運動改善抑郁癥患者骨骼健康的作用和分子機制

李文秀 陳祥和 劉波

揚州大學體育學院，江蘇 揚州 225009

抑郁群體呈逐年上升趨勢，其危害不可小覷，且骨量丟失引發(fā)的骨折風險升高與抑郁癥有顯著的相關性[1-2]。Yirmiya等[3]在評估抑郁癥和骨密度之間及骨密度和骨轉換標記物之間的關聯(lián)時發(fā)現(xiàn)抑郁患者骨密度低于非抑郁者，其中高達15 %的抑郁癥患者出現(xiàn)骨質(zhì)流失。目前關于抑郁癥的作用機制主要有以下4個方面：①神經(jīng)遞質(zhì)失衡；②下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)軸持續(xù)激活引發(fā)的功能紊亂；③神經(jīng)細胞可塑性及相關信號通路改變；④細胞因子的異常分泌。多巴胺(dopamine，DA)能通過環(huán)狀單磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)/蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)/環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)途徑抑制破骨細胞(osteoclast，OC)分化，而去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)能夠通過蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)信號通路來促進骨髓間充質(zhì)干細胞(bone marrow stromal cells，BMSCs)的增殖。抑郁癥患者血清多巴胺、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)水平降低，導致OC抑制作用降低、BMSCs成骨分化作用減弱，導致骨代謝紊亂。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和胰島素樣生長因子-1 (insulin like growth factor-1，IGF-1)能共同調(diào)節(jié)細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)/ p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)通路來影響Runt家族相關轉錄因子2(runt related transcription factor2，Runx2)及Sox9表達進而調(diào)控軟骨細胞的增殖和分化，而抑郁癥患者BDNF水平降低，導致軟骨細胞增殖、發(fā)育異常。另外，抑郁癥患者中過量糖皮質(zhì)激素(gas chromatography，GC)與特異性受體GR結合會抑制WNT/β-catenin經(jīng)典途徑并上調(diào)核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor kappa Bligand，RANKL)表達、下調(diào)骨保護素(osteoprotegerin，OPG)表達，使得成骨細胞(osteoblast，OB)形成減緩并促進骨細胞凋亡。

1 抑郁癥患者骨健康研究

1.1 神經(jīng)遞質(zhì)失衡與骨健康

抑郁癥發(fā)生與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中DA、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、乙酰膽堿、NE等神經(jīng)遞質(zhì)水平顯著相關[4]。DA可通過影響OC、OB和骨細胞生長、分化及發(fā)育，來影響骨吸收和骨重建進而調(diào)控骨代謝[5]。不同來源的5-HT對骨的作用并不相同，腦源性5-HT可作用于下丘腦腹內(nèi)側核的5-HT受體HTR2c，活化CaM信號通路，使CREB激活后對交感骨的自然生長神經(jīng)產(chǎn)生抑制，進而使骨量增加[6-7]；而腸源性5-HT可對骨形成產(chǎn)生負向調(diào)節(jié)。NE能直接作用于OC及其前體細胞上的β-AR增加OC的活性。已有研究[8]表明抑郁癥患者的NE較于正常人顯著降低，NE在調(diào)節(jié)BMSCs方面起重要作用。

1.2 HPA軸與骨健康

HPA軸興奮時主要分布在下丘腦室旁核的神經(jīng)元分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)，繼而促進腺垂體合成與釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)。GC是HPA軸反應的關鍵效應激素，若GC分泌過多導致腸鈣吸收降低則會抑制OB的增殖和分化，抑郁癥患者中過量GC與特異性受體GR結合會降低OB中Wnt蛋白表達，從而抑制WNT/β-catenin經(jīng)典途徑并上調(diào)RANKL表達、下調(diào)OPG表達，使得OB形成減緩并促進骨細胞凋亡，且GC分泌過多會抑制HPA軸，抑制ACTH并使腎上腺皮質(zhì)萎縮，進而影響細胞外間質(zhì)的形成和鈣鹽的沉積[9]。抑郁癥患者中CRH分泌過多和皮質(zhì)醇增多癥導致生殖軸抑制和性腺機能減退，而性腺機能減退是骨質(zhì)流失的危險因素[10]。

1.3 神經(jīng)細胞可塑性及相關通路改變與骨健康研究

BDNF是神經(jīng)可塑性的重要調(diào)節(jié)因子。Tripp等[11]在抑郁癥患者尸腦中發(fā)現(xiàn)，BDNF特異性受體Trk BmRNA表達減少，導致其下游蛋白與Ras/ERK信號通路耦合發(fā)揮致抑郁作用。BDNF能通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK )通路調(diào)控成骨分化，BDNF和IGF-1共同調(diào)節(jié)ERK/ p38 /MAPK通路來影響Runx2及Sox9表達，進而調(diào)控軟骨細胞的增殖和分化[12-13]。Ai等[14]研究表明BDNF可以直接影響OB的分化，并通過原肌球蛋白相關激酶 (tropomyosin-related kinase，Trk)介導OC的活動，從而影響骨的發(fā)育。

1.4 炎癥因子的異常分泌與骨健康研究

抑郁癥患者血清中IL-10水平與正常對照組相比顯著降低[15]，IL-6與IL-10的比值會顯著升高[16]。IL-1、IL-6和TNF-α等炎癥因子水平變化是引起骨性關節(jié)炎病變、軟骨降解的重要因素[17]，IL-1可直接作用于軟骨細胞并改變其結構和功能，是決定骨密度的重要因素，而IL-6可促進骨吸收，導致骨質(zhì)疏松，TNF-α和IL-1可通過作用于OB來間接促進OC成熟并抑制OC凋亡[18]。OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)是調(diào)控骨代謝的重要通路之一[19]，Kahl等[20]對13例年輕女性抑郁癥患者的研究顯示，患者血清OPG降低，RANKL表達增多，表明抑郁癥患者出現(xiàn)骨代謝異常。

2 運動改善抑郁癥患者骨健康的作用研究

運動對神經(jīng)遞質(zhì)的合成及轉換有明顯的影響。運動可以改善DA合成所需酶的活性，從而使DA合成增加，通過cAMP / PKA / CREB途徑抑制OC分化進而影響骨代謝，DA能改善神經(jīng)元亦可改善抑郁癥。長時間的運動可以通過使腦內(nèi)前體色氨酸(tryptophan，Trp)增多和促進5-HT的釋放兩種途徑來提高5-HT的水平，但短時間運動對內(nèi)腦5-HT水平變化無作用[22]。無氧組運動員的血漿NE水平明顯高于有氧組, 高負荷運動使腦脊液NE水平顯著升高[23-24]，不同的運動強度能有效改善抑郁癥患者血清和腦神經(jīng)遞質(zhì)合成和分泌，改善抑郁癥并對骨質(zhì)產(chǎn)生積極影響[25]。

運動應激可激活HPA軸，下丘腦合成和釋放的CRH控制著 HPA軸的興奮水平，降低CRH的合成，減少抑郁癥患者HPA軸的過度激活，并調(diào)控抑郁癥患者鈣磷代謝，改善抑郁癥患者骨健康[26]。研究認為長期中等強度的運動訓練能夠降低HPA軸對應激的反應程度，運動后ATCH的減少可激活Runx2活性并增強BMSCs成骨分化作用，促進骨形成。運動可對抗GC分泌過量引起的肌肉萎縮，并調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的釋放，運動后體內(nèi)GC與GR結合提高OB中Wnt蛋白表達，上調(diào)OPG表達，促進OB形成。

運動能夠改善調(diào)控骨代謝的細胞因子，運動對骨的刺激作用可使骨形成相關基因表達升高，以及骨吸收相關基因表達降低，從而影響骨代謝[27]。長時間的進行中等負荷運動能夠降低TNF-α水平，改善抑郁癥狀，同時減弱TNF-α的促進OC形成作用，改善抑郁癥患者的骨健康。抑郁癥患者OPG水平過低，而長時間的大負荷刺激會刺激OPG 的合成，下調(diào) RANKL 表達，使 OPG/RANKL 比值上升，增強骨形成并減弱骨吸收作用，對骨代謝有積極作用[28]。

3 抑郁癥并發(fā)骨代謝紊亂的運動處方制定

運動可通過多種途徑改善抑郁癥患者的抑郁狀態(tài)，降低抑郁情緒，從而改善骨代謝。針對抑郁癥患者的運動處方宜以集體性活動項目為主，個人活動項目為輔，也可將個人活動項目改編成適合集體的活動項目?？紤]到抑郁癥患者性別、年齡、抑郁程度等特點的情況，應相應的制定不同的運動處方。Paolucci等[29]對比中等和高等運動強度對抑郁癥患者的影響研究中表明，中等運動強度能夠有效降低抑郁程度，降低TNF-α水平，從而改善抑郁癥患者骨健康。

對于青少年抑郁癥患者來說，可進行多種運動方式如中長跑、球類運動、短跑等運動方式更為適用。運動強度依次遞增且他們對骨密度的影響大小也呈依次遞增趨勢。在確定運動處方的強度負荷時，應在練習者適應的運動強度的基礎上適當?shù)募哟筮m于個體的較大負荷。頻率應在每周3次以上，運動時間應不少于半小時，不同性別、不同年齡段在實施運動處方時應注意其增進骨健康的有效途徑。

青年期為提高骨代謝等骨質(zhì)問題應以無氧運動和力量性練習為主，運動強度可以80 %最大攝氧量，75 %以上最大吸氧量或主觀運動強度14以上，女性則根據(jù)自身身體情況進行選擇。每周堅持3～5次有氧運動，心率保持在150次/min的運動量可有效調(diào)節(jié)心理和精神狀態(tài)，降低抑郁情緒，達到預防骨質(zhì)疏松的目的。

在中老年時期可采取健身跑、太極拳、球類等運動。長期系統(tǒng)地進行規(guī)律性太極拳鍛煉對于中老年人來說是一個提高骨強度練習的好方法，可緩解因年齡增長骨強度發(fā)生的退行性變化，且已有研究[30-31]表明太極拳能夠改善老年抑郁患者程度。長期堅持練習太極拳能穩(wěn)定體內(nèi)骨密度含量，降低體內(nèi)骨礦物質(zhì)的自然丟失的風險[32]，建議每天1次, 每次約20～30 min。

研究[33]發(fā)現(xiàn)，預防骨質(zhì)疏松的最佳鍛煉方法是跳躍運動，能夠激發(fā)骨質(zhì)的形成。跳繩能有效增強骨強度，促進骨細胞的代謝并產(chǎn)生良好的情緒情感體驗。對于非熟練者速度達到60～80次/min為中等強度，對于有基礎的人群來說男性跳繩速度在100～160次/min，女性在60～120次/min為中等強度[34]。嚴重骨質(zhì)疏松患者和中老年抑郁癥患者應避免此類跳躍運動。此外，抗阻訓練被認為是刺激成骨反應和保持骨密度的有效治療方式[35]，隨著國家對體育事業(yè)的支持，各小區(qū)、街道都設有健身器材，可組織進行已有健身器材的集體鍛煉。

4 研究展望

由此可見，抑郁癥患者患骨質(zhì)疏松等骨代謝疾病的風險要比正常人高得多，不僅影響抑郁癥患者的精神健康且給抑郁癥患者的身體健康造成不利影響。經(jīng)大量研究和實驗證實，運動能夠有效地減輕和改善抑郁癥帶來的一系列骨代謝問題。因此，應大力倡導和鼓勵抑郁癥患者走出房間、參與到各項運動中去，不僅有利于抑郁程度的改善，還能減輕因抑郁癥產(chǎn)生的骨代謝問題，愉悅身心。