從“肺合皮毛”理論及特應(yīng)性進程機制探討呼吸道變應(yīng)性疾病的預(yù)防*

王賢文，劉思穎，佘文雅，田道法

（1.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208）

呼吸道變應(yīng)性疾病的發(fā)病率目前居高不下，且治療周期長、難度大?！胺魏掀っ崩碚撌侵嗅t(yī)五臟學說體系中關(guān)于肺臟生理功能的重要組成部分之一，用以描述肺臟與機體皮毛的相互關(guān)系。這一理論，不僅對指導肺臟相關(guān)性皮膚疾病診療意義突出，對防治呼吸道疾病也有重要意義，尤其在特應(yīng)性體質(zhì)個體皮膚-呼吸系統(tǒng)變應(yīng)性疾病防治中，應(yīng)用基于“肺合皮毛”理論的現(xiàn)代生物學基礎(chǔ)研究成果指導高危個體變應(yīng)性進程的干預(yù)，能夠有效阻抑以肺臟疾病哮喘為中心的呼吸道變應(yīng)性疾病的發(fā)生、發(fā)展及演變。筆者重點討論基于“肺合皮毛”理論的特應(yīng)性進程機制及其在呼吸道變應(yīng)性疾病預(yù)防中的應(yīng)用?，F(xiàn)總結(jié)如下。

1 “肺合皮毛”理論

肺主氣、司呼吸，在體合皮，其華在毛，宣發(fā)肅降是肺的生理特性?！胺魏掀っ崩碚撛从凇饵S帝內(nèi)經(jīng)》。《素問·咳論篇》曰：“皮毛者，肺之合也，皮毛先受邪氣，邪氣以從其合也?！贝藶榉魏掀っ?，有協(xié)同、配合之意。肺之宣發(fā)功用輸布精氣，充養(yǎng)皮毛，宣發(fā)衛(wèi)氣，外達皮毛，抵御外邪，確保皮毛生理功能正常運行，防止感邪內(nèi)傳入肺?！昂稀睆娬{(diào)皮毛輔助肺的功能，助肺調(diào)節(jié)津液代謝，同時有效發(fā)揮皮毛御邪之功能。皮毛乃一身之表，是抵抗外邪的屏障。汗孔毛竅雖具散氣作用，邪氣亦可循此途徑入侵機體，正如《靈樞·百病始生》中所描述：“皮膚緩則腠理開，開則邪從毛發(fā)入，入則抵深……”。充分認識皮膚屏障功能狀況與肺的生理病理關(guān)系，有利于皮膚屏障功能缺陷早期矯治及由此而生之特應(yīng)性進程的防治。

2 特應(yīng)性進程理論及其發(fā)生機制

特應(yīng)性進程理論是以“特應(yīng)性”現(xiàn)象為基礎(chǔ)的，即受遺傳因素影響而對某些環(huán)境因素表現(xiàn)特應(yīng)性反應(yīng)的個體體質(zhì)表象，易發(fā)于各種相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)性疾病且難以有效干預(yù)，如特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis,AD）、濕疹、變應(yīng)性哮喘、變應(yīng)性鼻炎等[1]，是嬰幼兒時期變應(yīng)性疾病演變發(fā)展的自然病史。大量臨床資料提示，在這些變態(tài)反應(yīng)性疾病之間，存在一個順序發(fā)展演變的病理過程，即發(fā)生于嬰幼兒時期的AD如果未能得到有效治療而任其發(fā)展，就可以演變?yōu)榍啻浩谀酥脸赡昶诘淖儜?yīng)性哮喘和變應(yīng)性鼻炎等呼吸道變應(yīng)性疾病[2]，而且是以AD向變應(yīng)性哮喘，然后是變應(yīng)性鼻炎的時間模式進展[3]。這些現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)分別擁有橫斷面和縱向臨床流行病學研究[2,4]結(jié)果的強力支持。由此可見，特應(yīng)性進程始于肺之所合皮膚的變應(yīng)性疾病，進而累及肺之本臟，表現(xiàn)于呼吸道。德國一項研究[2]表明具有變應(yīng)性疾病史的父母不僅是其子女匿患變應(yīng)性疾病的強力預(yù)測指標，還增加了其子女發(fā)生變應(yīng)性合并病的風險，尤其是哮喘合并其他變應(yīng)性疾病的比例高于單發(fā)性變應(yīng)性疾病。特應(yīng)性進程的概念為變應(yīng)性疾病的機制研究、預(yù)測、預(yù)防和治療提供了新的視角[5]。

特應(yīng)性進程的發(fā)生機制始于嬰幼兒時期的AD是共識。AD對該進程的系統(tǒng)性影響，表現(xiàn)特征為免疫學屏障和皮膚屏障的完整性受損，導致功能調(diào)節(jié)障礙。特應(yīng)性進程涉及多重免疫學通路，包括變應(yīng)原暴露、環(huán)境污染物、皮膚屏障功能障礙、2型炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，均可促進特應(yīng)性進程的進展[6]。AD的重要病理表現(xiàn)，是損害皮膚屏障，引發(fā)變應(yīng)原致敏，發(fā)展為變應(yīng)性疾病。特應(yīng)性進程的核心機理就是2型炎癥的作用。2型炎癥與AD有關(guān)，AD是人體暴露于變應(yīng)原的重要路徑，由此啟動系統(tǒng)性Th2型炎癥反應(yīng)。個體一旦開啟了特應(yīng)性進程，該進程就難以停止下來[7]。特應(yīng)性進程的時間演變順序中，AD嬰幼兒患者如果不能得到有效的早期處理，此類特應(yīng)性疾病即可成為特應(yīng)性進程的始動階段。該病理機制意味著，之所以特應(yīng)性進程始于肺之所合皮膚的變應(yīng)性疾病，應(yīng)與肌膚之屏障結(jié)構(gòu)功能失常，御邪無能，風邪異氣得以透膚而直中本臟有關(guān)。因此，雖然基因?qū)用娴慕Y(jié)構(gòu)變異難以干預(yù)修復(fù)，但表觀遺傳學的異常是可以調(diào)控的，這為肺主皮毛理論指導中醫(yī)藥修復(fù)表觀遺傳變異而阻斷特應(yīng)性進程提供了生物學基礎(chǔ)。

3 嬰幼兒皮膚屏障功能缺陷與特應(yīng)性進程

3.1 正常皮膚屏障結(jié)構(gòu)與功能 特應(yīng)性進程始于皮膚的變應(yīng)性疾病，首先就是皮膚屏障功能受損。該環(huán)節(jié)是發(fā)生特應(yīng)性進程的組織學基礎(chǔ)，也是肺主皮毛的效應(yīng)組織器官。人體皮膚由表皮、真皮、皮下組織組成。表皮為皮膚最外層，是構(gòu)成皮膚屏障的主要結(jié)構(gòu)，由角化復(fù)層扁平上皮構(gòu)成，包括角質(zhì)形成細胞（keratinocytes,KC）和非角質(zhì)形成細胞兩類。表皮的屏障結(jié)構(gòu)可區(qū)分為機械性屏障（物理屏障）和功能性屏障（色素屏障、神經(jīng)屏障、免疫屏障）兩類，其最外層為角質(zhì)層，角質(zhì)層由多層扁平角質(zhì)細胞組成，是皮膚屏障結(jié)構(gòu)的主要組織成分。角質(zhì)層為“磚-墻”結(jié)構(gòu)體系，KC細胞構(gòu)成磚塊，堆砌于連續(xù)的細胞間脂質(zhì)（灰漿）中[8]。角質(zhì)層在抵御外界刺激及過敏原的侵入中發(fā)揮重要作用[9]。皮膚物理屏障受損將引起皮膚敏感性增加，皮膚干燥老化，色素沉著等后果，導致特應(yīng)性皮炎等多種皮膚病的發(fā)生。

3.2 嬰幼兒皮膚屏障功能缺陷的病理基礎(chǔ) 特應(yīng)性進程始于嬰幼兒時期，因而嬰幼兒皮膚屏障功能缺陷是啟動該進程的關(guān)鍵病理要素，具備特有的分子病理基礎(chǔ)，也是“肺主皮毛”理論中“被主”或“受主”皮毛病理因素影響“所主”本臟的病機起始階段。

3.2.1 嬰幼兒皮膚結(jié)構(gòu)缺陷 嬰幼兒的皮膚結(jié)構(gòu)尚未發(fā)育完善，角質(zhì)層和表皮厚度均低于成人，且膠原纖維沒有成人的致密，纖維束大小也比成人的細，黑色素含量較少，更易受外界化學、物理、機械等刺激而致皮膚屏障受損。嬰幼兒皮膚屏障功能尚未成熟，細胞間脂質(zhì)含量低于成人。細胞間脂質(zhì)主要由神經(jīng)酰胺、游離脂肪酸與膽固醇按3∶1∶1的摩爾比例組成[10]。神經(jīng)酰胺是細胞間脂質(zhì)的主要成分，神經(jīng)酰胺的含量減少會引起細胞間脂質(zhì)的比例失衡，導致皮膚水分流失，皮膚屏障功能受損。

3.2.2 FLG基因突變 FLG基因存在于KC細胞，是構(gòu)成皮膚屏障的主要功能性蛋白分子，也是角質(zhì)層的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)蛋白，其基因的無效突變是皮膚屏障功能缺陷的主要分子病理基礎(chǔ)，表達異常的蛋白質(zhì)會影響皮膚屏障功能。FLG基因突變與AD密切相關(guān)，會增加患者過敏和哮喘風險[11]，也會發(fā)生各種皮膚病（如尋常型魚鱗病、變應(yīng)性接觸性皮炎）和非皮膚疾?。ㄈ缣悄虿?、胃腸道炎癥性疾?。?，這可能是遺傳、免疫學因素與環(huán)境因素相結(jié)合作用的結(jié)果[12]。此外，F(xiàn)LG基因是天然保濕因子的重要來源[13]。FLG基因突變引起FLG表達降低，導致KC細胞分化異常、角質(zhì)細胞完整性改變、皮膚水合能力下降、表皮pH值升高及脂質(zhì)產(chǎn)生異常等[14]。正常皮膚表面呈弱酸性，表皮pH值升高將導致皮膚表面病原微生物定植，原有角質(zhì)層結(jié)構(gòu)破損，物理屏障功能破壞，為特應(yīng)性進程中啟動變應(yīng)原致敏的重要階段。此時，變應(yīng)原侵入，Th1/Th2平衡失調(diào)，為激發(fā)AD的基礎(chǔ)事件，同時誘發(fā)系統(tǒng)性變應(yīng)原特異性IgE反應(yīng)。

3.3 皮膚屏障功能缺陷促進特應(yīng)性進程的啟動與演進 皮膚FLG基因突變是AD病理演變?yōu)橄妥儜?yīng)性鼻炎的主要因素[15]。屏障損傷、免疫紊亂和瘙癢（搔抓）三者相互作用形成正反饋，導致AD慢性化[16]，通過Th2型免疫反應(yīng)促成特應(yīng)性進程。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LG基因表達于人下鼻甲黏膜[17]，卻不表達于上氣道其他上皮和食管黏膜[18]。但AD患者中，存在FLG基因突變者與哮喘、變應(yīng)性鼻炎、食物過敏等疾病顯著相關(guān)。這提示了FLG基因突變與特應(yīng)性進程的相關(guān)性可能是由皮膚屏障功能缺陷所致的變應(yīng)原致敏演變而成。由于FLG基因突變導致嬰幼兒的透皮滲透性增強，變應(yīng)原易于穿透皮膚，激發(fā)過度敏感狀態(tài)[19]，提升AD和食物致敏性風險，加之皮膚屏障功能障礙由于外部刺激而增加易激惹性，并且皮膚更容易發(fā)生過敏原致敏和炎癥[20]，提示了皮膚屏障功能減退的致敏效應(yīng)。從中醫(yī)體質(zhì)學來說，這就通過后天形成了特稟體質(zhì)。此類嬰幼兒個體進入青少年期和成年期后，即到達變應(yīng)性進程的終點階段，可以出現(xiàn)變應(yīng)性鼻炎和哮喘。有研究[21]表明，50%以上患有嚴重特應(yīng)性皮炎的幼兒最終會發(fā)展為哮喘，約75%會發(fā)展為變應(yīng)性鼻炎。

AD的先期發(fā)生是后期發(fā)生變應(yīng)性哮喘、變應(yīng)性鼻炎的前提，為肺合皮毛理論提供了臨床病理依據(jù)。正常情況下，肺氣濡養(yǎng)皮毛，使毛竅開闔有度，并宣發(fā)衛(wèi)氣外達皮毛以抵御外邪保衛(wèi)機體。根據(jù)“肺合皮毛”理論，當皮毛受損時，毛竅開闔失司，邪氣從而侵襲人體，內(nèi)傳入肺，遇誘因引動則發(fā)為哮喘。肺開竅于鼻，鼻后連頏顙，下通于肺，是肺之門戶，肺失宣降，氣機上逆，則發(fā)為鼻鼽。

3.4 嬰幼兒皮膚屏障功能保護修復(fù)的臨床意義 我國兒童AD患病率迅速增長，1～7歲兒童患病率達到12.94%，1～12月嬰兒更是高達30.48%[22]。因此，阻止AD的發(fā)生對防止特應(yīng)性進程的開展具有極其重要的意義。研究“肺合皮毛”理論的皮膚屏障生物學基礎(chǔ)，以及“肺氣失宣”與特應(yīng)性進程的病機關(guān)系，盡早識別可能演變?yōu)榻K身匿患特應(yīng)性疾病的高危嬰幼兒，利用其生命早期的重要節(jié)點，針對其皮膚屏障結(jié)構(gòu)維護和功能修復(fù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和有效時機進行治療干預(yù)，有可能阻抑生命后期哮喘等系統(tǒng)性變應(yīng)性疾病的發(fā)生。

保持皮膚健康的最好方法就是保護皮膚屏障結(jié)構(gòu)及其功能。尤其是嬰幼兒時期皮膚屏障結(jié)構(gòu)的維護，對保護皮膚屏障功能具有重要意義，有利于阻斷后續(xù)系統(tǒng)性變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。有效充養(yǎng)肺氣，充分發(fā)揮“肺主皮毛”功能，維護皮膚屏障結(jié)構(gòu)及功能，提升皮膚御邪能力，有助于阻止特應(yīng)性進程的啟動，阻斷其演變。

4 “肺合皮毛”理論在阻斷特應(yīng)性進程以預(yù)防呼吸道變應(yīng)性疾病中的應(yīng)用

汗孔又稱之為“氣門”，具有散氣作用，根據(jù)肺合皮毛理論，肺氣的充實與否可直接影響皮毛健康狀態(tài)?！鹅`樞·本藏》曰：“衛(wèi)氣者，所以溫分肉、充皮膚、肥腠理、司開合者也?！边@表明衛(wèi)氣具有溫養(yǎng)肌肉、充養(yǎng)皮膚、控制汗孔開合的功能?！鹅`樞·本藏》亦云：“衛(wèi)氣和則分肉解利，皮膚調(diào)柔，腠理致密矣。”此即指皮膚的屏障功能。衛(wèi)氣由水谷精微所化，脾主運化，若脾虛不運則衛(wèi)氣不足，皮膚屏障功能失常。AD屬中醫(yī)“濕疹”“濕瘡”等范疇，有學者[23]通過整理與AD相關(guān)的古籍文獻發(fā)現(xiàn)，小兒稚陰稚陽，秉質(zhì)偏頗，肌膚薄嫩，肺虛脾弱，腠理不固，風邪易侵，濕熱相搏，加上衛(wèi)表不固，則諸癥蜂起而成AD。明代萬全提出小兒有“三不足，兩有余”，即肺常不足、脾常不足、腎常虛、肝常有余、心常有余。這些體質(zhì)特性決定了小兒肺系疾病的發(fā)病與肺脾腎三臟尤為密切[24]。個體體質(zhì)的差異性對病邪的從化、病情的變化等具有主導性、傾向性，從而形成同一疾病出現(xiàn)不同類型或不同證候的背景或基礎(chǔ)[25]。已知，肺、脾、腎稟賦不足為嬰幼兒AD形成的內(nèi)因，而肺為生氣之主，脾胃為生氣之源，腎為生氣之根。所以臨床上可以采用益肺健脾補腎、補氣固表的治法以補虛，應(yīng)用于小兒尤其是嬰幼兒高危個體，來阻止AD的發(fā)生，防止將來衍生其他變應(yīng)性疾病。

4.1 中藥內(nèi)服預(yù)防

4.1.1 益肺實脾固表 肺主氣，合皮毛。肺氣虛弱，兼以脾虛不運，衛(wèi)氣不足，則衛(wèi)表不固，腠理疏松，毛孔開闔失司，易受風寒之邪侵襲，津液易外泄。癥見喜汗出，惡風，面色白，平素易感冒，舌淡，苔薄白，指紋淡或脈弱等。治宜補益肺脾，固表止汗。方選玉屏風散合蒼耳子散加減，藥用黃芪、白術(shù)、防風、蒼耳子、辛夷、白芷、薄荷、茯苓、甘草等。

4.1.2 健脾益氣實皮 肺開竅于鼻，脾為氣血生化之源。脾虛失運，水濕內(nèi)停，清陽不升，脾虛肺弱，則汗門難閉，易感受風邪，壅阻氣道，肺氣失宣，氣逆而上，津液失攝，易發(fā)鼽嚏。癥見食欲不振，形體偏瘦，乏力，體倦肢軟，少氣懶言，自汗多汗，面色無華或萎黃，大便稀溏，小便清長，舌淡胖，苔薄白，指紋淡或脈虛軟等。治宜健脾助運，益氣實皮。方選補中益氣湯合玉屏風散加減，藥用黃芪、甘草、人參、當歸、陳皮、升麻、柴胡、白術(shù)、防風等。

4.1.3 補腎實皮定喘 肺主氣，腎納氣，腎虛失納，汗門洞開，易發(fā)氣逆而喘。腎為諸陽之本，為肺氣之根，只有腎氣充盛，肺氣才充足。腎陽虛衰，則溫煦、氣化功能失常，腎精不足，則機體失于濡養(yǎng)，骨髓不充。癥見牙萌遲滯，發(fā)疏無華，發(fā)育遲緩，腰膝酸軟，足膝疼痛，耳鳴，雞胸，自汗盜汗，遺尿，指紋淡等。治宜溫補腎陽，化生腎氣。方選金匱腎氣丸加減，藥用熟地黃、山藥、山萸肉、澤瀉、茯苓、牡丹皮、肉桂、鎖陽、肉蓯蓉等。

4.2 常用中醫(yī)外治 根據(jù)小兒“肺脾腎常不足，心肝常有余”的生理特點，運用辨體-辨病-辨證診療模式[26]，調(diào)理體質(zhì)的偏頗。腧穴是臟腑經(jīng)絡(luò)氣血匯聚之處，穴位貼敷通過特定部位直接吸收藥物激發(fā)經(jīng)氣，針灸可激發(fā)人體內(nèi)的正氣，調(diào)節(jié)陰陽，故可取百會、風池、風門、足三里、氣海、關(guān)元、肺俞、脾俞、腎俞等穴位行穴位貼敷、針灸或穴位注射以扶正培元；三伏貼能借助自然界的陽氣補充體內(nèi)陽氣的不足，在夏季進行三伏貼療法，用《張氏醫(yī)通》白芥子散制成藥餅，取肺俞、心俞、膈俞、脾俞、腎俞、膻中等穴用脫敏膠布固定[27]，來恢復(fù)機體陰陽平衡以增強體質(zhì)；耳廓是人體胎兒的縮影，反復(fù)持續(xù)的耳穴壓豆刺激腧穴可從根本論治，調(diào)和氣血、調(diào)理臟腑[28]，故可取肺、脾、腎、神門、內(nèi)分泌、風溪等穴用王不留行耳穴壓豆；此外還可運用小兒推拿補益肺脾腎，湘西苗醫(yī)劉氏流派通過推脾經(jīng)、肝經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)和腎經(jīng)五經(jīng)小兒推拿特定穴，“推經(jīng)治臟”，通過增強五臟形氣功能的“直接”效應(yīng)改善患兒的體質(zhì)狀態(tài)[29]，阻抑特應(yīng)性進程。

5 小結(jié)與展望

嬰幼兒期間皮膚屏障脆弱，易受外界刺激而屏障功能損傷。中醫(yī)認為皮毛受邪，內(nèi)歸于肺，即便外邪侵襲的當下并未出現(xiàn)明顯呼吸道癥狀，但也增加了后期鼻鼽、哮喘等肺系疾病的發(fā)生幾率。把握生命早期關(guān)鍵時間窗口，在未患AD等特應(yīng)性皮膚病時即規(guī)律涂抹具有神經(jīng)酰胺、透明質(zhì)酸鈉等維持皮膚屏障穩(wěn)定功效的乳液，并針對小兒肺、脾、腎稟賦不足運用中醫(yī)藥治療調(diào)理體質(zhì)，預(yù)防AD的發(fā)生，阻止特應(yīng)性進程的開始；在疾病發(fā)生后應(yīng)積極治療，防止疾病慢性化，修復(fù)皮膚屏障，維持皮膚屏障功能正常運行，可有效阻斷特應(yīng)性進程的演變，對降低變應(yīng)性鼻炎、哮喘、食物過敏等特應(yīng)性疾病的發(fā)生概率，保持患者身心健康，減輕后續(xù)經(jīng)濟負擔有著重要意義。但此臨床研究在國內(nèi)尚未深入開展，今后應(yīng)開展多中心大樣本的長期臨床資料收集工作，從特應(yīng)性進程角度深入研究“肺合皮毛”理論實質(zhì)，為中醫(yī)藥從表觀遺傳學角度干預(yù)遺傳相關(guān)性呼吸系統(tǒng)變應(yīng)性疾病提供可靠的臨床依據(jù)。