淋病治療新進(jìn)展

程婉秋 李樹錦 邵小華 彭 靜 朱曉艷

淋病是由淋病奈瑟菌(neisseria gonorrhoeae ，NG)引起的，在世界范圍內(nèi)廣泛流行的性傳播疾病[1]。隨著人員流動(dòng)的急劇增加，人們觀念和行為的變化，每年全球新發(fā)感染患者達(dá)1.06億，嚴(yán)重影響人類的公共衛(wèi)生安全[2]。隨著NG感染的流行和抗生素的廣泛使用，NG 的耐藥現(xiàn)象逐年增加，NG的治療面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[3]。近年來，美國、歐洲和加拿大的衛(wèi)生機(jī)構(gòu)已將耐藥的NG視為一種新興的威脅。2017年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)強(qiáng)調(diào)了現(xiàn)有的NG治療方法的不足，新型抗生素的研發(fā)成為了淋病研究的重中之重[4]。目前，各國研究人員均在尋找有效的抗菌療法，如疫苗研發(fā)、聯(lián)合療法、替代藥物、新藥研發(fā)等。本綜述主要討論我國淋病治療的最新研究進(jìn)展及目前處于開發(fā)后期的新型抗生素和疫苗等。旨在為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 NG抗生素耐藥現(xiàn)狀

淋病早期治療以青霉素和四環(huán)素為主，20世紀(jì)80年代末，鑒于高度耐受青霉素和四環(huán)素NG的廣泛傳播，臨床已不再推薦使用青霉素、四環(huán)素用于淋病的治療[5]。隨后，WTO推薦以環(huán)丙沙星為代表的氟喹諾酮類藥物等作為淋病治療的首選藥物[6]，但由于NG染色體 GyrA 和 ParC 基因突變，DNA 旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ氨基酸改變，導(dǎo)致NG對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥現(xiàn)象越來越廣泛，2007年，中國疾病預(yù)防控制中心提出不再使用該類藥物治療淋病[7]。

1981年，大觀霉素曾是治療淋病的一線藥物之一，隨后發(fā)現(xiàn)由于16S rRNA基因核苷酸多態(tài)性，臨床上出現(xiàn)了耐大觀霉素的NG[8]。隨著高水平阿奇霉素耐藥的案例報(bào)道，阿奇霉素不再作為單一療法使用[9]。但在過去二十年中，一半以上的NG感染仍堅(jiān)持使用大觀霉素治療，大觀霉素依然保留了對(duì)大多數(shù)NG的殺菌活性[10]。

頭孢曲松是大多數(shù)國家治療淋病的一線藥物，但近幾年來，許多國家和地區(qū)報(bào)道NG對(duì)其敏感性降低，甚至出現(xiàn)高度耐藥的菌株[11]。2011年，日本發(fā)現(xiàn)了第一株對(duì)頭孢曲松高度耐藥的NG H041型。Ohnishi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，H041型NG擁有特殊的鑲嵌基因 penA ，并有mtrR、penB、ponA基因位點(diǎn)的突變，使得NG對(duì)頭孢曲松高度耐藥。2012 年，對(duì)頭孢曲松高度耐藥NG F89型在法國、西班牙先后被報(bào)導(dǎo)。 F89型NG 對(duì)頭孢曲松高度耐藥的原因除了有鑲嵌型 penA 外，鑲嵌 penA編碼的 PBP2 蛋白中還存在氨基酸置換，且mtrR、penB、ponA、pilQⅦ等基因也發(fā)生了突變。頭孢曲松高度耐藥H041型NG和F89型NG的發(fā)現(xiàn) ，使得治療淋病新藥物的研制迫在眉睫[13]。

厄他培南是一種相對(duì)較新的碳青霉烯類抗生素，主要用于治療腸桿菌科細(xì)菌引起的感染。最近的一項(xiàng)體外研究[14]顯示，厄他培南對(duì)H041型和F89型淋球菌等頭孢曲松耐藥菌株，具有一定的殺菌活性，表明厄他培南可能是淋病的有效治療選擇。然而，Quaye 等[15]認(rèn)為厄他培南不適合作為淋病一線治療的替代品。因此，臨床上厄他培南用于淋病治療效果須進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 NG聯(lián)合治療方案

為減少頭孢曲松耐藥菌株的進(jìn)一步出現(xiàn)，各國陸續(xù)推薦使用抗生素聯(lián)合治療的方法治療淋病[16]。但Hauser等[17]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，頭孢曲松和阿奇霉素的組合殺菌效果較單獨(dú)使用頭孢曲松差。因此，需要進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證聯(lián)合治療的臨床療效是否高于單藥治療。

美國一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估阿奇霉素與慶大霉素或阿奇霉素與吉米沙星聯(lián)合治療的效果與安全性，結(jié)果顯示阿奇霉素聯(lián)合慶大霉素治療生殖道淋病的有效率為100%，阿奇霉素聯(lián)合吉米沙星治療有效率為99.5%，且對(duì)10例咽部淋球菌感染和1例直腸淋球菌感染亦有明顯的療效，但是阿奇霉素與吉米沙星能否作為新的聯(lián)合治療替代方案需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證[18]。

Clifton等[19]對(duì)臨床常用的幾種聯(lián)合用藥進(jìn)行了體外殺菌實(shí)驗(yàn)，其中包括阿奇霉素聯(lián)合頭孢克肟，阿奇霉素聯(lián)合頭孢曲松、阿奇霉素聯(lián)合慶大霉素及阿奇霉素聯(lián)合壯觀霉素。結(jié)果顯示阿奇霉聯(lián)合頭孢克肟、阿奇霉素聯(lián)合頭孢曲松素具有較高的體外殺菌活性，而阿奇霉素聯(lián)合慶大霉素及阿奇霉素聯(lián)合壯觀霉素的體外殺菌活性不理想。因此，阿奇霉素聯(lián)合頭孢克肟或頭孢曲松素治療淋病，具有較高的殺菌效果，可降低頭孢曲松、頭孢克肟耐藥菌株的出現(xiàn)。

3 新型抗菌藥物

3.1 索利霉素 索利霉素為第四代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，對(duì)常見的革蘭氏陽性菌和苛刻的革蘭氏陰性細(xì)菌，包括淋病奈瑟氏球菌有較好的殺菌活性[20]。索利霉素體外藥敏試驗(yàn)顯示,該抗生素對(duì)頭孢曲松耐藥的菌株(如H041型，F(xiàn)89型)有明顯的抗菌作用，且比其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物，如阿奇霉素、紅霉素有更低的最小抑菌濃度值[21]。索利霉素2期臨床試驗(yàn)顯示，其對(duì)單純性生殖道淋病及包括咽部和直腸在內(nèi)復(fù)雜性淋病的患者有很好的臨床療效[22]。3期臨床試驗(yàn)顯示，索利霉素治療單純性泌尿生殖道淋病臨床療效低于與頭孢曲松聯(lián)合阿奇霉素聯(lián)合治療組。此外，索利霉素對(duì)高水平阿奇霉素耐藥的NG的治療效果不佳。目前，由于索利霉素3期實(shí)驗(yàn)結(jié)果不理想，使得索利霉素用于淋病治療的嘗試停滯不前[23]。

3.2 唑利氟達(dá)星 唑利氟達(dá)星是一種新型的細(xì)菌DNA促旋酶/拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,具有靶向抑制gyrB和parE基因的活性[24]。2014年至2015年多中心2期臨床試驗(yàn)評(píng)估唑利氟達(dá)星治療單純性泌尿生殖系統(tǒng)淋病安全性和有效性，結(jié)果顯示，唑利氟達(dá)星治療有效率為98%[25]。另外，唑利氟達(dá)星對(duì)伴肛門直腸NG感染也有良好的治療效果[26]。2018年11月，在荷蘭，南非，泰國和美國等國家中推進(jìn)唑利氟達(dá)星進(jìn)入全球第三階段臨床試驗(yàn)，目前暫無實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

3.3 Gepotidacin Gepotidacin(GSK2140944)是一種三氮雜萘類抗菌劑，具有針對(duì)gyrA和parC基因的新型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制活性[27]。Gepotidacin對(duì)高度耐藥的NG具有較好的體外活性，且與其他類抗生素之間無顯著交叉耐藥反應(yīng)，表明Gepotidacin可作為聯(lián)合治療的抗生素之一[28]。Taylor[29]研究發(fā)現(xiàn)，用Gepotidacin治療4～8 d后，所有的單純泌尿道淋病及伴有肛腸淋病的患者均有效，而伴有口咽感染中有一例治療無效。最初預(yù)測該藥物可能對(duì)氟喹諾酮耐藥的NG有效果，然而，最近的第2階段研究的數(shù)據(jù)[30]顯示，Gepotidacin未能治愈氟喹諾酮類耐藥性淋病。

4 淋球菌疫苗的研制

人是NG的唯一宿主，適當(dāng)使用疫苗有助于消滅病原菌。然而迄今為止，國內(nèi)外尚未成功研制出能有效防治淋病感染的疫苗。我國食品和藥品管理局和疾病預(yù)防控制中心已將抗淋病疫苗的篩選與研制作為淋病研究的重要內(nèi)容[31]。

在加拿大北部因紐特人群滅活的全細(xì)胞疫苗的研究中發(fā)現(xiàn)，盡管超過90%的疫苗接種者中成功誘導(dǎo)出了抗體反應(yīng)，但因缺乏適應(yīng)性免疫應(yīng)答，預(yù)防感染效果欠佳[32]。2018年，Gala等開發(fā)了一種新型的基于納米技術(shù)的疫苗制劑。其將福爾馬林固定的全細(xì)胞淋病奈瑟氏球菌作為疫苗抗原包封在一種可生物降解的微粒中，通過微針皮膚貼劑經(jīng)皮傳送發(fā)揮作用。通過體外細(xì)胞和小鼠體內(nèi)疫苗接種試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)新型淋病納米疫苗可引發(fā)抗原特異性體液免疫和細(xì)胞免疫，是一種潛在的功能性疫苗[33]。

綜上，由于NG的多樣性，不同地區(qū)使用抗菌藥物治療淋病的用量和頻率差別，導(dǎo)致NG的耐藥性因時(shí)間和地區(qū)的變化而有所不同，不同國家選擇的治療方案也不盡相同。NG的抗菌藥物耐藥性問題日益嚴(yán)重，快速檢測、新型抗性分離株的傳播控制、優(yōu)化給藥方案及疫苗研制是避免耐藥菌株的快速出現(xiàn)，保持抗生素療效的最重要策略。頭孢曲松與其他抗生素的雙重療法是目前控制多重耐藥NG的重要策略，盡管聯(lián)合治療方案的證據(jù)不足，但是許多國家仍然建議使用雙重治療方案作為指南。