SOCS的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制及其在慢性肝病中的作用①

趙家潔 游晶 李 靜趙寅洲（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病和肝病科，昆明 650032）

細(xì)胞因子和生長因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在各種疾病的免疫機(jī)制中發(fā)揮重要作用，其通常通過Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase/signal transducers andactivators of transcription，JAK/STAT）信號(hào)通路介導(dǎo)造血、炎癥、免疫控制等效應(yīng)。細(xì)胞因子轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）作為該信號(hào)通路的抑制因子，對(duì)各種信號(hào)因子的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，是炎癥和免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。目前研究認(rèn)為SOCS參與多種細(xì)胞因子的信號(hào)調(diào)節(jié)，包括IL-6、IL-10、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）、促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）、瘦素、胰島素、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）、生長激素、干擾素（interferon，IFN）等。SOCS不僅作為細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)者，且與T細(xì)胞的增殖分化有關(guān)，在自身免疫性疾病、過敏性疾病、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤性疾病中發(fā)揮重要作用［1～2］。而在慢性肝?。╟hronic liver diseases，CLD）中，各種原因?qū)е碌母渭?xì)胞損傷可能與相應(yīng)細(xì)胞因子的介導(dǎo)及免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)，越來越多的研究證明，各類CLD中普遍存在SOCS表達(dá)或調(diào)控異常，通過調(diào)節(jié)SOCS表達(dá)，可能對(duì)肝病的發(fā)展進(jìn)程及治療產(chǎn)生影響。

1 SOCS家族

1.1 SOCS的結(jié)構(gòu)和功能SOCS是細(xì)胞因子和生長因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)調(diào)控因子，在細(xì)胞的增殖分化及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用［3］。自1995年SOCS家族的第一個(gè)成員——細(xì)胞因子誘導(dǎo)的含SH2蛋白（cytokine inducible SH2-containing protein，CIS）被首次發(fā)現(xiàn)［4］，到目前，SOCS家族共包含8個(gè)成員，分別是SOCS1～7及CIS。根據(jù)其序列同源性的不同，SOCS家族又分為3個(gè)亞組，SOCS1/2/3/CIS、SOCS4/5、SOCS6/7。SOCS1/2/3/CIS組與多種細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)控密切相關(guān)［3］，而目前相關(guān)研究也表明SOCS4-7同源物可能通過獨(dú)特的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)干擾部分細(xì)胞因子及生長因子誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)［5］。其中，SOCS1、SOCS3最具特征性，是參與免疫調(diào)節(jié)的主要因子。SOCS蛋白具有相似的基本結(jié)構(gòu)，中心為SH2結(jié)構(gòu)域和相鄰的SH2亞結(jié)構(gòu)域，兩側(cè)為一個(gè)高度保守的C末端SOCS盒基序及一個(gè)N-末端區(qū)域［6］。這種結(jié)構(gòu)對(duì)SOCS在信號(hào)通路中發(fā)揮抑制效應(yīng)有重要作用。

SOCS的生物特性與SH2結(jié)構(gòu)域密切相關(guān)。SOCS-SH2結(jié)構(gòu)域是磷酸酪氨酸結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域，是SOCS蛋白的靶點(diǎn)。SH2結(jié)構(gòu)域可直接與JAK激活環(huán)及活化細(xì)胞因子受體的磷酸化酪氨酸殘基結(jié)合，減弱細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。該結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)α-螺旋延伸，稱為延伸的SH2亞結(jié)構(gòu)域（extended SH2 subdomain，ESS），是SOCS-SH2結(jié)構(gòu)域的一部分，并通過一些疏水性接觸促進(jìn)磷酸酪氨酸的結(jié)合，穩(wěn)定模塊化的SH2結(jié)構(gòu)域。在SOCS蛋白的C末端有一個(gè)SOCS盒，由40個(gè)氨基酸基序組成，也是SOCS發(fā)揮作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。SOCS蛋白作為E3泛素連接酶的底物募集模塊，SH2結(jié)構(gòu)域招募酪氨酸磷酸化底物，而SOCS盒結(jié)合elongins B和C、cullin-5和環(huán)蛋白R(shí)bx-2結(jié)合形成E3泛素連接酶復(fù)合物。然后用泛素標(biāo)記靶蛋白，如JAKs和細(xì)胞因子受體等，使底物多泛素化后降解［7］。而且，某些SOCS成員還具有額外的特殊基序。例如，位于SOCS1和SOCS3的N端有一個(gè)與SH2結(jié)構(gòu)域相鄰的12個(gè)氨基酸的殘基序，稱為激酶抑制區(qū)（kinase inhibitory region，KIR）。KIR被視為偽底物，阻斷了JAK與底物的結(jié)合，從而抑制JAK的激酶活性［8］。而且，相關(guān)研究表明其并不僅表現(xiàn)為假底物，還能作為非競爭性抑制劑與ATP和底物結(jié)合。而在SOCS4、SOCS5蛋白結(jié)構(gòu)中，N端表現(xiàn)為紊亂的更為保守的序列，該區(qū)可能在某些蛋白質(zhì)調(diào)控細(xì)胞因子信號(hào)中發(fā)揮重要功能作用［9］。

1.2 SOCS的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制JAK/STAT信號(hào)通路是一種細(xì)胞外因子調(diào)節(jié)基因表達(dá)的經(jīng)典通路。在細(xì)胞的增殖、分化、免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用，該信號(hào)通路的異?？蓪?dǎo)致多種自身免疫性疾病、免疫缺陷、腫瘤相關(guān)疾病的發(fā)生［10］。JAK/STAT信號(hào)通路包含3個(gè)主要部分，即酪氨酸激酶相關(guān)受體、JAK和STAT。細(xì)胞因子與受體結(jié)合致受體二聚化而后激活JAKs，轉(zhuǎn)錄磷酸化的JAK使帶有SH2結(jié)構(gòu)域的STAT蛋白進(jìn)入對(duì)接位點(diǎn)后磷酸化并被激活形成二聚體，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，調(diào)控特定基因的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)信號(hào)從細(xì)胞外到細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)移［11］。JAK/STAT信號(hào)通路受多種細(xì)胞因子包括如SOCS、活化STAT蛋白抑制劑（protein inhibitor of activated STAT，PIAS）和蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）的負(fù)調(diào)控，決定著信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的開始、持續(xù)和終止。本文重點(diǎn)討論SOCS對(duì)JAK/STAT信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控作用。

SOCS在基礎(chǔ)狀態(tài)下通常呈現(xiàn)低表達(dá)，在細(xì)胞因子刺激和JAK/STAT激活時(shí)可被迅速誘導(dǎo)，誘導(dǎo)表達(dá)后負(fù)調(diào)節(jié)JAK/STAT信號(hào)通路。前文已闡述了SOCS蛋白的結(jié)構(gòu)，通過這些結(jié)構(gòu)，SOCS被激活后經(jīng)過一系列機(jī)制抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：①抑制JAK激酶的活性。SOCS1和SOCS3蛋白可通過與STAT相似的SH2結(jié)構(gòu)域直接與JAK結(jié)合，阻止STAT募集，從而抑制JAK活性；②SOCS蛋白的SH2結(jié)構(gòu)域可競爭性與靶蛋白的磷酸絡(luò)氨酸結(jié)合，從而阻止STAT激活；③SOCS盒與elongins B和C、cullin-5和環(huán)蛋白R(shí)bx-2結(jié)合形成E3泛素連接酶復(fù)合物，而后靶向結(jié)合底物進(jìn)行多泛素化和蛋白酶體降解。此外，SOCS1、SOCS3通過其特有的KIR序列作為JAK的偽底物，抑制JAK的激酶活性，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)JAK/STAT信號(hào)通路的負(fù)向調(diào)控。

2 SOCS在CLD中的作用

2.1 病毒性肝炎

2.1.1 慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）目前普遍認(rèn)為宿主免疫調(diào)節(jié)的失衡是乙型肝炎病毒導(dǎo)致肝損傷的重要機(jī)制之一，多種細(xì)胞因子的調(diào)控參與該過程炎癥的發(fā)生和發(fā)展。SOCS是T細(xì)胞增殖分化、JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的負(fù)調(diào)控因子，在病毒感染及肝細(xì)胞損傷中發(fā)揮重要作用。近年來相關(guān)研究提出，在CHB中存在SOCS表達(dá)異常，而這種異常可能是病毒逃避宿主免疫反應(yīng)的一種機(jī)制［12］。劉 梅等[13]發(fā)現(xiàn) 在CHB患 者 中存在SOCS1 mRNA的高表達(dá)，并且表達(dá)水平與肝臟炎癥活動(dòng)程度有關(guān)，其可能為CHB炎癥活動(dòng)程度診斷提供一定依據(jù)。另外，一些針對(duì)體內(nèi)外HBV感染的肝細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒對(duì)STAT/SOCS信號(hào)的干預(yù)可能導(dǎo)致對(duì)宿主HBV的無效免疫應(yīng)答，可能導(dǎo)致持續(xù)的病毒感染，并參與病毒感染的發(fā)病過程及惡性轉(zhuǎn)化［14］。最近的研究也表明，在HBV感染相關(guān)的腫瘤組織中SOCS3表達(dá)較非HBV感染相關(guān)腫瘤組織高，提示HBV可能誘導(dǎo)SOCS3表達(dá)，并在HBV感染后進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的過程中發(fā)揮作用［15］。

但目前SOCS在CHB中的作用機(jī)制尚不十分明確，目前的研究主要集中于SOCS通過對(duì)某些信號(hào)通路的調(diào)控，從而干預(yù)HBV感染后及疾病過程。IFN是一類具有抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，也是目前治療CHB的重要方案之一。熊國蓮等［16］對(duì)CHB患者細(xì)胞因子及SOCS的表達(dá)及相關(guān)關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)SOCS3 mRNA的表達(dá)與IFN-γ間存在一定的相關(guān)性。其他相關(guān)研究佐證了這一點(diǎn)，HBV感染后上調(diào)的SOCS1、SOCS3可能導(dǎo)致IFN抵抗，并且與IFN對(duì)高病毒載量的乙肝患者療效不佳有關(guān)［17］。因此，SOCS對(duì)IFN信號(hào)通路的干擾可能是其在HBV感染疾病中作用的重要機(jī)制。SOCS也有可能成為CHB患者的基因治療的關(guān)鍵靶標(biāo)，為乙型肝炎不同階段的治療提供新思路。但目前關(guān)于SOCS在HBV感染細(xì)胞中干預(yù)其他細(xì)胞因子及信號(hào)通路的相關(guān)研究還較為不足，仍有待進(jìn)一步探索。

2.1.2 慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）HCV感染是慢性肝病的主要病因之一，HCV病毒的免疫清除失敗導(dǎo)致CHC的慢性化。全球約有2億人感染丙型肝炎病毒，其中55%～85%感染后轉(zhuǎn)為慢性，若病程中不及時(shí)干預(yù)，極有可能發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。SOCS作為細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑及炎癥的調(diào)節(jié)劑，與CHC發(fā)病機(jī)制及病情進(jìn)展明顯相關(guān)。相關(guān)研究報(bào)道在CHC患者中存在SOCS1基因過表達(dá)，并與HCV病毒載量呈正相關(guān)［18］。而SOCS蛋白對(duì)多種信號(hào)因子的調(diào)節(jié)可能是其在CHC中發(fā)揮作用的機(jī)制。

SHAO等［19］通過觀察SOCS3過度表達(dá)的細(xì)胞模型中HCV的復(fù)制，發(fā)現(xiàn)SOCS3過表達(dá)可下調(diào)核心蛋白水平，降低HCV的復(fù)制；通過敲除SOCS3基因證明了SOCS3敲除可增加丙型肝炎病毒的復(fù)制。此外，研究表明丙型肝炎患者中表達(dá)的SOCS3可通過抑制促炎性TNF-α外周血單個(gè)核細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而干預(yù)TNF-α在CHC患者中的促炎反應(yīng)［20］。ZHAO等［21］近期研究提出，IFN與HCV誘導(dǎo)的STAT3和SOCS3信號(hào)相拮抗，表明在丙型肝炎病毒感染過程中IFN-α與SOCS間的相互作用具有重要意義。新近的一些相關(guān)研究也證明了這一點(diǎn)，在CHC患者中高表達(dá)的SOCS3與IFN治療無應(yīng)答相關(guān)，IFN與SOCS之間的關(guān)系可能是HCV感染的重要機(jī)制之一［22］。以上研究提示可通過調(diào)控SOCS水平干預(yù)相關(guān)信號(hào)通路，最終干擾HCV感染的疾病過程，為CHC的預(yù)防及治療提供了新思路。

2.2 非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）NAFLD是排除酒精及其他原因?qū)е碌母渭?xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積所致的肝損傷，近年來隨著飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，NAFLD患病率逐漸升高。NAFLD通常作為代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，與肥胖、胰島素抵抗高度相關(guān)。UEKI等［23］的研究發(fā)現(xiàn)SOCS1、SOCS3在肝臟中的過度表達(dá)會(huì)引起胰島素抵抗，且抑制SOCS-1和SOCS-3可提高胰島素敏感性，顯著改善肝臟脂肪變性和高甘油三酯血癥。但SACHITHANANDAN等［24］通過對(duì)比SOCS3基因敲除小鼠與野生型小鼠卻得出了不盡相同的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)肝臟中SOCS3的缺失增加了肝胰島素敏感性，但與之矛盾的是促進(jìn)了脂肪生成，導(dǎo)致非酒精性脂肪肝疾病、炎癥和肥胖的發(fā)生，該團(tuán)隊(duì)考慮這是因?yàn)樵诟哐呛透咧舅岬闹路逝汁h(huán)境中，SOCS缺失會(huì)促進(jìn)NAFLD和炎癥的發(fā)展，最終導(dǎo)致肥胖和全身胰島素抵抗。因此可以得出結(jié)論，SOCS通過對(duì)胰島素信號(hào)通路的調(diào)控從而在NAFLD發(fā)病過程中發(fā)揮作用。SOCS通過阻礙胰島素受體底物的絡(luò)氨酸磷酸化、泛素化降解胰島素受體底物蛋白、抑制胰島素受體激酶、影響瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑抑制胰島素信號(hào)，最終導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生［25-26］。另外，SOCS還可通過其他途徑導(dǎo)致肝臟脂肪變性，例如，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）是肝臟脂肪酸合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，而相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)SOCS1、SOCS3通過上調(diào)SREBP-1c的表達(dá)促進(jìn)肝臟脂質(zhì)沉積［25］。此外，SOCS還可通過直接抑制瘦素信號(hào)通路導(dǎo)致瘦素抵抗，這也在肝細(xì)胞脂肪變性中發(fā)揮重要作用［27］。因此，從SOCS蛋白入手進(jìn)行改善胰島素、瘦素抵抗等的研究，極有可能成為NAFLD治療的新方向。

2.3 肝纖維化及肝硬化肝纖維化是指各種致病因子所致的肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）的異常活化增殖導(dǎo)致肝細(xì)胞外基質(zhì)沉積為其主要的發(fā)病機(jī)制，肝纖維化的持續(xù)進(jìn)展可導(dǎo)致肝硬化甚至肝癌［28］。多種細(xì)胞因子參與的信號(hào)通路調(diào)節(jié)HSC的活化及纖維化過程。研究證明SOCS在肝纖維化中表達(dá)異常，其基因甲基化率隨著纖維化的進(jìn)展而增加，SOCS可能通過調(diào)控信號(hào)通路影響肝臟纖維化［29］。其他相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)SOCS3能夠較好地增強(qiáng)纖維化逆轉(zhuǎn)過程［30］。這也使得細(xì)胞通路的抑制因子SOCS蛋白在肝纖維化發(fā)病機(jī)制中的作用及其作為抗纖維化治療的新靶點(diǎn)成為研究關(guān)注點(diǎn)。肝纖維化過程是可逆的，早期阻止并逆轉(zhuǎn)肝纖維化，可進(jìn)一步減少肝硬化及肝癌的發(fā)生。但關(guān)于SOCS在肝纖維化中發(fā)揮作用的機(jī)制尚不十分明確。

目前一些研究提出，SOCS通過調(diào)節(jié)部分信號(hào)通路影響肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。OGATA等［31］通過對(duì)肝臟特異性SOCS3缺陷小鼠的檢測，發(fā)現(xiàn)肝臟中SOCS3的缺乏可導(dǎo)致STAT3過度激活，過度激活的STAT3通過上調(diào)TGF-β1表達(dá)促進(jìn)肝纖維化進(jìn)程。此外，瘦素也是一種促進(jìn)纖維化的脂肪因子。脂聯(lián)素可誘導(dǎo)SOCS-3表達(dá)，干預(yù)瘦素信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而影響肝臟的纖維化［32-33］。其他研究發(fā)現(xiàn)SOCS1可抑制核因子激活的B細(xì)胞的κ-輕鏈增強(qiáng)（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號(hào)通路，從而限制過度免疫反應(yīng)，防止HSC活化和肝纖維化［34］。潘金等［35］通過觀察肝纖維化大鼠中SOCS3的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)SOCS3在纖維化的肝組織中與TNF-α一樣高表達(dá)，且與TNF-α呈正相關(guān)，提示SOCS3可能通過上調(diào)TNF-α影響肝纖維化進(jìn)程。綜上，SOCS可通過調(diào)控相關(guān)細(xì)胞因子的信號(hào)通路在肝纖維化進(jìn)程中發(fā)揮作用，且SOCS的高表達(dá)對(duì)抑制肝纖維化進(jìn)程似乎表現(xiàn)出積極作用，對(duì)SOCS蛋白在肝纖維化中調(diào)控作用的進(jìn)一步研究可能為肝纖維化治療提供新的潛在靶點(diǎn)。

2.4 肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）HCC的發(fā)生與癌基因、抑癌基因、細(xì)胞因子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等密切相關(guān)。在腫瘤細(xì)胞中，許多炎癥細(xì)胞因子通過與細(xì)胞表面受體結(jié)而激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，JAK/STAT信號(hào)通路持續(xù)活化導(dǎo)致細(xì)胞的異常增殖和分化，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡和遷移。SOCS作為該信號(hào)通路的抑制因子可破壞其進(jìn)程發(fā)揮作用，其調(diào)控的解除與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)，被認(rèn)為是一種抑癌因子［36-38］。

在腫瘤細(xì)胞中，SOCS可通過超甲基化、組蛋白乙酰化、基因突變等機(jī)制進(jìn)行化學(xué)修飾，甚至表現(xiàn)為表達(dá)沉默［39］。早期研究已經(jīng)指出，SOCS1在HCC中發(fā)生甲基化失活而促進(jìn)肝硬化結(jié)節(jié)向肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化［40］，表明SOCS可能在HCC發(fā)病過程中發(fā)揮抑制作用。近年來，JIANG等［41］的研究發(fā)現(xiàn)，SOCS3在HCC組織及癌旁組織中較正常肝組織中表達(dá)低，且SOCS3表達(dá)與肝癌組織分級(jí)、腫瘤直徑、TNM分期、血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，進(jìn)一步證明了SOCS的抑癌作用，并提示其可能與HCC患者的疾病發(fā)展過程相關(guān)。此外，新近研究也證明了HBx蛋白通過增強(qiáng)SOCS1基因啟動(dòng)子甲基化降低SOCS1蛋白的表達(dá)水平，從而導(dǎo)致HCC的發(fā)生［42］，表明SOCS1在HCC中的抑癌作用，及其是HBV到肝癌發(fā)生發(fā)展的中間機(jī)制。SOCS的這一作用可能是通過細(xì)胞因子及信號(hào)通路的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的。NIWA等［43］研究發(fā)現(xiàn)，SOCS3在HCC中異常甲基化且其表達(dá)被沉默，SOCS3表達(dá)通過抑制肝癌細(xì)胞中的STAT3和黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）活性，從而抑制細(xì)胞的生長和遷移。另一方面，該研究還發(fā)現(xiàn)IL-6促進(jìn)肝癌細(xì)胞生長，而SOCS-3可抑制血清IL-6誘導(dǎo)的細(xì)胞生長。因此，SOCS-3的甲基化及表達(dá)沉默可導(dǎo)致肝癌細(xì)胞生長和遷移增強(qiáng)。此外，潘忠清等［44］研究發(fā)現(xiàn)SOCS1對(duì)c-myc的表達(dá)起負(fù)調(diào)控作用，SOCS1基因失活可引起c-myc表達(dá)水平增加，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期失控，發(fā)生惡性增殖，最終導(dǎo)致HCC的發(fā)生。劉敏等［45］通過對(duì)肝癌患者中miR-203a-3p、SOCS1、SOCS3表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者中miR-203a-3p基因表達(dá)水平與SOCS1、SOCS3表達(dá)呈正相關(guān)，與其甲基化水平呈負(fù)相關(guān)，而有研究表明miR-203a-3p可能具有抑癌作用，三者可能通過某種機(jī)制共同參與肝癌的發(fā)生發(fā)展。

同時(shí)，一些研究表明，SOCS的表達(dá)水平與HCC的發(fā)展過程及治療預(yù)后密切相關(guān)。QIU等［46］提出，SOCS2和SOCS6可能與HCC患者的預(yù)后相關(guān)。新近研究也指出，SOCS3的甲基化水平與HCC患者的生存期及預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，可作為HCC患者預(yù)測肝癌惡性程度和預(yù)后不良的潛在生物標(biāo)志物［47］。并且，在HCC的治療前后，SOCS也表現(xiàn)出差異性。有研究發(fā)現(xiàn)SOCS3甲基化狀態(tài)與肝癌經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）反應(yīng)及預(yù)后密切相關(guān)，提出SOCS3甲基化狀態(tài)可作為預(yù)測HCC患者TACE療效的生物學(xué)指標(biāo)［48］。因此，SOCS作為一種重要的抑癌基因在HCC的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。進(jìn)一步了解SOCS在肝癌中的作用機(jī)制，可能對(duì)其作為HCC診斷及預(yù)后的評(píng)估標(biāo)志物并運(yùn)用于臨床有幫助。

2.5 自身免疫性肝病及酒精性肝病SOCS與其他慢性肝病也存在一定的關(guān)聯(lián)性。研究證明在自身免疫性肝炎患者中，JAK/STAT信號(hào)通路通過影響各類細(xì)胞因子表達(dá)發(fā)揮關(guān)鍵作用，其負(fù)調(diào)節(jié)因子SOCS可能通過調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路扮演重要角色［49］。早前HONG等［50］通過對(duì)刀豆蛋白A（concanavalin A，ConA）誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎模型的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，STAT1、STAT3分別在ConA肝炎中起促進(jìn)及保護(hù)作用，SOCS1和SOCS3在該實(shí)驗(yàn)中被顯著誘導(dǎo)，介導(dǎo)細(xì)胞中STAT1和STAT3間的相互抑制，從而在ConA肝炎中發(fā)揮作用。另外，SOCS基因多態(tài)性與原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）顯著相關(guān)，且SOCS基因變異體可能是PBC發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［51］。其他相關(guān)研究也得出了相似的結(jié)論，PBC患者肝臟中SOCS1表達(dá)的抑制可能會(huì)導(dǎo)致免疫應(yīng)答的異常調(diào)節(jié)，并導(dǎo)致肝臟持續(xù)的炎癥［52］。但對(duì)于其作用機(jī)制，目前還沒有十分確切的研究。周運(yùn)恒等［53］提出在PBC中SOCS的低表達(dá)可能與免疫平衡紊亂有關(guān)，SOCS可能通過對(duì)樹突狀細(xì)胞的調(diào)節(jié)影響T淋巴細(xì)胞分化，最終參與PBC疾病的發(fā)生發(fā)展過程。對(duì)SOCS蛋白的調(diào)節(jié)，可能會(huì)成為PBC患者治療的新方向。此外，在酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）中，SOCS也存在異常表達(dá)。NGUYEN等［54］發(fā)現(xiàn)，在ALD患者的肝臟中缺乏SOCSs誘導(dǎo)，但其具體原因尚不明確。其他研究也提出，ALD患者SOCS3 mRNA表達(dá)水平明顯降低，表明SOCS3可能參與ALD患者肝細(xì)胞損傷的發(fā)展［55］。但目前相關(guān)研究還較為缺乏，其在ALD中的確切作用仍需要進(jìn)一步探索。

3 總結(jié)與展望

近年來，研究者對(duì)SOCS家族的結(jié)構(gòu)功能及其免疫調(diào)節(jié)機(jī)制有了更加深入的了解，其作用主要是通過對(duì)不同細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的，其在自身免疫性疾病、腫瘤性疾病、血液相關(guān)疾病中的作用已被眾多研究證明。而近年來多項(xiàng)國內(nèi)外研究也表明SOCS蛋白在慢性肝病致病機(jī)制、病情進(jìn)展、預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮重要作用。慢性肝病主要包含慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、肝纖維化及肝硬化、自身免疫性肝病、肝細(xì)胞肝癌等，其發(fā)生發(fā)展與各類細(xì)胞因子，如IL、IFN、TGF-β1、TNF-α等的異常表達(dá)密切相關(guān)，因此SOCS對(duì)它們的調(diào)控機(jī)制尤為重要，倘若在此過程中進(jìn)行干預(yù)，可能會(huì)影響肝病的發(fā)展過程，為慢性肝病的治療提供新靶點(diǎn)。但就目前的研究而言，SOCS在各類慢性肝病以及不同階段的作用的機(jī)制仍不十分明確，且目前的研究集中于SOCS對(duì)JAK/STAT信號(hào)通路的調(diào)控對(duì)慢性肝病的影響，是否存在對(duì)其他信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用的相關(guān)研究甚少。另外，目前對(duì)于SOCS在慢性肝病患者發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用缺乏臨床研究，干預(yù)SOCS蛋白表達(dá)是否會(huì)對(duì)慢性肝病患者疾病的進(jìn)程及預(yù)后有影響，尚需進(jìn)一步探究。