低劑量索拉非尼治療HCC對(duì)患者AFP、CEA及PFS的影響分析

付有義（鉛山縣人民醫(yī)院消化腫瘤科，江西 鉛山 334500）

我國(guó)肝細(xì)胞性肝癌（HCC）患病人群約占全球范圍的50%，既往研究考慮與我國(guó)較高的乙型肝炎病毒（HBV）感染率相關(guān)［1］。目前針對(duì)HCC，臨床治療方式包括肝切除術(shù)，選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、射頻消融（RF）及全身治療等，結(jié)合HCC患者腫瘤進(jìn)展、患者身體情況，早期患者可行手術(shù)切除，而晚期則多考慮姑息療法［2］。因HCC早期癥狀隱匿，患者常進(jìn)展至晚期才開(kāi)始接受治療，因此晚期姑息治療對(duì)于延長(zhǎng)患者生存周期極為必要。目前臨床用于晚期的靶向治療藥物的一線(xiàn)用藥有索拉菲尼、侖伐替尼、以及阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗［3］。目前臨床應(yīng)用索拉菲尼治療HCC的劑量相關(guān)研究尚未取得共識(shí)，對(duì)此，本研究為探究低劑量索拉菲尼治療HCC臨床應(yīng)用效果。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年5月至2021年3月期間收治的HCC患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各30例。觀察組中男17例、女13例；平均年齡（60.82±8.12）歲。CTP分級(jí)：A級(jí)18例、B級(jí)11例、C級(jí)1例、CNLC分期：Ⅱa~Ⅱb期14例，Ⅲa~Ⅲb期16例。原發(fā)病：乙型病毒性肝炎15例、丙型病毒性肝炎12例、非酒精性脂肪肝1例、其他2例。對(duì)照組中男16例、女14例；平均年齡（60.21±8.34）歲。CTP分級(jí)：A級(jí)17例、B級(jí)12例、C級(jí)1例。CNLC分期：Ⅱa~Ⅱb期15例、Ⅲa~Ⅲb期15例。原發(fā)?。阂倚筒《拘愿窝?6例、丙型病毒性肝炎10例，非酒精性脂肪肝1例、其他3例。兩組患者性別、年齡、CTP分級(jí)、CNLC分期、原發(fā)病等一般資料比較，無(wú)顯著差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合HCC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）不適合手術(shù)治療進(jìn)展至晚期HCC［5］；（3）肝功能Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級(jí)法≥ⅢC；（4）中國(guó)肝癌分期方案（CNLC）Ⅱ~Ⅲ期；（5）年齡＞18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的其他系統(tǒng)功能不全；（2）入組前接受過(guò)其他靶向藥物治療；（3）既往有其他系統(tǒng)惡性腫瘤病史。

1.3 方法 兩組患者均予以抗病毒、護(hù)肝、補(bǔ)充白蛋白等相關(guān)對(duì)癥治療［6］。觀察組采取低劑量甲苯磺酸索拉非尼片（德國(guó)Bayer AG，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160201）口服，200 mg/次，bid，溫開(kāi)水送服。對(duì)照組采取標(biāo)準(zhǔn)劑量甲苯磺酸索拉非尼片，400 mg/次，bid，溫開(kāi)水送服。持續(xù)治療并隨訪(fǎng)患者腫瘤進(jìn)展情況及治療期間不良事件發(fā)生情況。

1.4 臨床觀察指標(biāo) （1）比較兩組臨床療效。（2）血清AFP、CEA：于治療前及治療6個(gè)月采集患者空腹平靜狀態(tài)下靜脈血5 ml，采取3 000 r/min離心10 min分離血清，使用免疫熒光法分別檢測(cè)患者血清甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）水平。（3）不良事件評(píng)價(jià)使用常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版對(duì)兩組患者治療6個(gè)月期間發(fā)生中、重度不良事件情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。納入的60例患者均每4周進(jìn)行一次癥狀及體征的隨訪(fǎng)調(diào)查。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者均于治療后每4周進(jìn)行電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）增強(qiáng)檢查，根據(jù)修訂后實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)［7］，完全緩解（CR）指所有靶病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)均不顯影，部分緩解（PR）即靶病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影直徑總和小于基線(xiàn)且≥30%，疾病穩(wěn)定（SD）即靶病灶變化介于PR與PD之間，疾病進(jìn)展（PD）指靶病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。評(píng)價(jià)內(nèi)容主要包括客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%，及無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.00統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料采用（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（百分率）表示，行χ2檢驗(yàn)；采取Kaplan-Meier（KM）法繪制PFS曲線(xiàn)，用Log對(duì)比兩組患者治療6個(gè)月的DCR、ORR差異。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效評(píng)價(jià)比較 兩組治療6個(gè)月時(shí)ORR、DCR間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。對(duì)比兩組PFS，觀察組中位PFS為6個(gè)月，對(duì)照組中位PFS為7個(gè)月，兩組PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PFS曲線(xiàn)見(jiàn)附圖。

表1 兩組治療6個(gè)月療效評(píng)價(jià)比較［n(%)］

附圖 兩組患者生存曲線(xiàn)

2.2 兩組治療前后血清AFP、CEA水平比較 治療前，兩組患者血清AFP、CEA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)治療6個(gè)月后，兩組患者血清AFP、CEA均較同組治療前下降，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組患者間血清AFP、CEA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血清AFP、CEA水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清AFP、CEA水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

組別 n AFP（μg/L） CEA（μg/L）治療前 治療6個(gè)月 治療前 治療6個(gè)月觀察組對(duì)照組16.25±1.68*15.47±1.59*1.847 0.070 30 30 tP 74.68±8.18 74.97±8.53 0.134 0.894 37.68±4.15*35.67±4.57*1.783 0.080 22.67±2.57 22.39±2.75 0.407 0.685

2.3 兩組不良事件發(fā)生情況比較 治療6個(gè)月內(nèi)，兩組患者出現(xiàn)不良事件均予以對(duì)癥處理，部分出現(xiàn)腹瀉患者隨治療時(shí)間進(jìn)展逐漸自行緩解。兩組患者各項(xiàng)不良事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良事件發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

原發(fā)性肝癌（PLC）是一種消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中HCC占PLC病例數(shù)的75%~85%，截止2020年，全球新發(fā)PLC病例達(dá)905 677例［8］，其中我國(guó)PLC患者，占總數(shù)一半以上，已經(jīng)嚴(yán)重危害人群生存質(zhì)量。索拉非尼是我國(guó)首個(gè)獲批的應(yīng)用于治療HCC的新型多靶向性口服治療藥物。索拉非尼抗癌作用可通過(guò)雙重途徑實(shí)現(xiàn)，其一通過(guò)阻礙Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)通路傳導(dǎo)，直接發(fā)揮遏制腫瘤生長(zhǎng)作用；此外，索拉非尼還可通過(guò)抑制酪氨酸激酶受體（RTKs），如激酶插入?yún)^(qū)受體(KDR)和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）通過(guò)遏制腫瘤新生血管生成，實(shí)現(xiàn)間接途徑抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)［9-10］。本次研究通過(guò)分析既往不同索拉非尼治療劑量患者的治療情況，對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)劑量治療與低劑量索拉非尼之間治療效果差異。發(fā)現(xiàn)于治療6個(gè)月時(shí)，比較兩組患者ORR、DCR，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明兩組患者治療劑量對(duì)療效的影響不大。此外，關(guān)于索拉非尼對(duì)患者PFS的影響，既往研究已經(jīng)指出索拉非尼治療HCC可明顯延長(zhǎng)患者PFS［11-12］。對(duì)比本次研究中兩組患者治療后PFS，觀察組中位PFS短于對(duì)照組，但兩組患者整體PFS之間對(duì)比，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明使用低劑量索拉非尼治療HCC并不影響患者近期預(yù)后，對(duì)該藥物耐受性較差的患者，可在適當(dāng)范圍內(nèi)酌情減低劑量，以確保完成整個(gè)化療療程。所得結(jié)論與蔣桂芳等［13］在相關(guān)研究中報(bào)道結(jié)論基本相符。

血清AFP、CEA作為腫瘤標(biāo)志物，是用于臨床評(píng)價(jià)腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵性血清學(xué)指標(biāo)。正常人體僅中含極低量的AFP，而在HCC患者體內(nèi)，血清AFP水平會(huì)明顯上升；CEA屬于分離型酸性蛋白，可在PLC發(fā)生轉(zhuǎn)移后高表達(dá)［13］。HBV、HCV感染促使肝臟通過(guò)分泌相應(yīng)抗感染的細(xì)胞因子及趨化因子，進(jìn)而破壞肝臟微環(huán)境平衡，促進(jìn)肝癌進(jìn)展，并且影響免疫細(xì)胞分化為特定表型，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化為M2表型。腫瘤組織的CD8+T細(xì)胞過(guò)度表達(dá)程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4），成為促使索拉非尼等免疫抑制劑（ICBs）藥物發(fā)揮作用的靶點(diǎn)［14］。本次研究中，兩組患者治療6個(gè)月后，對(duì)比同組治療前血清AFP、CEA均明顯改善（P＜0.05）?？紤]為索拉非尼此類(lèi)ICBs藥物通過(guò)作用于相應(yīng)的免疫檢查點(diǎn)，抑制免疫耗竭分子過(guò)度表達(dá)，減少正常組織細(xì)胞程序性死亡［15-16］。而通過(guò)對(duì)比兩組患者間治療6個(gè)月的血清AFP、CEA，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這可能與小劑量索拉非尼也可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖和進(jìn)展，進(jìn)而促使腫瘤標(biāo)注物水平降低相關(guān)。索拉非尼治療期間常見(jiàn)不良事件包括有腹瀉、皮疹、手足綜合征、脫發(fā)的等，涉及多個(gè)系統(tǒng)。相較于既往傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物，索拉非尼作為一種多靶向性抑制劑通過(guò)較高的選擇性，減少臨床治療對(duì)正常組織的損傷作用［17］。筆者比較治療期間觀察組與對(duì)照組各類(lèi)不良事件發(fā)生差異，均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外治療期間密切關(guān)注患者治療情況及索拉非尼不良事件的發(fā)生情況，及時(shí)予以對(duì)癥治療，能輔助患者在使用索拉非尼治療HCC過(guò)程中減少不良事件引起的進(jìn)一步藥源性疾病損害［18-19］。

本次研究依靠單中心開(kāi)展，整體納入的樣本量較少，可能因樣本量較小導(dǎo)致結(jié)果代表性不全面的等問(wèn)題，為進(jìn)一步優(yōu)化HCC免疫治療方案，后續(xù)可考慮聯(lián)合區(qū)域多中心取得大樣本研究。

綜上所述，低劑量索拉非尼治療HCC，可降低患者血清AFP、CEA水平，相較于標(biāo)準(zhǔn)劑量無(wú)明顯療效差異；不因劑量減少影響HCC患者PFS時(shí)間，且治療安全性與標(biāo)準(zhǔn)劑量亦無(wú)明顯差異；后續(xù)治療HCC根據(jù)患者耐受情況可選擇應(yīng)用小劑量（400 mg/d）的索拉非尼。