的精準性。和藥品監(jiān)管部門進行及時的溝通和交流也是十分必要的，針對未獲得成功批準的化工原料藥品，應當尋求相應的替代方式，如選擇替代品等，盡可能降低化工原料藥相關的企業(yè)的損失[8]。

(5)做好成本控制

為了應對化工原料藥的成本風險，需要將市場因素和方法應用其中，結合相關的經驗，科學合理的評估供應商的合規(guī)能力和守約情況，采取分期采購的方式，用數(shù)量優(yōu)勢帶動合同價格優(yōu)勢。在進行供應商的甄選和管理程序的強化時，必須要保證供應商之間形成良性競爭的局面。

4.結論

原料藥市場為得到高質量合格產品，生產過程質量風險管理非常重要。缺陷產品出現(xiàn)并流入市場會對企業(yè)帶來巨大財產損失，對客戶生命造成傷害，因此提高藥品生產質量具有重大意義。隨著科學的進步，人們接受藥品治療同時承擔質量風險，藥品生產企業(yè)實施GMP中不斷引入質量管理模式才能生產高質量產品?？偠灾ㄟ^對化工原料藥的質量風險管理策略進行探究，了解必須要采取相應的管理方法，如強化對物料的管理、將EHS的風險控制在可接受的范圍內、推動化工原料藥的質量達到均一、積極應對政策風險和做好成本控制等，從而推動其適應國內外醫(yī)藥市場環(huán)境的變化。