中西醫(yī)結(jié)合防治血管衰老的思考與展望

趙俊男，徐鳳芹

衰老是指隨著時(shí)間的推移，體內(nèi)細(xì)胞、組織、器官乃至系統(tǒng)生理功能逐漸退化甚至喪失的過程，因此，增齡是多數(shù)疾病最重要、最關(guān)鍵的危險(xiǎn)因素，而血管衰老則是老齡化社會(huì)多種常見病、多發(fā)病的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。我國(guó)已經(jīng)提前進(jìn)入老齡化社會(huì)，65歲乃至70歲以上老年人口的比例大幅度增加，與成年人相比，老年病人往往同時(shí)患有多種慢性病，尤其是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等血管衰老相關(guān)疾病，給病人、家庭及社會(huì)帶來了巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021概要》[1]推算，我國(guó)心血管病現(xiàn)患病人數(shù)約3.3億例，其中腦卒中1 300萬(wàn)例，冠心病1 139萬(wàn)例，心力衰竭890萬(wàn)例，肺源性心臟病500萬(wàn)例，心房顫動(dòng)487萬(wàn)例，下肢動(dòng)脈疾病4 530萬(wàn)例，高血壓2.45億例。因此，早發(fā)現(xiàn)、早控制或延緩血管衰老對(duì)于防控血管衰老相關(guān)疾病、應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)峻的人口老齡化問題具有重要意義[2]。

1 血管衰老的機(jī)制及干預(yù)策略

血管衰老在血管形態(tài)上表現(xiàn)為微血管退化、血管密度降低、平滑肌細(xì)胞分布紊亂、血管內(nèi)中膜增厚、膠原增多而彈性蛋白沉積減少[3]；在功能上表現(xiàn)為血管新生能力降低、硬度增加、對(duì)血管舒張因子敏感性降低、收縮因子的敏感性增加等特征[4-5]。研究顯示，通過間歇性禁食、均衡營(yíng)養(yǎng)、適度運(yùn)動(dòng)等生活方式的改善有助于達(dá)到延緩血管衰老的目的[6-7]。小分子藥物及靶向治療、干細(xì)胞治療仍然是當(dāng)前血管衰老防治研究的重點(diǎn)領(lǐng)域[8]。研究顯示，西羅莫司可通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶體蛋白(mTOR)信號(hào)通路達(dá)到延緩衰老的效果；而二甲雙胍不僅可以通過降低血糖減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，還可以直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善血管舒張功能和抗凝作用[9]。煙酰胺單核苷酸(NMN)是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的前體，研究顯示，NMN處理后的細(xì)胞沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶類1(SIRT1)信號(hào)通路可被激活從而分泌促血管生成的關(guān)鍵因子[10]。亞精胺可通過降低內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷，減少斑塊形成，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生[11]。靶向清除血管衰老細(xì)胞，可在一定程度上減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，并使斑塊變得更加穩(wěn)定，但其研究結(jié)果目前僅停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段[12]。

2 中醫(yī)藥與血管衰老

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，血管衰老可歸為年齡相關(guān)的“陽(yáng)明脈衰”，《靈樞·經(jīng)脈》：“脈道相通，血?dú)饽诵小?，脈道通暢乃是體內(nèi)氣血正常運(yùn)行的根本條件，而血管衰老或脈道虛衰究其根本是生理性的臟腑功能減弱直至喪失，衰老始于五臟，但仍可波及六腑、奇恒之腑乃至筋骨肌肉等，但由于飲食、情志、勞累、外傷等各種病理因素的影響，該過程可過早出現(xiàn)導(dǎo)致機(jī)體早衰。

中醫(yī)學(xué)對(duì)于高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等常見血管衰老相關(guān)疾病的防治具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。首先，中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)整體觀念，其治療方式往往不限于某一靶點(diǎn)、某一器官甚至某種疾病，而是針對(duì)病人的整體，而血管的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)就決定了血管衰老本身就是多靶點(diǎn)、多細(xì)胞、多組織乃至多器官、多系統(tǒng)整體參與的病理生理過程，所以其治療應(yīng)該注重整體調(diào)節(jié)；第二，中醫(yī)學(xué)注重辨證論治，雖然高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中等具有血管衰老這一共同的病理機(jī)制，但是由于性別、年齡、遺傳、合并疾病、地域等影響因素的不同，在不同的個(gè)體上會(huì)呈現(xiàn)出多種多樣的病理特點(diǎn)，此時(shí)如果給予相同的藥物治療，效果往往差別很大，因此，無論是老年病還是慢性病的現(xiàn)代防治均強(qiáng)調(diào)“個(gè)體化”，這與中醫(yī)學(xué)辨證論治的內(nèi)核相符；第三，中醫(yī)學(xué)“治未病”思想在血管衰老相關(guān)疾病的預(yù)防以及控制方面也十分具有前瞻性，目前，血管衰老相關(guān)疾病的干預(yù)重點(diǎn)已轉(zhuǎn)向預(yù)防，血管衰老的預(yù)防相對(duì)治療來講成本明顯下降，但無論是個(gè)體還是社會(huì)的受益均大幅提高。因此，運(yùn)用中醫(yī)“治未病”思想指導(dǎo)血管衰老相關(guān)疾病的預(yù)防顯得尤為重要。

3 血管衰老相關(guān)疾病的中西醫(yī)結(jié)合防治

高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭是血管衰老導(dǎo)致的常見心血管疾病，本團(tuán)隊(duì)一直致力于血管衰老相關(guān)疾病的中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)與臨床研究，并取得了一些成果。

3.1 高血壓 血管平滑肌細(xì)胞在血管張力的維持中發(fā)揮重要作用，而血管張力的變化與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，血管平滑肌細(xì)胞衰老是導(dǎo)致高血壓的重要原因之一[13]。本團(tuán)隊(duì)自2012年以來一直致力于探索高血壓的中西醫(yī)結(jié)合防治，在高血壓的中醫(yī)藥防治方面強(qiáng)調(diào)“以平為期”，強(qiáng)調(diào)平穩(wěn)、安全、有效的控制血壓，延緩或改善高血壓靶器官損傷，并對(duì)高血壓的中醫(yī)分型、中成藥治療高血壓的療效等進(jìn)行了系統(tǒng)研究。本團(tuán)隊(duì)曾對(duì)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院259例住院原發(fā)性高血壓病人的臨床資料進(jìn)行回顧分析，用相關(guān)檢驗(yàn)對(duì)中醫(yī)證型構(gòu)成比及其與高血壓靶器官損害和心血管病危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，陰虛陽(yáng)亢證在所調(diào)查病例中比例最高(34.4%)，肝火亢盛證病人吸煙量、飲酒量明顯高于其他證型，陰陽(yáng)兩虛證病人合并冠心病比例最高(56.5%)，痰濕壅盛證病人合并腦血管病比例最高(37.7%)，肝火亢盛證病人合并左心室舒張功能受損比例最高[14]。對(duì)500例高血壓病病人進(jìn)行前瞻性中醫(yī)四診調(diào)查并建立證素研究數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用頻數(shù)分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，結(jié)果顯示老年高血壓病病人病位單一、證素以腎為主，血瘀、痰、陰虛是其主要的病性單一證素[15]。對(duì)清腦降壓丸[16]、牛黃降壓丸[17]等中成藥治療原發(fā)性高血壓的療效與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)布中醫(yī)藥防治原發(fā)性高血壓的循證證據(jù)圖[18]。2022年，在中國(guó)中藥協(xié)會(huì)的支持下，本團(tuán)隊(duì)與吳宗貴教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合發(fā)布《中成藥治療原發(fā)性高血壓臨床應(yīng)用指南(2021年)》[19]，該指南采用國(guó)際公認(rèn)的循證指南制定方法，以“循證為主、共識(shí)為輔、經(jīng)驗(yàn)為鑒”，由中西醫(yī)結(jié)合專家聯(lián)袂制定，自發(fā)布以來深受廣大中醫(yī)乃至西醫(yī)臨床醫(yī)師歡迎?；A(chǔ)研究方面，利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法對(duì)二仙湯[20]、蓮子心[21]治療高血壓的分子機(jī)制進(jìn)行了探討，初步推測(cè)二仙湯可通過神經(jīng)活性配體-受體相互作用、腫瘤壞死因子(TNF)信號(hào)通路等發(fā)揮降壓療效，而蓮子心調(diào)節(jié)血壓的機(jī)制可能涉及膜電位的去極化、血管平滑肌張力的調(diào)節(jié)、心肌舒張功能及心率的調(diào)節(jié)、多種神經(jīng)遞質(zhì)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等生物學(xué)過程。

3.2 動(dòng)脈粥樣硬化 血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老導(dǎo)致的功能障礙是血管衰老引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化改變的首要因素和關(guān)鍵因素，衰老的血管內(nèi)皮細(xì)胞各種黏附分子的水平逐漸升高，血栓調(diào)節(jié)蛋白水平降低，這些因素共同促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[22-23]。

3.2.1 活血化瘀藥芎芍膠囊防治動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)研究 在動(dòng)脈粥樣硬化的中西醫(yī)結(jié)合防治方面，本團(tuán)隊(duì)在全面繼承國(guó)醫(yī)大師陳可冀院士活血化瘀思想及理論精華的基礎(chǔ)上，對(duì)活血化瘀藥芎芍膠囊防治動(dòng)脈粥樣硬化開展了一系列的基礎(chǔ)研究[24-30]。采用單純高脂喂養(yǎng)法復(fù)制兔動(dòng)脈粥樣硬化模型，發(fā)現(xiàn)芎芍膠囊能夠通過抑制兔主動(dòng)脈斑塊形成減少動(dòng)脈壁細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，其具體機(jī)制包括保護(hù)主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)Caveolin-1(CAV-1)蛋白表達(dá)，增加主動(dòng)脈細(xì)胞內(nèi)膽固醇跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出，促進(jìn)兔肝臟表達(dá)肝臟X受體-α(LXR-α)，促進(jìn)肝臟內(nèi)膽固醇代謝，推動(dòng)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程，降低兔血漿中炎性因子水平等，達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用；采用氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞建立RAW264.7源性泡沫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)芎芍膠囊可以激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ表達(dá)(PPARγ)/LXRα通路，上調(diào)ABCA1、ABCG1、SR-BI表達(dá)，促進(jìn)泡沫細(xì)胞膽固醇外流，并抑制TNF-α、白細(xì)胞介素-1β(1L-1β)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的釋放，防治RAW264.7巨噬細(xì)胞泡沫化。

3.2.2 化濁通脈方防治動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)與臨床研究 基于既往的臨床經(jīng)驗(yàn)與理論基礎(chǔ)，本團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性地提出“脈濁”理論，制定化濁通脈方，開展了化濁通脈方防治動(dòng)脈粥樣硬化的一系列基礎(chǔ)研究[31-32]，發(fā)現(xiàn)大劑量化濁通脈方能夠通過降低細(xì)胞總膽固醇水平，提高細(xì)胞ABCA1、SR-BI基因表達(dá)，降低PPARγ基因表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)[33]，后續(xù)的臨床研究也顯示，化濁通脈方顆?？赡芫哂姓{(diào)節(jié)血脂、抑制斑塊形成、改善動(dòng)脈僵硬度等作用，且未見明顯不良反應(yīng)[34]。

3.2.3 基于DNA甲基化探索中藥防治動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)研究 本團(tuán)隊(duì)近年來一直致力于DNA甲基化與動(dòng)脈粥樣硬化的中醫(yī)藥防治方面的研究，DNA甲基化可能影響動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中有關(guān)鍵作用，而中草藥包括單一化合物和中藥組分，可能通過調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)基因甲基化達(dá)到預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的作用，近年來基于DNA甲基化探討解毒活血藥物梔子-川芎藥對(duì)、梔子苷等防治動(dòng)脈粥樣硬化的防治作用，取得了一系列成果[35-38]。

3.2.4 其他 基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)開展血栓心脈寧防治動(dòng)脈粥樣硬化疾病的相關(guān)研究[39-40]，在中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)支持下，采用團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)制定“十步法”，牽頭制定《血栓心脈寧防治動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管病的專家共識(shí)》，以期為臨床合理使用該藥物提供明確指導(dǎo)，降低不合理用藥風(fēng)險(xiǎn)；開展心腦寧膠囊治療冠心病穩(wěn)定性心絞痛的隨機(jī)對(duì)照研究[41-42]及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[43]。2型糖尿病病人因血管衰老導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化程度會(huì)進(jìn)一步加重，在冠心病病人中表現(xiàn)為程度較重的廣泛性多支病變，預(yù)后較單純動(dòng)脈粥樣硬化病人更差，本團(tuán)隊(duì)在糖尿病大血管病變[44]、糖尿病合并冠心病[45]、糖尿病心肌損傷[46]的中西醫(yī)結(jié)合防治方面也做了大量的基礎(chǔ)及臨床研究工作，目前還承擔(dān)著《胸痹心痛中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)示范性修訂》以及《老年高血壓中醫(yī)診療專家共識(shí)》等標(biāo)準(zhǔn)、指南、專家共識(shí)的制訂、修訂工作。

3.3 慢性心力衰竭 心力衰竭是高血壓、冠心病等多種重大心血管疾病的終末階段，也是血管衰老發(fā)生發(fā)展的晚期階段，在慢性心力衰竭的中西醫(yī)結(jié)合防治方面，本團(tuán)隊(duì)對(duì)慢性心力衰竭防治指南和共識(shí)進(jìn)行了相關(guān)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)[47]，并發(fā)表心力衰竭中醫(yī)藥防治臨床研究證據(jù)圖[48]，對(duì)中醫(yī)藥防治射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)[49]，并在國(guó)家中醫(yī)藥管理局、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)支持下，牽頭制定《慢性心力衰竭治未病干預(yù)方案》，從治未病的關(guān)鍵階段即未病先防、既病防變、瘥后防復(fù)3個(gè)階段制定治未病干預(yù)方案，以期延緩或阻止病人進(jìn)入心力衰竭或心力衰竭終末期。

4 小結(jié)與展望

血管相關(guān)細(xì)胞、組織的結(jié)構(gòu)和功能隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)生改變，各種因素累積導(dǎo)致血管衰老逐步加重，而血管衰老又是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等多種心血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，目前西醫(yī)對(duì)于血管衰老的研究集中在機(jī)制探討、指標(biāo)評(píng)價(jià)及干預(yù)靶點(diǎn)方面，生活方式改善固然有助于血管衰老的延緩，但具體措施仍然不明確，臨床證據(jù)不夠充分，藥物治療方面雖然有相關(guān)的基礎(chǔ)研究成果，但目前仍然缺乏臨床應(yīng)用證據(jù)，相關(guān)不良反應(yīng)仍需重視。靶向治療、干細(xì)胞等新型治療方式未來極具研究潛力，但真正走向臨床還需要時(shí)間。中醫(yī)藥防治血管衰老具有一定的優(yōu)勢(shì)，主要在于其強(qiáng)調(diào)整體、注重個(gè)體差異、重視預(yù)防的特點(diǎn)，本團(tuán)隊(duì)既往在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性心力衰竭等血管衰老相關(guān)疾病的中西醫(yī)結(jié)合防治方面做了一系列工作，也提出了諸如“以平為期”防治高血壓、以“脈濁”理論指導(dǎo)防治動(dòng)脈粥樣硬化，基于“治未病”理論與心力衰竭的分期預(yù)防的思想防止慢性心力衰竭的發(fā)生及進(jìn)展等相關(guān)理論。

中西醫(yī)結(jié)合防治血管衰老的相關(guān)研究方興未艾，今后的研究將立足于中醫(yī)整體觀念、辨證論治以及治未病思想，中醫(yī)藥防治血管衰老相關(guān)疾病往往不局限在一種疾病或單個(gè)靶點(diǎn)，多靶點(diǎn)是中醫(yī)中藥的優(yōu)勢(shì)所在，但也增加了研究難度，而基于系統(tǒng)生物學(xué)的多組學(xué)研究在揭示中藥機(jī)制方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，未來的基礎(chǔ)研究將結(jié)合“干”“濕”性研究，從生物信息學(xué)入手，以動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究為主干，篩選有效藥物后，更有針對(duì)性的從整體、器官、組織、細(xì)胞、分子層面探索有效藥物的作用機(jī)制，這是未來主流的研究方向之一；除此之外，高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床研究是證實(shí)中藥有效性、安全性的“試金石”，目前開展的相關(guān)研究在質(zhì)量控制、樣本規(guī)模、研究設(shè)計(jì)等方面仍有欠缺，引入循證醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)，對(duì)臨床研究進(jìn)行全過程、全鏈條把關(guān)是做好臨床研究的關(guān)鍵；最后，傳承與創(chuàng)新、臨床與科研是中醫(yī)藥發(fā)展的基石所在，全面繼承名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想，在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)問題、解決問題，積累臨床資料，提高臨床技能依然是做好中醫(yī)藥研究的根本所在。

未來，本研究團(tuán)隊(duì)將堅(jiān)決貫徹習(xí)近平總書記對(duì)中醫(yī)藥工作的重要指示，以《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》對(duì)中醫(yī)藥工作的要求為導(dǎo)向，充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合，在血管衰老相關(guān)疾病的防治研究中，以“治未病”思想引領(lǐng)疾病的預(yù)防研究，根據(jù)疾病特點(diǎn)分階段、分人群、分地域進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)防；在臨床研究中積極運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)方案設(shè)計(jì)與質(zhì)量控制，開展高質(zhì)量臨床研究，建立臨床數(shù)據(jù)庫(kù)；匯總現(xiàn)階段相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)中醫(yī)藥防治血管衰老相關(guān)疾病的證據(jù)體系；利用經(jīng)典的血管衰老相關(guān)模型探索有效中藥，并對(duì)效果顯著的中藥復(fù)方、組分或單體等進(jìn)行系統(tǒng)化的體內(nèi)與體外機(jī)制研究，以期為血管衰老的中西醫(yī)結(jié)合防治研究貢獻(xiàn)力量。