表皮生長因子受體突變晚期非小細胞肺癌患者的抑郁情況及診療進展

陳文俊，胡雪陽，姚森邦，程懷東#

1安徽省胸科醫(yī)院腫瘤科，合肥 23000

2安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，合肥 23000

3安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科，合肥 23000

惡性腫瘤已成為嚴重威脅人類生命健康的主要疾病，受到全球衛(wèi)生健康部門的重視，2020年癌癥統(tǒng)計報告顯示，肺癌發(fā)病率低于乳腺癌，居全球惡性腫瘤第二位[1]。肺癌早期無明顯癥狀，確診時多已處于中晚期，無法進行手術(shù)治療，需根據(jù)患者的具體情況選擇對應(yīng)的治療方法，包括放療、化療、靶向治療等。目前臨床多關(guān)注肺癌治療療效的評估，忽視了情緒對晚期患者治療效果的影響。本文對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變晚期非小細胞肺癌患者的抑郁情況及診療進展進行綜述。

1 EGFR 突變晚期肺癌患者的治療及抑郁情況

1.1 EGFR突變晚期肺癌患者的治療策略

隨著基因檢測和分子檢測的發(fā)展，晚期肺癌患者的治療選擇逐漸增多。既往臨床并未對晚期非小細胞肺癌患者的EGFR狀態(tài)進行檢測，一線治療首選以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案治療，患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）較短，疾病進展較快[2]。隨著越來越多的非小細胞肺癌患者接受了EGFR檢測，發(fā)現(xiàn)超過30%的非小細胞肺癌存在EGFR突變[3]。EGFR基因突變已經(jīng)成為一種重要的肺癌治療靶點。隨著酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）逐漸應(yīng)用于臨床，一項隨機、開放Ⅲ期WJTOG3405試驗結(jié)果顯示，接受吉非替尼治療的EGFR突變非小細胞肺癌患者的中位PFS為9.2個月，明顯長于順鉑聯(lián)合多西他賽治療患者的6.3個月[4]。OPTIMAL試驗結(jié)果顯示，與單純化療相比，厄洛替尼一線治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者的生存獲益更大，厄洛替尼可作為EGFR突變患者的一線標準治療[5]。一項Ⅲ期隨機、開放IPASS試驗結(jié)果顯示，吉非替尼治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者的中位PFS為10.8個月，明顯長于卡鉑聯(lián)合紫杉醇患者的5.4個月[6]。一項Ⅲ期隨機、開放ENSURE試驗結(jié)果顯示，EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者一線接受厄洛替尼治療的中位PFS為11.0個月，明顯長于吉西他濱聯(lián)合順鉑治療患者的5.5個月[7]。Noronha等[8]研究顯示，與吉非替尼單藥相比，吉非替尼聯(lián)合化療可明顯延長EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者的PFS和總生存期（overall survival，OS）。2021年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦，EGFR突變患者的一線治療推薦奧西替尼、厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、達克替尼等靶向藥物[9]。

1.2 EGFR 突變晚期肺癌患者的抑郁情況

肺癌抑郁的總發(fā)病率為43.4%，高于其他惡性腫瘤，肺癌患者抑郁發(fā)病率也高于其他腫瘤患者?；颊呖杀憩F(xiàn)為情緒低落、身體機能下降、社交和家庭互動減少、情感冷漠和缺失，也可表現(xiàn)為心理、社會、生物學特性上的情感支持缺失[10]。一項對晚期肺癌患者的調(diào)查顯示，抑郁影響了患者的生活質(zhì)量和治療效果，沒有情緒障礙患者的治療效果更好。嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲不振、腹瀉、經(jīng)濟困難、咳嗽、吞咽困難和胸痛對沒有抑郁的晚期肺癌患者的影響較小[11]。靶向藥物治療EGFR突變晚期肺癌時，這些小分子抑制劑可損傷甲狀腺，也可以穿過血腦屏障治療腦損傷。靶向藥物治療可能會引起或加重患者的抑郁程度，但與化療相比，靶向藥物導致抑郁程度更輕微[12]。

2 EGFR 突變晚期患者的抑郁評估方法

隨著肺癌治療手段的多樣化，晚期肺癌患者的OS和PFS也得到了明顯延長。越來越多的臨床醫(yī)師開始關(guān)注肺癌患者的情緒狀態(tài)，目前臨床常用于評估晚期肺癌患者情緒狀態(tài)的方法包括醫(yī)院焦慮和抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）[12]、抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）[13]、結(jié)構(gòu)性連接彌散張量成像研究[14]。

2.1 HADS

HADS量表可評估患者的焦慮和抑郁嚴重程度，并已在肺癌患者中得到驗證[15-16]。HADS量表包括14個條目，用于評估患者的焦慮和抑郁狀況[15]。與多數(shù)癥狀評分量表不同，由于疾病對睡眠、食欲障礙和疲勞等癥狀存在潛在的混雜影響，身體癥狀被排除在HADS外。HADS量表分為焦慮分量表（HADS-A）和抑郁分量表（HADS-D），各條目評分均為0～3分，HADS-A和HADS-D的總分為0～21分。在HADS-A和HADS-D分量表中，8分為臨界值，最常用來識別臨床焦慮癥和抑郁癥，其平均靈敏度和特異度均為0.8[15,17]。

2.2 SDS

SDS由20個條目組成，每個條目單獨計1～4分，原始計分為20～80分。標準分為原始分乘以1.25，因此，標準總分為25～100分。SDS評分25～49分為無抑郁，50～59分為輕度抑郁，60～69分為中度抑郁，70～100分為重度抑郁[13]。

2.3 結(jié)構(gòu)性連接彌散張量成像研究

結(jié)構(gòu)性連接彌散張量成像研究使用3.0T MRI掃描儀進行掃描，T1加權(quán)圖像：重復時間（repetition time，TR）為9 ms，回波時間（echo time，TE）為2.48 ms，層厚1 mm，進行圖像后處理。還可使用彌散工具對白質(zhì)進行血管造影，采用連續(xù)跟蹤光纖分配算法進行流線傳播。此外，通過自動解剖標記模板（automated anatomical labeling，AAL）可將全腦分成90個皮層和皮層下區(qū)域[18]，這些區(qū)域被定義為大腦網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點[14]，區(qū)域之間的解剖連接構(gòu)成了圖的邊緣，運用圖論分析法檢驗?zāi)X網(wǎng)絡(luò)的性質(zhì)，評價指標包括小世界度、聚類系數(shù)和最短路徑長度。上述技術(shù)研究可以反映腦網(wǎng)絡(luò)的拓撲結(jié)構(gòu)特征，反映出某些與情緒相關(guān)的功能區(qū)域的變化，從而間接評估患者的抑郁程度[19-20]。

3 EGFR 突變晚期肺癌患者抑郁的影響因素

3.1 EGFR 突變對抑郁的影響

在非小細胞肺癌中發(fā)現(xiàn)的第1個靶向突變就是EGFR突變[21]。EGFR突變非小細胞肺癌患者對EGFR-TKI反應(yīng)良好，如奧西替尼、吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等，比化療和無EGFR突變患者的預后更好[22]。EGFR突變Ⅳ期非小細胞肺癌患者的抑郁情況少于無EGFR突變患者，即使在基因分型結(jié)果已知之前就測量了抑郁。Jacobs等[23]的研究顯示，EGFR突變患者的患者健康問卷抑郁量表（patient health questionnaire-9，PHQ-9）評分低于無EGFR突變患者。不同EGFR基因型患者分泌的轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）是有差異的。其中TGF-α是EGFR的配體，在乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌等多種腫瘤中均可檢測到，能刺激EGFR基因表達上調(diào)，促進腫瘤細胞的生長和增殖。TGF-α還可以與下丘腦視交叉上核中的EGFR受體結(jié)合，破壞晝夜節(jié)律。動物模型實驗結(jié)果顯示，給予外源性TGF-α會破壞下丘腦的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)中樞，從而引起類似的抑郁行為[24]。表明EGFR突變與抑郁相關(guān)，但較無EGFR突變患者的抑郁程度更低，不會引起嚴重的抑郁。

3.2 炎癥因子對EGFR 突變晚期肺癌患者抑郁的影響

抑郁在非小細胞肺癌患者中非常普遍，McFarland等[25]的研究通過檢測C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，可以反映EGFR突變非小細胞肺癌患者的抑郁情況。CRP是肝臟對多種促炎細胞因子，特別是白細胞介素（interleukin，IL）-6產(chǎn)生的一種急性期反應(yīng)產(chǎn)物和生物標志物。在健康者和慢性疾病患者中，CRP與抑郁和其他心理困擾有關(guān)[26]。與其他抑郁標志物相比，CRP與促炎細胞因子、TNF-α、IL-6和IL-1β的關(guān)系更為密切[27]，其水平升高也與抑郁癥的嚴重程度相關(guān)。值得注意的是，外周血CRP與腦脊液CRP呈正相關(guān)，而腦脊液中的CRP可反映抑郁癥患者的炎癥反應(yīng)情況[28]。CRP水平升高與轉(zhuǎn)移性肺癌患者的抑郁情況有關(guān)，可作為肺癌患者炎癥性抑郁的生物標志物，并有助于預測炎癥或其下游大腦介質(zhì)對治療的反應(yīng)[29]。對于EGFR突變的非小細胞肺癌患者來講，CRP可作為中介影響EGFR突變患者的抑郁情緒，EGFR突變狀態(tài)與抑郁間的關(guān)系部分是由炎癥反應(yīng)標志物CRP介導的[25]。

4 TKI 影響抑郁的機制

4.1 TKI治療后可能引起抑郁

TKI治療后常見的不良反應(yīng)包括肝毒性、甲溝炎、腹瀉、口腔炎、黏膜炎及皮膚不良事件[30]，但關(guān)于其對心理不良反應(yīng)方面的報道較少見。部分接受EGFR-TKI治療的非小細胞肺癌患者出現(xiàn)了心理障礙，且患者并無腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移、無相關(guān)精神疾病病史，表明TKI可能引起相關(guān)心理障礙，通常表現(xiàn)為抑郁[31]。TKI與許多信號蛋白結(jié)合，可激活多種信號通路，主要包括大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）/迅速加速纖維肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路、磷脂 酰 肌 醇 -3-激 酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路、JAK/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）通路。這些通路可刺激細胞有絲分裂，促進細胞增殖并抑制細胞凋亡，在細胞生長中至關(guān)重要[32]。EGFR信號通路還可影響多種與皮質(zhì)發(fā)生有關(guān)的細胞事件，包括神經(jīng)細胞存活、增殖、分化和遷移[33]。EGFR-TKI可能在阻斷EGFR通路的過程中影響神經(jīng)細胞活動，從而引起接受EGFR-TKI治療的患者出現(xiàn)抑郁，但仍需要進一步的研究證實，因此，TKI對情緒的影響尚需要進一步研究闡述。

4.2 TKI 通過延長生存期間接促進抑郁

TKI可以特異性結(jié)合致癌部位誘導腫瘤細胞特異性死亡。靶向藥物的抗腫瘤效果優(yōu)于化療，且不良反應(yīng)更少，臨床應(yīng)用價值更高。TKI是作用于腫瘤細胞信號轉(zhuǎn)導通路的小分子物質(zhì)，通過阻斷信號轉(zhuǎn)導來抑制腫瘤細胞的生長[34]。2004年，ISEL研究共納入1692例晚期非小細胞肺癌患者的初步結(jié)果顯示，吉非替尼延長了患者的PFS[35]。此后，中國、日本、新加坡等國家進行的Ⅲ期IPASSI研究結(jié)果顯示，靶向藥物治療肺癌患者的PFS、客觀緩解率均明顯高于化療藥物[36-37]。第二代EGFR-TKI藥物——阿法替尼、第三代EGFR-TKI藥物——奧西替尼治療肺癌的療效均優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物，特別是第三代EGFR-TKI藥物的生存獲益更明顯，PFS明顯更長、客觀緩解率達71%[34]。因此，對于EGFR突變的非小細胞肺癌患者接受EGFR-TKI藥物治療，具有較長的生存期、較少的不良反應(yīng)和較好的可耐受性，生活質(zhì)量得到明顯提高。同時，EGFR-TKI藥物可減輕EGFR突變患者對死亡的恐懼，抑郁發(fā)生率也隨之降低，因此，對于EGFR突變且能耐受TKI治療的患者，由于治療效果的優(yōu)勢間接影響了抑郁的產(chǎn)生。

5 不同EGFR 突變患者的抑郁情況

EGFR經(jīng)典的突變類型為19del和L858R點突變，并被明確定義為EGFR-TKI良好臨床反應(yīng)的強大預測因子。EGFR低頻突變包括點突變、缺失、插入，并重復發(fā)生在非小細胞肺癌EGFR基因外顯子的18～25，與對EGFR的反應(yīng)較差有關(guān)。目前，臨床對這些罕見的低頻突變的研究較少，靶向藥物治療多處于臨床試驗階段[38]。肺癌的發(fā)病率較高，每年約3萬例確診患者中，EGFR罕見突變約占EGFR突變的15%，因此抑郁相關(guān)因素較少有文獻報道[39]。國內(nèi)外文獻主要關(guān)注EGFR野生型和突變型患者抑郁情緒的差異或常見EGFR突變對情緒的影響。Pirl等[40]的研究表明，與EGFR野生型相比，EGFR突變型與生存率顯著相關(guān)，對抑郁的影響較弱。在轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌中，抑郁與較差的生存率相關(guān)，這種關(guān)系可能通過EGFR基因突變解釋。國內(nèi)的一項僅針對19del和L858R點突變患者給予厄洛替尼一線治療，結(jié)果顯示，上述兩種常見突變患者表現(xiàn)出較良好的情緒和生活質(zhì)量[41]。這可能預示上述兩種常見突變具有較低的抑郁發(fā)生率。但對于EGFR各突變類型與抑郁間的關(guān)系，沒有相關(guān)文獻進一步細化闡述。因此，未來可以評估不同EGFR突變類型與抑郁的關(guān)系，及對生存期和治療療效的影響，特別是對罕見突變患者的治療和抑郁的評估，從而實現(xiàn)真正的個體化綜合治療。

6 EGFR 突變晚期肺癌患者抑郁的治療

目前，臨床對EGFR突變晚期肺癌患者的治療效果較好，生存期較長，更應(yīng)該關(guān)注這類患者的心理變化，特別是抑郁情況，臨床醫(yī)師應(yīng)該關(guān)注抑郁的干預及治療方法，可以依據(jù)社會支持、專注于積極的想法、避免痛苦的刺激、學會接受自己正確面對疾病等方面來制訂。診斷后及時的支持性干預、腫瘤的治療教育、身體苦惱訓練中的自我管理技能、持續(xù)的心理咨詢可能對EGFR突變晚期肺癌患者有幫助[42-43]。建議臨床醫(yī)師持續(xù)監(jiān)測和管理那些影響患者行動能力、功能和身體形象的癥狀。早期給予溝通困難的患者針對性的溝通技能培訓，有助于預防抑郁。臨床護理方面提倡支持護理干預，可根據(jù)抑郁癥狀的主要原因制訂個性化的支持護理干預措施。心理治療與心理教育相結(jié)合可以對肺癌引起的身體痛苦和心理創(chuàng)傷等抑郁癥狀的原因進行干預。呼吸功能受損的肺癌患者的抑郁癥狀可以通過呼吸運動訓練有效改善[44]。因此，對于EGFR突變晚期的肺癌患者，需要臨床醫(yī)師、護理團隊、社會多方面的治療和干預，避免出現(xiàn)抑郁或減輕抑郁癥狀。

7 小結(jié)與展望

隨著肺癌發(fā)病率的不斷升高、基因檢測的普及，針對EGFR突變患者的規(guī)范化治療延長了晚期肺癌患者的生存期，越來越多的臨床醫(yī)師開始關(guān)注患者的心理變化。抑郁直接影響了患者的生存質(zhì)量，間接影響生存期，因此，及時發(fā)現(xiàn)，給予相應(yīng)的治療及干預措施，可為此類患者帶來生存獲益。