中西醫(yī)治療老年痛風(fēng)患者的研究進(jìn)展

孫雯倩

天津港口醫(yī)院 （天津 300456）

痛風(fēng)是一種由于單鈉尿酸鹽（monosodium urate， MSU）沉積引起的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病。作為一種典型的代謝性疾病，其與尿酸排泄減少引發(fā)的高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）或鳥嘌呤代謝異常存在關(guān)聯(lián)。痛風(fēng)損害可累及多個系統(tǒng)，從而引發(fā)多種并發(fā)癥，最為常見的為痛風(fēng)石引起的骨質(zhì)疏松與關(guān)節(jié)畸形，其次是慢性尿酸性腎?。╟hronic uric acid nephropathy，CUAN），可致使腎臟受損，繼而引發(fā)尿毒癥等。此外，有研究指出，痛風(fēng)為全因死亡、心血管病變的危險因素[1]。因此，了解痛風(fēng)的發(fā)病機制與治療進(jìn)展非常必要。本研究即綜述了老年痛風(fēng)患者的流行病學(xué)、診斷、發(fā)病機制及治療進(jìn)展，旨在為臨床尋找更為有效的治療方案提供依據(jù)。

1 流行病學(xué)

在全世界范圍內(nèi)，痛風(fēng)最早出現(xiàn)于經(jīng)濟發(fā)達(dá)地區(qū)。隨著經(jīng)濟的持續(xù)發(fā)展，痛風(fēng)的發(fā)病率及患病率在我國及西方國家呈快速升高的趨勢，且居高不下。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，西方成年人癥狀性痛風(fēng)的患病率達(dá)1%～2%，且7%的患者年齡＞65 歲[2]。魏若妍等[3]的研究結(jié)果顯示，2 047例調(diào)查對象中105例患痛風(fēng)，患病高峰年齡段是65～74歲，占76.19%（80/105）；男性患病率為62.86%（66/105），女性患病率為37.14%（39/105）。任懿[4]的研究結(jié)果顯示，絕經(jīng)后婦女痛風(fēng)患病率呈升高的趨勢，年齡＞70 歲者患病率約為3%，可能與雌激素下降引起尿酸水平升高有關(guān)，而絕經(jīng)后行雌激素治療可輕度下調(diào)痛風(fēng)發(fā)病風(fēng)險。

2 診斷

關(guān)于痛風(fēng)，國內(nèi)外存在多個診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)，而一致認(rèn)為金標(biāo)準(zhǔn)為：在有癥狀位置進(jìn)行穿刺，對穿刺液行偏振光顯微鏡觀察可在其中發(fā)現(xiàn)MSU 晶體。對于處于不同時期的痛風(fēng)患者，尿酸鹽結(jié)晶檢出情況不同，如臨床可在約50%的痛風(fēng)間歇期、慢性期患者的關(guān)節(jié)液內(nèi)檢測到尿酸鹽結(jié)晶，可在約85%的痛風(fēng)急性發(fā)作期患者的關(guān)節(jié)液內(nèi)檢測到尿酸鹽結(jié)晶。針對存在不同癥狀與體征的老年患者，具體診斷痛風(fēng)的標(biāo)準(zhǔn)如下。（1）存在典型癥狀與體征的老年患者：國內(nèi)外一致認(rèn)為診斷痛風(fēng)的金標(biāo)準(zhǔn)具有高特異性，但受有創(chuàng)性、陽性率低等因素的限制，建議使用1977年美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）制定的標(biāo)準(zhǔn)[5]，即除了關(guān)節(jié)液內(nèi)存在特異性的尿酸鹽結(jié)晶，或用化學(xué)方式或偏振光顯微鏡確認(rèn)痛風(fēng)石內(nèi)存在尿酸鹽結(jié)晶之外，若存在以下12條中的6條情況也能確診，即急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作超過1次、炎癥反應(yīng)于1 d 內(nèi)到達(dá)高峰、單關(guān)節(jié)炎發(fā)作、可見關(guān)節(jié)發(fā)紅、第1跖趾關(guān)節(jié)腫脹或疼痛、累及單側(cè)第1跖趾關(guān)節(jié)、累及跗骨關(guān)節(jié)、可疑痛風(fēng)石、存在HUA、X 線證實不對稱關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹、X 線證實無骨侵蝕的骨皮質(zhì)下囊腫、關(guān)節(jié)炎發(fā)作時關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)呈陰性。（2）存在不典型癥狀與體征的老年患者：建議使用2015年EULAR/ACR 公布的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[6]，其強調(diào)雙源CT、X 線、B 超等多項影像學(xué)檢查均利于診斷痛風(fēng)，《2016中國痛風(fēng)診療指南》[7]亦強調(diào)了新的無創(chuàng)關(guān)節(jié)檢查在痛風(fēng)診斷中的價值，如超聲檢查可靈敏檢出尿酸鹽沉積，用于痛風(fēng)的輔助診斷，陳雷等[8]的研究結(jié)果顯示，肌肉骨骼超聲診斷痛風(fēng)的靈敏度、特異度分別為88.0%、93.8%；雖然雙源CT 檢查價格昂貴，但其對尿酸鹽沉積的診斷效能較高，馮艷等[9]的研究結(jié)果顯示，256排雙源CT 對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（gouty arthritis，GA）尿酸鹽沉積的檢出率高達(dá)90.00%（45/50）。

3 主要發(fā)病機制

3.1 尿酸水平升高

痛風(fēng)主要表現(xiàn)為尿酸水平升高。經(jīng)分析，尿酸水平升高的原因為：（1）10%的尿酸水平升高是由于嘌呤代謝障礙或嘌呤代謝中的嘌呤氧化酶活性升高致尿酸分泌過多，如在嘌呤代謝期間，黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）可將次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤，最終轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩?，故尿酸生成量隨XOD 活性升高而增加[10]；（2）其余90%的尿酸升高是由于腎小管尿酸鹽的轉(zhuǎn)運蛋白功能障礙而致尿酸排泄下調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致尿酸水平升高[11]。多數(shù)痛風(fēng)患者在痛風(fēng)發(fā)作時尿酸水平明顯升高，但仍有少數(shù)患者尿酸處于正常水平，故考慮有其他痛風(fēng)發(fā)病機制。

3.2 炎癥反應(yīng)

健康體檢人群的尿酸鹽沉積、溶解處于動態(tài)平衡狀態(tài)，但痛風(fēng)患者隨著病程的遷延，當(dāng)尿酸鹽沉積含量超過溶解度最大值時，可導(dǎo)致軟組織或者關(guān)節(jié)腔內(nèi)沉積MSU 晶體。MSU 晶體可被辨別且可和嗜中性白細(xì)胞堿性磷酸酶（neutrophilic alkaline phosphatase，NALP）炎性小體相結(jié)合，通過促使單核巨噬細(xì)胞（monocyte macrophages，MC/MP）水平升高來吞噬MSU 晶體，同時破壞細(xì)胞溶解體，分泌趨化因子（chemotactic factor，CF）、組胺，引發(fā)血管擴張、白細(xì)胞凝聚等炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生及釋放腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等炎癥因子，導(dǎo)致促炎因子、抗炎因子表達(dá)紊亂，激活環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）合成前列腺素（prostaglandin，PG）E2，繼而加劇炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重破壞關(guān)節(jié)軟骨。PGE2為一種促炎因子，由于MSU 晶體刺激可增加COX-2表達(dá)，進(jìn)而加快PGE2合成，因此，痛風(fēng)發(fā)病與PGE2水平升高有一定關(guān)系[12]。IL-1為一種重要的炎癥因子，主要成員為IL-1β，而MSU 晶體可經(jīng)多個途徑刺激血液、關(guān)節(jié)液內(nèi)的MC/MP 釋放大量的IL-1β，如通過激活炎性CF、血管內(nèi)皮因子和細(xì)胞因子，凝聚白細(xì)胞，分泌IL-1β，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，從而誘發(fā)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）[13-15]。MSU 晶體無法直接促使MC/MP 分泌IL-1β，還需NALP3參與，NALP3蛋白在辨別MSU 晶體時，可使IL-1β 前體裂解，加快IL-1β 成熟與分泌，刺激炎性CF 以及細(xì)胞因子等，進(jìn)而加快痛風(fēng)病情進(jìn)展。IL-1以及CF 等可被TNF-α 誘導(dǎo)，激活淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，分泌溶酶體與PG，引起或加劇炎癥反應(yīng)，而MSU 晶體可刺激MC/MP 分泌TNF-α,繼而引起痛風(fēng)炎癥反應(yīng)；此外，MSU 晶體于炎癥反應(yīng)中可使中性粒細(xì)胞存活期延長，炎癥延續(xù)。

4 中西醫(yī)治療進(jìn)展

臨床治療痛風(fēng)的目的為迅速控制急性發(fā)作；預(yù)防復(fù)發(fā)；糾正高尿酸血癥，預(yù)防尿酸鹽沉積造成的關(guān)節(jié)破壞及腎臟損害[16]，且主要以降低尿酸水平來實現(xiàn)治療的目的?！?012 ACR 痛風(fēng)管理指南》[17]指出，尿酸下調(diào)治療要求控制血尿酸水平＜360 μmol/L，而對于痛風(fēng)石患者則應(yīng)控制血尿酸水平＜300 μmol/L，且需長時間保持。

4.1 西醫(yī)

4.1.1 降尿酸藥

XOD 活性決定著尿酸水平。別嘌醇作為競爭性XOD 抑制劑，屬于極為有效的降尿酸藥，但其不良反應(yīng)（輕度皮疹、嚴(yán)重皮膚疾?。┎蝗莺鲆?。非布司他僅可抑制XOD，用于輕中度腎衰竭患者時無需改變劑量[18]，安全性有保障，但其成本高，導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限。

4.1.2 促尿酸排泄藥

促尿酸排泄藥是通過調(diào)控腎小管對尿酸的重吸收，增強尿酸排泄轉(zhuǎn)運體、蛋白活性，增加尿酸排泄量來降低尿酸水平，常見藥物有苯溴馬隆、來辛奴拉、烏地辛、曲尼司特。苯溴馬隆可通過抑制尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1（urate transporter 1，URAT1）來降低腎臟對尿酸的重吸收，實現(xiàn)促尿酸排泄的效果，且將其用于輕中度腎功能損傷患者仍有效，但因其可致肝功能障礙、肝衰竭死亡等已被多個國家禁用[19]。來辛奴拉可通過降低URAT1活性阻滯近端腎小管對尿酸的重吸收，增加尿酸排泄，進(jìn)而實現(xiàn)降低尿酸水平的效果，但將其用于腎功能異?；颊呔哂休^高的腎臟嚴(yán)重不良事件發(fā)生風(fēng)險[20]。烏地辛屬于嘌呤核苷酸化酶抑制劑，可以腎小管尿酸轉(zhuǎn)運體為靶點，通過調(diào)節(jié)URAT1轉(zhuǎn)運功能來促進(jìn)尿酸排泄，其副作用是導(dǎo)致淋巴細(xì)胞亞群減少30%～70%，雖無其他明顯副作用報道，但遠(yuǎn)期療效有待探討[21]。曲尼司特可通過調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9來促進(jìn)尿酸鹽排泄，但具有劑量依賴特點；此外，其可通過調(diào)控白細(xì)胞浸潤以及血漿外滲出功能，抑制MSU 誘發(fā)的炎癥，具有與非甾體抗炎藥物相同的效果，但其在痛風(fēng)治療中的應(yīng)用效果有待完善[22]。

4.1.3 抗炎藥

對于痛風(fēng)患者，除予以病理制劑予以降尿酸治療，還需緩解痛風(fēng)炎癥。以往臨床常用的抗炎藥有非甾體類抗炎藥物、激素以及秋水仙堿等，但以上藥物副作用較多，且若患者伴重要臟器功能異常等疾病，則會限制上述藥物的應(yīng)用。近年來，生物制劑如抗IL-1單抗、TNF-α 抑制劑等逐漸被用于痛風(fēng)發(fā)作治療中，且獲得了一定的療效，但有關(guān)研究進(jìn)展較為緩慢[23]。

4.2 中醫(yī)

4.2.1 經(jīng)典名方

中醫(yī)指出，痛風(fēng)的病機內(nèi)因是邪氣入侵，凝滯污濁而痛[24]。桂枝芍藥知母湯源自《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病篇》，該方含麻黃附子湯、芍藥甘草附子湯、甘草附子湯、桂枝加附子湯（去棗），全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，具有祛風(fēng)除濕、通陽散寒、佐以清熱之效，主要治療風(fēng)寒濕痹與化熱傷陰的風(fēng)濕歷節(jié)，且獲得了良好的治療效果。四妙丸源自《丹溪心法》，由薏苡仁、二妙丸和牛膝構(gòu)成，具有消腫止痛、解毒通絡(luò)、清熱除濕之效。白虎加桂枝湯源自《金匱要略》，謹(jǐn)守病機，且多藥配伍，可獲得止痛除痹、清熱利濕的效果。

4.2.2 經(jīng)驗方

戴躍龍等[25]的研究報道，基于碳酸氫鈉、秋水仙堿片輔以透熱轉(zhuǎn)氣法治療GA 患者，1周后疼痛程度、紅細(xì)胞沉降率、CRP 水平等得到明顯改善，且疼痛、紅腫持續(xù)時間明顯縮短，療效肯定。王士朋和李春雷[26]的研究報道，AGA 患者接受口服依托考昔聯(lián)合自擬中藥方治療7 d 后，紅細(xì)胞沉降率、TNF-α、COX-2、IL-6、IL-1β、血尿酸水平顯著下降，且活動受限、疼痛、紅腫等癥狀明顯改善。

5 問題和展望

老年痛風(fēng)的發(fā)病機制較為繁雜，涉及尿酸水平升高、炎癥反應(yīng)等。西醫(yī)治療具有一定的優(yōu)勢，但無法忽略藥物嚴(yán)重副作用。中醫(yī)藥具有多靶點、安全性高等優(yōu)點，但仍存在中藥湯劑不便服用、難儲存、患者治療依從性與接受度欠佳等問題，中成藥可有效彌補，但目前市場上的中成藥較少，無法滿足患者需求。臨床可基于現(xiàn)代中醫(yī)理論增加藥物機理研究，且可通過增加研究樣本量提高研究結(jié)果的客觀性與可信度，以便研制更多的高效、低毒中成藥，使其在痛風(fēng)治療中具有更廣闊的應(yīng)用前景。