基于益氣活血法的當歸補血湯治療糖尿病腎病的炎癥機制研究進展

王越，王旭，馬艷春，劉靜，張具斌，吳修紅

(黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

糖尿病腎病(DN)是以蛋白尿和腎功能進行性減退為特征的腎臟微血管病變類疾病，是導致慢性腎病和終末期腎衰竭的主要原因，嚴重危害人們的健康?，F(xiàn)階段治療多以控制血糖、血壓以及給予腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻滯劑等聯(lián)合治療為主，但只能緩解，無法阻止病情發(fā)展[1]。中醫(yī)將DN歸結(jié)為“消渴病”范疇。臨床主要以益氣補血、活血化瘀為治療方法，從人的整體出發(fā)緩解病情并改善腎功能。

DN病程存在長期的微炎癥表現(xiàn)，益氣活血治療可改善炎癥狀態(tài)。當歸補血湯出自金元時期李東垣著作《內(nèi)外傷辨惑論·暑傷胃氣論》，由黃芪和當歸兩味藥物組成，為臨床常用的氣血并補之方，具有益氣生血、扶正固本、托里排毒之功效，近年來在糖尿病腎病的治療上應(yīng)用較為廣泛。本文以DN本虛標實為基本病機結(jié)合氣虛血瘀的特點，綜述炎癥與氣虛血瘀的聯(lián)系，從益氣活血角度出發(fā)，闡述當歸補血湯通過抗炎治療DN的作用機制，旨在為當歸補血湯治療DN的深入研究提供參考。

1 益氣活血法治療DN

1.1 氣虛血瘀型DN

《血證論》曰：“夫載氣者，血也；而運血者，氣也。”中醫(yī)認為氣血是維持生命的基礎(chǔ)，氣虛運血無力形成瘀血，日久腑臟功能減退加重氣血虧虛，病癥纏綿難愈。消渴初期陰虛火旺，耗氣傷津，日漸氣陰兩傷，病入腎絡(luò)時氣血虧虛，氣虛運血緩慢，日久瘀阻腎絡(luò)，精微受阻進而下泄，形成蛋白尿?！堆C論·瘀血》曰：“瘀血在里則口渴，所以然者，血與氣本不相離，內(nèi)有瘀血故氣不得通，不能載水津上升，是以發(fā)渴，名曰血渴，瘀血去則不渴矣?！?氣虛與血瘀貫穿消渴始終[2]。DN基本病機為本虛標實，本虛以脾腎氣虛為主，標實以瘀血阻滯為多，虛為基本條件，瘀為核心病機，濁為最終表現(xiàn)[3-4]。因此，以益氣活血為基本治療方法具有理論根據(jù)。DN病程中因血流動力學改變以及腎小球濾過屏障受損，產(chǎn)生蛋白尿，同時伴隨著腎小球基底膜增厚、系膜細胞外基質(zhì)沉積，最終導致腎小球硬化以及腎小管間質(zhì)纖維化等病理改變[5]。有研究表明腎病患者血瘀證越重其腎小球硬化、間質(zhì)纖維化越明顯[6]。當歸補血湯作為益氣活血的經(jīng)典方劑，黃芪補氣健脾，益氣行血，當歸補血行血，活絡(luò)化瘀，二者合用可用于治療氣虛血瘀型DN。

1.2 炎癥與血瘀的聯(lián)系

隨著DN研究的不斷深入，腎臟炎癥反應(yīng)逐漸引起大家關(guān)注。腎臟組織發(fā)生炎性細胞浸潤，伴隨著的炎癥因子大量聚集會造成腎損傷。長期高糖環(huán)境、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)以及血流動力學改變等，可導致炎癥因子釋放增多，促進炎性細胞浸潤、系膜細胞增殖以及基質(zhì)沉積，并激活損傷部位的成纖維細胞并誘導腎臟固有細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化，加快腎小球硬化以及腎纖維化進程。微循環(huán)是血液循環(huán)中最基礎(chǔ)的一環(huán)，炎癥反應(yīng)可引發(fā)微循環(huán)障礙，減少血流量，損傷內(nèi)皮細胞，并使血管通透性升高。一定程度上DN可以被看作是一種炎性疾病。因此，抗炎治療對緩解DN的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。

同時，長期高糖環(huán)境導致的微循環(huán)障礙、血液黏滯性增高、血栓素增多等與中醫(yī)所說的瘀阻腎絡(luò)相符，而血瘀與炎癥反應(yīng)密不可分[7]。瘀血日久，伴隨著炎癥因子大量聚集，炎癥因子進入血管內(nèi)皮形成出血，并且刺激內(nèi)皮細胞分泌黏附分子、促凝血因子等，加重炎癥反應(yīng)以及微循環(huán)障礙，加重腎臟損傷[8]。并且，腎小球毛細血管堵塞還會導致腎小球濾過率降低，進而導致腎小管萎縮、成纖維細胞活化以及間質(zhì)纖維化。也就是說瘀阻腎絡(luò)可為炎癥因子的聚集、黏附、血栓的形成提供條件，而炎癥因子聚集又會促使腎臟損傷。因此，通過益氣活血改善瘀滯，繼而改善炎癥可延緩氣虛血瘀型DN發(fā)展的進程，目前多認為益氣活血是治療DN的有效方法。

2 當歸補血湯益氣活血調(diào)控炎癥反應(yīng)治療DN

黃芪，《本草求真》提及曰：“為補氣諸藥之最”，可補肺脾元氣，固護陽氣，資氣血生化之源，增強氣血運化，故而在益氣活血方中常見黃芪。當歸是非常重要的補血活血藥，具有養(yǎng)血和營的功效。當歸不僅補血、活血而且養(yǎng)血，與黃芪配伍，更能益氣活血、祛瘀生新。當歸補血湯以黃芪為君藥，輔以當歸使得氣旺血生。DN病程具有氣虛血瘀的特點，炎癥反應(yīng)與氣虛血瘀有密切的聯(lián)系，當歸補血湯益氣活血，下調(diào)炎癥因子的表達并抑制炎癥信號通路的激活對于DN的治療具有重大意義[9]。當歸補血湯及其活性成分影響炎癥反應(yīng)過程中的炎癥因子以及炎癥信號通路如下。

2.1 當歸補血湯益氣活血調(diào)節(jié)炎癥因子的表達

炎癥因子在DN病程中的上調(diào)，可激活相關(guān)炎癥信號通路，加重炎癥反應(yīng)，而抑制炎癥因子表達是治療DN的有效方法。蛋白尿可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激刺激核苷酸結(jié)合域樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體，并激活半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白水解酶-1(caspase-1)，促進促炎細胞因子產(chǎn)生[10]，當歸補血湯可降低NLRP3水平進而降低白細胞介素-1β(IL-1β)表達，減輕大鼠腎小管間質(zhì)纖維化[11]。張佩琛等[12]研究表明當歸補血湯可以抑制大鼠腎臟組織腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)以及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的表達，從而抑制炎癥反應(yīng)。

核因子κB(NF-κB)是炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控相關(guān)基因表達，同時也是內(nèi)皮細胞激活的關(guān)鍵。黃芪甲苷可通過抑制NF-κB的激活以及過度表達，抑制炎癥基因的表達[13]。單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)受NF-κB調(diào)控，誘導炎癥反應(yīng)中巨噬細胞的聚集[14]。王秀萍等[15-16]研究發(fā)現(xiàn)當歸補血湯可降低腎臟組織中NF-κB、MCP-1、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)的表達。Su等[17]通過細胞實驗發(fā)現(xiàn)當歸有效成分藁本內(nèi)酯能顯著抑制TNF-α的生成，并且阻止激活蛋白-1(AP-1)和NF-κB的活化;此外，藁本內(nèi)酯還能抑制IκB激酶(IKK)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的磷酸化。

TGF-β1表達上調(diào)可以誘導腎臟細胞分泌膠原蛋白、抑制膠原酶活性，促進系膜細胞外基質(zhì)沉積，導致腎小管纖維化。黃芪多糖可降低DN大鼠TGF-β1mRNA的過度表達來緩解疾病惡化[18]。朱正新等[19]研究表明當歸補血湯可降低TGF-β1在DN大鼠腎臟組織中的表達。大量的研究表明當歸補血湯抗炎作用明顯，可調(diào)節(jié)多個炎癥因子表達，進而調(diào)控炎癥信號通路。

2.2 當歸補血湯益氣活血調(diào)控炎癥信號通路

DN病程中不僅伴隨著大量炎癥因子的產(chǎn)生，炎癥信號通路的激活也是疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因[20]。其中NF-κB、TGF-β/Smad、PI3K/Akt、JAK/STAT、NLR信號通路、MAPK級聯(lián)反應(yīng)等在伴隨著瘀血而產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)中起著重要作用。作為益氣活血經(jīng)典方劑，當歸補血湯及其有效成分通過調(diào)節(jié)氣血可改善DN病程中的炎癥信號失調(diào)。

研究表明黃芪水提物通過降低P38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)以及c-Jun氨基末端激酶(JNK)磷酸化水平抑制MAPK信號通路[21]；黃芪甲苷可以通過抑制核苷酸結(jié)合寡聚域2(NOD2)表達從而抑制NF-κB信號通路與MAPK信號通路[22]。此外，黃芪甲苷還可通過下調(diào)TGF-β1、Smad2/3蛋白以及α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)表達從而抑制TGF-β/Smad信號通路，減少細胞外基質(zhì)表達以及纖維蛋白原的產(chǎn)生[23]，另一有效成分黃芪多糖也可抑制該通路[24-25]，通過以上途徑黃芪可減輕腎臟炎癥反應(yīng)，緩解細胞外基質(zhì)的沉積，以及延緩腎纖維化進程。有研究發(fā)現(xiàn)當歸可通過抑制RAGE/NF-κB通路緩解DN腎損傷[26]。另有研究表明給予DN大鼠高劑量當歸多糖后，可通過抑制TLR4/NF-κB信號通路中Toll樣受體4(TLR4)、NF-κB的表達，減少炎癥因子表達，減輕腎小球及腎小管病變[27]。

有研究表明[12]當歸補血湯可抑制腎臟組織中炎癥因子的表達，可能是通過激活JAK2/STAT3信號通路實現(xiàn)的。李秋芳等[28]給予DN大鼠模型當歸補血湯后發(fā)現(xiàn)其可通過下調(diào)NLRP3/ASC/caspase-1炎癥信號通路的表達，降低下游炎癥因子含量，并認為阿魏酸以及黃芪甲苷作為主要活性成分可能通過調(diào)控PI3K-Akt通路發(fā)揮作用[29]。黃芪與當歸單獨使用均可調(diào)節(jié)多種炎癥信號通路，配伍后在原有基礎(chǔ)上增強了益氣活血的作用，抗炎作用明顯。

3 小結(jié)

瘀血不但是炎癥的病理產(chǎn)物，同時也是炎癥持續(xù)存在、長期不愈的致病因素。當歸補血湯在DN的早期治療中可有效改善氣虛血瘀狀態(tài)，緩解腎臟炎癥反應(yīng)，且不良反應(yīng)較小。但目前對當歸補血湯在治療DN中的作用機制研究并不深入，許多方面需要進一步的研究。例如當歸補血湯中黃芪與當歸的配伍比例以及變化比例后的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)變化的相關(guān)研究較少，并且黃芪、當歸的處理方式未見統(tǒng)一，原方黃芪當歸蜜炙酒洗后入藥，在以往研究中多數(shù)未經(jīng)處理；另一方面，由于炎癥相關(guān)信號通路的復雜性以及通路之間的交叉影響，使得當歸補血湯抗炎機制有待進一步探究。氣能行血，瘀血祛則絡(luò)脈通，中醫(yī)認為氣虛血瘀是引起血管損傷的病機之一，血管損傷會影響正常的血液循環(huán)[30]，因此，微血管病變類疾病可嘗試從益氣活血角度進行藥物治療，并且是否可根據(jù)氣虛與血瘀的程度進行方劑的不同比例配伍治療也是未來可以研究的方向之一?？傊敋w補血湯益氣活血治療DN療效確切，其詳細機制及應(yīng)用都需要在未來的研究中加以闡明和確立，對益氣活血治療方法的研究也有待深入。